冉紅梅，潘　濤，何丹端

成都市第一人民醫(yī)院(成都　610041)

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匹維溴銨聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療腸易激綜合征的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

冉紅梅，潘濤，何丹端

成都市第一人民醫(yī)院(成都610041)

目的了解匹維溴銨聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛與單用匹維溴銨治療腸易激綜合征(IBS)的療效和安全性，為臨床實(shí)踐提供證據(jù)。方法檢索Cochrane圖書(shū)館、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等，檢索出匹維溴銨聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛與單用匹維溴銨治療IBS的研究，進(jìn)行資料提取及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并采用Revman5.3軟件對(duì)總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、漢密爾頓焦慮及抑郁評(píng)分進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共檢索出16個(gè)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，包括1 688例患者進(jìn)入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)。14個(gè)試驗(yàn)的Meta分析提示，匹維溴銨聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療IBS與單用匹維溴銨比較，聯(lián)合治療總有效率優(yōu)于單用匹維溴銨(P<0.000 01)。 3個(gè)研究的漢密爾頓焦慮及抑郁評(píng)分的Meta分析提示，聯(lián)合治療組低于單用匹維溴銨組(P<0.000 01)。 6個(gè)試驗(yàn)研究了不良反應(yīng)發(fā)生率，聯(lián)合治療組高于單用匹維溴銨組(P=0.008)。結(jié)論匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合治療IBS的療效優(yōu)于單用匹維溴銨，且能改善精神情緒障礙，但還需進(jìn)一步高質(zhì)量、多中心的研究。

匹維溴銨；氟哌噻噸美利曲辛；腸易激綜合征；Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

腸易激綜合征(IBS)是一種常見(jiàn)的功能性胃腸病，以腹痛和排便異常為特征性表現(xiàn)。西方國(guó)家IBS發(fā)病率高達(dá)10%～20%[1]，我國(guó)發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，具有明顯的地區(qū)差異[2]。IBS的發(fā)病機(jī)制包括精神心理及中樞神經(jīng)異常、腸道感染、腸道菌群異常、食物和遺傳易感性等[3]。精神心理障礙如抑郁、焦慮、緊張、疲勞和睡眠障礙等，在IBS的發(fā)病過(guò)程中起重要作用。因此，IBS常規(guī)的對(duì)癥治療中，特別是常規(guī)治療效果欠佳的情況下，應(yīng)該注意改善精神心理因素。匹維溴銨是一種選擇性鈣離子通道拮抗劑，對(duì)胃腸道平滑肌有高度選擇性，抑制鈣離子進(jìn)入腸壁平滑肌細(xì)胞，達(dá)到解痙作用，是緩解IBS腹痛等癥狀的常用藥物之一。但對(duì)于伴有心理因素且對(duì)常規(guī)治療效果欠佳的患者，可加用抗抑郁藥物治療，緩解癥狀，取得較好的效果。氟哌噻噸美利曲辛主要用于治療輕、中度抑郁和焦慮。目前，關(guān)于匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合治療IBS的研究較多，但研究樣本量較小，不能提供足夠的檢驗(yàn)效能。本研究目的是對(duì)匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合治療IBS與單用匹維溴銨治療IBS的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)聯(lián)合治療的療效和安全性。

1　資料與方法

1.1臨床試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1設(shè)計(jì)類型納入的文獻(xiàn)是匹維溴銨聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療IBS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語(yǔ)種不限，無(wú)論是否采用盲法，平行交叉試驗(yàn)亦納入。

1.1.2研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲的IBS患者。IBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合羅馬II標(biāo)準(zhǔn)[4]或羅馬III標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.1.3干預(yù)措施試驗(yàn)組為匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合治療，對(duì)照組單用匹維溴銨治療。藥物的劑量、療程不限。排除匹維溴銨、氟哌噻噸美利曲辛與其他藥物聯(lián)合用藥的試驗(yàn)(包括其他影響胃腸動(dòng)力、其他抗抑郁藥物)。

1.1.4療效判定指標(biāo)1)總有效率；2)漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分；3)抑郁自評(píng)量表(SDS)評(píng)分；4)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2資料檢索

1.2.1檢索范圍以匹維溴銨、氟哌噻噸美利曲辛、IBS、Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為檢索詞，檢索包括1988年至2015年Cochrane圖書(shū)館、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2.2檢索策略以匹維溴銨(或得舒特)、氟哌噻噸美利曲辛(或黛力新)、IBS、隨機(jī)對(duì)照等為關(guān)鍵詞檢索，外文數(shù)據(jù)庫(kù)以pinaverium bromide(dicetel)、flupentixol-melitracen(deanxit)、irritable bowel syndrome(IBS)、randomized(randomised)等為關(guān)鍵詞檢索。

1.3方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法，對(duì)每個(gè)研究點(diǎn)研究方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：是否描述具體的隨機(jī)分配方法，是否對(duì)隨機(jī)分配方案進(jìn)行了隱藏，是否采用盲法，是否描述失訪、退出的情況，對(duì)退出或失訪的情況是否進(jìn)行了意向性分析。

1.4資料提取

兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)行資料提取，填寫(xiě)資料提取表格，并交叉核對(duì)(表1)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman5.3軟件。各臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)一致性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.1。如無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，Meta分析選擇固定效應(yīng)模型；若各試驗(yàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在解釋異質(zhì)性可能的原因后，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型或進(jìn)行定性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。定性資料計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%的可信區(qū)間(CI)。對(duì)于定量資料，各臨床試驗(yàn)對(duì)同一療效指標(biāo)采用相同的測(cè)量工具進(jìn)行測(cè)量時(shí)，計(jì)算加權(quán)均數(shù)差值(WMD)及其95%CI， 否則計(jì)算標(biāo)化均數(shù)差值(SMD)及其95%CI。

2　結(jié)果

2.1臨床試驗(yàn)特點(diǎn)

最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)122篇，其中，中文文獻(xiàn)118篇，外文文獻(xiàn)4篇，剔除重復(fù)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入16個(gè)試驗(yàn)，共1 688例患者，療程2～12周。所納入臨床試驗(yàn)的具體特點(diǎn)如下(表1)。

2.2納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估

納入的16個(gè)試驗(yàn)均采用了隨機(jī)分配法，3個(gè)試驗(yàn)明確提出隨機(jī)方法和是否分配隱藏，均未說(shuō)明是否采用盲法，所有試驗(yàn)均無(wú)失訪及退出的患者(表2)。

2.3統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.3.1總有效率有14個(gè)試驗(yàn)[6-19](包括1 506例患者)提供了匹維溴銨聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療IBS的總有效率。Meta分析顯示，14個(gè)試驗(yàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.19)，故采用固定效應(yīng)模型。匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合治療組總有效率為92.8%，單用匹維溴銨組為71.3%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR 1.31,95%CI(1.24，1.38)；P<0.000 01]。漏斗圖分析提示結(jié)果無(wú)發(fā)表性偏倚(圖1)。

表1　納入試驗(yàn)的一般情況

表2　納入試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)估

圖1匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合治療對(duì)IBS總有效率影響的Meta分析

2.3.2HAMA評(píng)分及HAMD評(píng)分有3個(gè)試驗(yàn)[7,18,21](n=419) 研究了匹維溴銨聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療IBS的HAMA評(píng)分及HAMD評(píng)分。關(guān)于HAMA評(píng)分，Meta分析結(jié)果提示，各試驗(yàn)間存在異質(zhì)性(P=0.004)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。聯(lián)合治療組的HAMA評(píng)分均低于單用匹維溴銨組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)(圖2)。

關(guān)于HAMD評(píng)分，Meta分析結(jié)果提示，各試驗(yàn)間存在異質(zhì)性(P=0.008)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。聯(lián)合治療組的HAMD評(píng)分均低于單用匹維溴銨組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)(圖3)。

圖2匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合治療IBS HAMA評(píng)分Meta分析

圖3匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合治療IBS HAMD評(píng)分Meta分析

2.3.3SDS評(píng)分只有1個(gè)試驗(yàn)[20]研究了SDS,結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組和單用匹維溴銨組基線具有可比性，治療前的各癥狀評(píng)分及SDS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第4周后，匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合治療組的SDS評(píng)分為(37.54±3.56)分，單用匹維溴銨組的SDS評(píng)分為(46.35±5.68)分，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3.4不良反應(yīng)發(fā)生率有6個(gè)試驗(yàn)[8,12-15,20]提供了藥物不良反應(yīng)發(fā)生的情況，提供了具體不良反應(yīng)及例數(shù)，包括頭昏、惡心、口干、失眠等，但都比較輕微，均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)肝腎功損害。有2個(gè)試驗(yàn)[11,19]報(bào)告兩組均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。Meta分析結(jié)果顯示，6個(gè)試驗(yàn)間無(wú)異質(zhì)性(P=0.62)，采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.9%，單用匹維溴銨組為2.2%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR 3.17,95%CI(1.35， 7.44)；P=0.008]。

圖4匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合治療IBS不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

3　討論

目前，IBS的治療仍以對(duì)癥治療為主要原則，調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力障礙及腸道菌群紊亂，改善軀體及主觀癥狀，提高生活質(zhì)量。匹維溴銨等藥物對(duì)緩解患者腹痛、腹部不適、腹瀉、排便不盡等癥狀具有較好的效果。 IBS是一種生理—心理共患疾病，精神心理障礙是IBS發(fā)病及加重的重要因素之一。本研究對(duì)納入的16個(gè)研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，匹維溴銨聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛能有效緩解IBS的癥狀，改善抑郁及焦慮等情緒，提高生活質(zhì)量。同時(shí)，也提示兩者聯(lián)合治療的不良反應(yīng)較單獨(dú)使用匹維溴銨多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

氟哌噻噸美利曲辛是三環(huán)類藥物的復(fù)合制劑。氟哌噻噸是一種神經(jīng)阻滯劑，能增加突觸間隙多巴胺的含量，小劑量具有抗抑郁和抗焦慮的作用。美利曲辛是一種雙相抗抑郁劑，能增加突觸間隙去甲腎上腺素和5-羥色胺的含量，小劑量具有興奮特性。兩種成分的合劑具有協(xié)同治療作用，并可使兩者的不良反應(yīng)減輕。已有多個(gè)關(guān)于氟哌噻噸美利曲辛治療伴有抑郁及焦慮情緒障礙的非糜爛性胃食管反流病、功能性消化不良等功能性胃腸病的研究[22-24]，可緩解焦慮抑郁狀態(tài)，調(diào)節(jié)胃腸神經(jīng)功能，改善腹痛、腹脹、腹部不適、排便異常等癥狀，提高生活質(zhì)量。

Meta分析結(jié)果提示，匹維溴銨與氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合治療IBS的療效優(yōu)于單用匹維溴銨，且能降低HAMA評(píng)分及HAMD評(píng)分。這對(duì)于常規(guī)藥物治療效果欠佳且合并精神情緒障礙的患者是有利的。聯(lián)合治療的不良反應(yīng)高于單用匹維溴銨組，不良反應(yīng)多表現(xiàn)為頭暈、口干、惡心等，多較輕微，治療1～2周后均減輕，對(duì)肝腎功能等指標(biāo)未發(fā)現(xiàn)明顯影響。但納入研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，樣本量較小，大部分試驗(yàn)未明確提出隨機(jī)方法、是否隱藏及采用盲法，故還需進(jìn)一步多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)行論證。

[1]Endo Y, Shoji T, Fukudo S. Epidemiology of irritable bowel syndrome[J]. Annals of Gastroenterology，2015, 28(2):158-159.

[2]李曉青, 常敏, 許東,等. 中國(guó)腸易激綜合征流行病學(xué)調(diào)查現(xiàn)狀分析[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2013, 22(8):734-739.

[3]張磊, 宋軍. 腸易激綜合征的研究新進(jìn)展:從基礎(chǔ)到臨床[J]. 臨床消化病雜志, 2014, 26(6):326-327.

[4]Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process[J]. Gut, 1999, 45(suppl 2): II1-II5.

[5]Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process[J]. Gastroenterology, 2006, 130(5): 1377-1390.

[6]朱華麗. 小劑量黛力新聯(lián)合匹維溴胺治療腹痛型腸易激綜合征[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013(34):11-12.

[7]從甲榮. 黛力新聯(lián)合匹維溴銨治療腸易激綜合征的臨床療效觀察[J]. 中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué)，2013,21(9): 246-247.

[8]秦?zé)槦? 黛力新聯(lián)合匹維溴胺治療腸易激綜合征療效探討[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2013, 7(10): 105-106.

[9]劉新能. 黛力新聯(lián)合匹維溴銨對(duì)腸易激綜合征患者腦腸肽的影響[J]. 中國(guó)醫(yī)療前沿，2011, 6(9):26.

[10] 黃國(guó)進(jìn). 黛力新聯(lián)合匹維溴胺治療腸易激綜合征臨床觀察[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2005, 26(10): 1166.

[11] 李崢, 王合新. 黛力新聯(lián)合匹維溴胺治療腸易激綜合征療效觀察[J]. 臨床消化病雜志，2010(1):48-49.

[12] 黃家平， 莫思健，李丹. 小劑量黛力新聯(lián)合匹維溴胺治療腸易激綜合征療效觀察[J]. 中外醫(yī)療, 2009(27):1, 3.

[13] 容海鷹， 巢建新，張震宇，等. 黛力新和匹維溴銨合用治療腸易激綜合征的療效觀察[J]. 現(xiàn)代醫(yī)院，2007(z2):18-19.

[14] 覃樹(shù)芬. 氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合匹維溴胺治療腹痛型腸易激綜合征的療效觀察[J]. 臨床合理用藥雜志, 2015, 8(6): 71-72.

[15] 郭忠良. 氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合匹維溴胺治療腸易激綜合征臨床探討[J]. 中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué)，2014,22(16):143-144.

[16] 陳明銳. 匹維溴胺聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛及谷維素治療腸易激綜合征療效探討[J]. 中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2011,18(10):35-36.

[17] 吳新愛(ài), 潘勇, 容勝. 得舒特 黛力新治療腸易激綜合征療效觀察[J]. 醫(yī)藥論壇雜志, 2007, 28(10): 69-70.

[18] 李俊武. 黛力新聯(lián)合得舒特治療腸易激綜合征臨床分析[J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇, 2012, 16(28): 3717-3718.

[19] 閆新. 得舒特聯(lián)合黛力新治療腸易激綜合征120例分析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009(26):11-12.

[20] 劉虹雯, 席智文. 匹維溴胺聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療腸易激綜合征伴抑郁狀態(tài)療效觀察[J]. 中國(guó)醫(yī)藥, 2009, 4(8): 579-580.

[21] 陳桂良. 匹維溴銨聯(lián)合黛力新治療腸易激綜合征的療效觀察[J]. 廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2010, 28(2): 161-162.

[22] 劉小彥， 王嬙，王敏，等.腸易激綜合征患者的疾病觀念與求醫(yī)行為特征調(diào)查[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，33(6)：53-55.

[23] Feng C, Yan X, Chen S. Meta-analysis of effect of flupentixol plus melitracen as adjunctive therapy on Chinese patients with functional dyspepsia[J]. Chinese Journal of Gastroenterology, 2012, 17(11):673-677.

[24] 鐘英強(qiáng), 許哲, 郭佳念. 埃索美拉唑和氟哌噻噸美利曲辛治療伴有抑郁或焦慮的非糜爛性胃食管反流病[J]. 中華消化雜志, 2006, 26(7): 444-447.

System Evaluation on the Efficacy of Pinaverium Bromide Combined with Flupentixol-melitracen in the Therapy of Irritable Bowel Syndrome: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials

RanHongmei,PanTao,HeDanduan.

ChengduFirstPeople′sHospital,Chengdu610041,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of Pinaverium Bromide combined with Flupentixol-melitracen in the therapy of irritable bowel syndrome (IBS) and offer the reliable evidence for clinical practice. MethodsThe studies on Pinaverium Bromide combined with Flupentixol-melitracen in the therapy of IBS were collected from the Cochrane Library, PubMed, Chinese VIP database, WANFANG database and Chinese Biomedical Database. The collected data were assessed and extracted by two reviewers, and the meta-analysis was conducted to analyze the total effective rate, the incidence of adverse reactions, and the scores of Hamilton anxiety and depression scale with the help of the statistical software RevMan 5.3. Results16 clinic trials involving 1 688 patients were included in the meta-analysis. The results of the meta-analysis indicated that Pinaverium Bromide combined with Flupentixol-melitracen was significantly better than Pinaverium Bromide in the total effective rate of 14 clinic trials (P<0.000 01) and the scores of Hamilton anxiety and depression scale of 3 trials (P<0.000 01), but it was significantly higher in the incidence of adverse reactions (P=0.008). ConclusionPinaverium Bromide combined with Flupentixol-melitracen is more effective in the therapy of IBS than Pinaverium Bromide, and it can improve dysthymic disorder. However, more high quality trials are needed for further confirmation.

Pinaverium bromide; Flupentixol-melitracen; Irritable bowel syndrome; Meta-analysis; Randomized controlled trial

10.3969/j.issn.1674-2257.2016.04.014

B849;R587.1

A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.r.20160825.0835.018.html