馬運運，丹陽，孫志一，劉海波*，彭勇

(1.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 藥用植物研究所，北京 100193；2.國家中醫(yī)藥管理局 傳統(tǒng)藥物專利信息資源重點研究室，北京 100080；3.北京東方靈盾科技有限公司，北京 100080)

·評述·

從發(fā)明專利視角分析枸杞子開發(fā)現(xiàn)狀△

馬運運1，2，丹陽1，2，孫志一2，3*，劉海波1，2*，彭勇1，2

(1.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 藥用植物研究所，北京 100193；2.國家中醫(yī)藥管理局 傳統(tǒng)藥物專利信息資源重點研究室，北京 100080；3.北京東方靈盾科技有限公司，北京 100080)

枸杞子為茄科植物寧夏枸杞LyciumbarbarumL.的干燥成熟果實，以寧夏產(chǎn)品質最佳。它是一種藥食兩用的中藥材，藥用價值很高，日常飲食也常用到。本研究利用發(fā)明專利信息，分析并發(fā)掘其中折射出的行業(yè)發(fā)展狀況，對枸杞子的開發(fā)現(xiàn)狀進行分析，以期為今后的開發(fā)提供參考。從發(fā)明專利的視角看：枸杞子相關技術還有很多專利申請點，其開發(fā)目前處于發(fā)展初期或中期，還有廣闊的發(fā)展空間；中國大陸對枸杞子開發(fā)力度大，其他地區(qū)較少；其被開發(fā)較多的功效包括全身保護或抗毒劑、治療消化系統(tǒng)疾病及治療代謝疾病等；它的常用配伍思路為酸甘化陰及甘膩滋填等；目前的專利申請多為4～13味藥物組方的相關技術，未來產(chǎn)業(yè)開發(fā)及專利申請可以向深加工、有效成分及制劑工藝等方向發(fā)展。

枸杞子 專利信息 專利分析 開發(fā)現(xiàn)狀

枸杞子為茄科植物寧夏枸杞LyciumbarbarumL.的干燥成熟果實，以寧夏產(chǎn)品質最佳。原產(chǎn)于我國北部，河北北部、內(nèi)蒙古、山西北部、陜西北部、甘肅、寧夏、青海及新疆有野生?，F(xiàn)在，除以上省區(qū)有栽培外，我國中部和南部不少省區(qū)也已引種栽培，尤其是寧夏及天津地區(qū)栽培多、產(chǎn)量高[1]。枸杞子的化學成分主要為枸杞多糖、甜菜堿、類胡蘿卜素及類胡蘿卜素酯、維生素C、莨菪亭、多種氨基酸、微量元素、玉蜀黍黃素及玉蜀黍黃素二棕櫚酸、環(huán)肽及枸杞素A-D和腦苷脂類等[3]。其性平味甘，歸肝、腎經(jīng)，可滋補肝腎，益精明目，用于虛勞精虧，腰膝酸痛，眩暈耳鳴，陽萎遺精，內(nèi)熱消渴，血虛萎黃，目昏不明[2]。枸杞子始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品，謂之“枸杞主五內(nèi)邪氣，熱中消渴，周痹風濕，久服堅筋骨，輕身不老，耐寒暑”[3]。此后歷代醫(yī)書均對其藥效藥性有詳細論述[4]。現(xiàn)代醫(yī)學研究證實，枸杞子具有增強免疫力、防衰老、抗腫瘤、抗氧化，抗疲勞及協(xié)同防癌等多方面的藥理作用[5]。枸杞子還是日常飲食中常見的食材，原衛(wèi)生部食品衛(wèi)生監(jiān)督檢驗所于1988年認定其“既是藥品，又是食品”[4]。

2013年我國枸杞子出口數(shù)量為9 304 972 kg，同比增長59.36%，出口價格為每公斤8.65美元，同比上漲0.55%，市場前景良好[6]。枸杞子的對外貿(mào)易碰到過諸多波折，2008年因農(nóng)殘問題美國對中國枸杞子采取限制措施，嚴重影響海外市場[7]。因自然災害減產(chǎn)、種植成本增加和市場需求增長，我國枸杞子的出口均價仍持續(xù)上揚，品種改良和生產(chǎn)標準化的加強，也使得我國枸杞子產(chǎn)品的出口競爭力大大增強[6]。

本研究利用《Espacenet》及《世界傳統(tǒng)藥物專利數(shù)據(jù)庫》提供的專利信息，從發(fā)明專利的視角分析了枸杞子的開發(fā)現(xiàn)狀。專利保護是中藥技術保護的最主要形式之一，中藥及其技術的專利申請量在國內(nèi)專利申請中占據(jù)重要地位[8]。這些專利申請記錄了枸杞子開發(fā)的最新成果，對其中的信息進行有目的合理地整理分析，揭示行業(yè)發(fā)展的深層動態(tài)特征，從而了解枸杞子開發(fā)利用的現(xiàn)狀，以期為枸杞子的開發(fā)提供參考。

1 數(shù)據(jù)檢索與數(shù)據(jù)處理

首先，從專利信息數(shù)據(jù)庫檢索并下載所需的數(shù)據(jù)集。本研究使用《世界傳統(tǒng)藥物專利數(shù)據(jù)庫》1做為主要數(shù)據(jù)來源，并將《Espacenet》2做為補充數(shù)據(jù)來源。其中，前者以 SALL=(枸杞子)OR RN=D027-14 為檢索式，D027-14是該數(shù)據(jù)庫為枸杞子分配的天然藥物代碼，檢索結果由該數(shù)據(jù)庫的開發(fā)者提供(截至2015年5月22日)；后者以 “fructus lycii”or “l(fā)ycium barbarum fruit”or((chinese or barbary)and “wolfberry fruit”)or “goji berry fruit”為檢索式，檢索結果利用其開放專利服務(Open Patent Services，OPS)導出(截至2015年5月25日)。利用公開號、申請?zhí)柡喜⑾嗤膶＠暾埡?，借助OPS補充了所有專利族的同族信息、所有專利申請的法律狀態(tài)信息(分別截至2015年5月27日、2015年5月29日)。

其次，對得到的數(shù)據(jù)集實施清洗、整理。包括刪除非發(fā)明專利、統(tǒng)一不規(guī)范的申請人名稱、標注法律狀態(tài)類別、修改其他明顯的信息錯誤(如：文字編碼錯誤、郵編與地址不符)等。

最后，利用關系型數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)Sqlite3(3.8.10.1，public domain)管理整理后的數(shù)據(jù)集，并用Python(2.7.9 64bit，Python Software Foundation)、R語言(3.1.2，The R Foundation for Statistical Computing)等工具按需進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計、分析、可視化。

2 數(shù)據(jù)分析及結論

2.1 概況

經(jīng)過清洗、整理后，得到了19 456個簡單專利族(指一組以同一個或同幾個專利申請為優(yōu)先權的專利，通常內(nèi)容相近，以下簡稱專利族；專利優(yōu)先權是指專利申請人從首次向《保護工業(yè)產(chǎn)權巴黎公約》成員國之一提出申請之日起，可以在一定期限內(nèi)以同一發(fā)明向其他成員國提出申請，而以第一次申請的日期為以后提出申請的日期，保護專利申請人的在他國的權益)，及其20 643件專利申請。這些專利申請的法律狀態(tài)分布見表1。

表1 檢索結果的法律狀態(tài)分布

注：+包括視為撤回、撤回、駁回等；++包括部分無效；+++包括過期、未續(xù)費、視為放棄、放棄等；++++在《Espacenet》沒有狀態(tài)信息

2.2 形勢與趨勢

本研究統(tǒng)計了專利發(fā)展狀況相關的一些指標，包括年專利族量、年專利申請量、年活躍申請人、年活躍發(fā)明人(圖 1)。其中，年活躍申請人、年活躍發(fā)明人分別指每年新增的專利族所涉及的申請人、發(fā)明人的量。此外，本研究還利用Logistic模型對枸杞子專利的技術生命周期進行了分析(圖 1-(c，d)，表 2)，借助R語言(3.1.2，The R Foundation for Statistical Computing)的非線性最小二乘法(Nonlinear Least Squares，NLS)函數(shù)，以年份為自變量，專利族總量、申請總量分別為因變量，對Logistic函數(shù)進行擬合，并優(yōu)化擬合結果，借此分析技術生命周期。圖中的點表示實際值，線表示擬合值，公式表示擬合后的曲線。

注：A.年專利族量；B.專利族總量；C.年申請量；D.申請總量；E.活躍發(fā)明人；F.活躍申請人圖1 專利相關指標變化與趨勢

從圖中可以看出，2011—2014年間的年專利族量增長十分迅速，年均增長率達20.48%。在此之前，專利族量與專利申請量在1993年、2001年、2005—2006年有3次跳躍性增長，前兩次增長與《中華人民共和國專利法》(以下簡稱《專利法》)的第一、二次修訂密切相關：《專利法》的第一次修訂開放了藥品和化學物質的產(chǎn)品專利保護，極大促進了枸杞子相關專利的申請；而《專利法》的第二次修訂將國有單位的專利“持有”權改為“所有”等修改，提高了國有單位的專利申請熱情。在2007—2010年間，綜合專利族與專利申請量的因素來看，處于徘徊不前的境況。擬合結果顯示：2015年、2016年的專利族量將達到21 778、24 750，專利申請量將達到22 847、25 553；專利族量、專利申請量預計分別于約2031年、2022年達到飽和值的一半，即成長期進入成熟期的分界點，飽和值分別為232 922、90 447，可見該領域目前處于成長期初期。飽和值的擬合結果顯然難以令人信服，究其原因可能是該領域目前處于成長期初期，未來的發(fā)展還存在較多變數(shù)，較難預測。

本研究利用《世界傳統(tǒng)藥物專利數(shù)據(jù)庫》中對于藥材的標引信息，統(tǒng)計了每個專利涉及的藥材數(shù)量(圖 2)。結果顯示，枸杞子的相關專利申請，比較重視4～13味藥材的配伍，其專利申請量占專利申請總量的53.98%。

表2 Logistic模型部分擬合值

圖2 專利族涉及的藥材數(shù)量分布(大于三十味的未在圖中標出)

2.3 國際格局

本研究提取出專利申請?zhí)栔械牡赜虼a，并對專利族優(yōu)先權、所有專利申請的地域分布進行了統(tǒng)計(表 3、表 4)。專利族優(yōu)先權申請的地域分布側重反映哪些地域發(fā)明較多，而專利申請的地域分布則側重于反映這些發(fā)明更傾向于在哪些地域申請保護。中華人民共和國除香港、澳門、臺灣以外的地區(qū)(以下簡稱中國大陸)的專利族優(yōu)先權申請量占總量的94.87%，具有絕對的優(yōu)勢，可見在枸杞子的開發(fā)方面中國大陸的開發(fā)者投入甚多。中國大陸的專利申請量占全部的90.23%，可以看出中國大陸是大部分申請人最希望申請專利保護的地域。

表3 專利族的優(yōu)先權分布

表4 專利申請分布

2.4 功效

功效是藥材的最重要的屬性之一，本研究利用專利的國際專利分類(International Patent Classification，IPC)信息中包含的功效信息，對枸杞子相關發(fā)明專利的功效側重點進行了分析。本研究使用的IPC號，除了專利申請的公開文檔中標注的，還有《世界傳統(tǒng)藥物專利數(shù)據(jù)庫》中經(jīng)過人工閱讀后標引的。IPC號一般包含5層及以上分類信息，包括部、大類、小類、大組、小組，從不同層次的對專利進行了分類，其中A61P小類含義是“化合物或藥物制劑的特定治療活性”，包含了專利涉及的功效信息。本研究對每個專利的每個IPC分類，利用正則表達式進行分析，提取并統(tǒng)計了其中包含的A61P小類內(nèi)的大組(表 5)及小組(表 6)信息。

結果表明，枸杞子相關的發(fā)明專利關注最多的領域是全身保護或抗毒劑，包括解毒藥、螯合劑、自由基清除劑或抗氧化劑等功能。此外，關注較多的還有其治療消化系統(tǒng)疾病、代謝疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫或過敏性疾病等方面的功能。談到具體的功效，這些專利申請關注最多的10項功效有：助消化、提高免疫、營養(yǎng)、治療高血糖、治療高血脂、治療肝臟膽囊疾病、治療高血壓、治療腎相關疾病、補血、安眠與鎮(zhèn)靜等。

表5 枸杞子專利IPC分類A61P小類內(nèi)主要大組分布

表6 枸杞子專利IPC分類A61P小類內(nèi)主要小組分布*

注：*小組及以下級別統(tǒng)一視為小組

2.5 劑型

為了適應不同的醫(yī)療和預防需要，需要根據(jù)方劑將原料藥經(jīng)過加工制成特定應用形式。劑型的目標是最大限度地、安全地發(fā)揮出藥物具有的療效、減少毒副作用，并使制劑的質量可控、性能穩(wěn)定、使用方便[9]。本研究利用與上一小節(jié)相似的方法，統(tǒng)計了A61K9大組(以特殊物理形狀為特征的醫(yī)藥配制品)內(nèi)的小組分布情況(表 7)，從而了解該領域內(nèi)劑型的申請情況。其中，含義前的點表示的是該小組的級別，點數(shù)越多級別越低。

第一位的是“丸劑、錠劑或片劑”，都是藥材細粉與適宜的粘合劑或輔料通過一定方法制成的固體制劑，丸劑、錠劑都是傳統(tǒng)的劑型之一，而片劑是最常見的現(xiàn)代劑型之一?！澳z囊制劑”因其掩蓋藥物令人不適的味道與氣味、提高藥物生物利用率、提高藥物穩(wěn)定性、定時定位釋放藥物等優(yōu)點，列第二位。第三位的“溶液”主要包括酒劑、口服劑等：酒劑用白酒或黃酒浸提藥材制成的澄明液體制劑[10]，由于酒本身有行血活絡的功效，易于吸收和發(fā)散，必要時可用冰糖或蜂蜜矯味，因此許多保健品以保健酒的形式出現(xiàn)；口服液是一種由湯劑與注射劑發(fā)展而來的新型制劑，有發(fā)揮療效快、作用明顯、服用攜帶方便、保存性能良好等特點[11]。列第四、五位的“塊狀；粒狀；微珠狀”及“細粒狀”主要包括散劑、顆粒劑、納米制劑等。散劑是多種藥材粉末混合制成的制劑，是傳統(tǒng)中藥制劑之一，見效快、制作與攜帶方便。顆粒劑是在湯劑、散劑和糖漿劑的基礎上發(fā)展來的，攜帶方便、服用簡單、口感好、作用迅速[12]。中藥納米制劑是中藥制劑的新嘗試，利用物質粒子納米化后往往表現(xiàn)出與常態(tài)完全不同的物理、化學和生物學的現(xiàn)象，用于提升和改善中藥制劑性能[13]。

表7 枸杞子專利主要劑型分布

2.6 配伍

《世界傳統(tǒng)藥物專利數(shù)據(jù)庫》提供了經(jīng)過人工閱讀后標引的專利關鍵詞信息，本研究檢索到所有的專利族中共有18 367個專利族有關鍵詞標引信息。因此，本研究借助這個標引信息獲取了每個專利族相關的藥材，并統(tǒng)計了與枸杞子共現(xiàn)最多的10味藥材及其中醫(yī)分類[14](表8)。

枸杞子本身是一種補虛藥-滋陰藥，用于治療陰虛病癥，主要是其中的腎陰虛、肝陰虛。其用藥配伍中，以虛實補瀉為綱的配方思路主要有：酸甘化陰、甘膩滋填等。其中，酸甘化陰主要是治療陰虛陽浮，許多酸斂藥有養(yǎng)陰斂陽的作用，如五味子等，許多甘味藥有補虛緩急、甘潤增液的作用，如甘草等，合用可以化生陰液，濡潤臟腑，收斂浮陽，以緩急迫[15]；甘膩滋填指治療陰精虧損之證時，常用大隊厚味之藥，甘潤滋膩，填補真陰。故此，枸杞子與酸味收斂藥、甘味補氣藥配伍較多。

表8 與枸杞子共現(xiàn)最多的10味藥材及其分類

3 討論

專利申請信息分析表明，枸杞子開發(fā)目前處于快速發(fā)展初期，現(xiàn)有專利族總量不足預計飽和值的10%，仍有巨大的發(fā)展空間。結合現(xiàn)有專利的布局情況，未來的開發(fā)可以從以下幾個方面開展：

第一方面，強化現(xiàn)有技術。目前，專利申請最多的功效集中于全身保護或抗毒劑及治療消化系統(tǒng)疾病、代謝疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和免疫或過敏性疾病等，充分證實了枸杞子在這些方面的良好效果，結合酸甘化陰、甘膩滋填的用藥思路開發(fā)更多適應不同病情的組方及相關技術。

第二個方面，彌補技術空白。目前對于枸杞子功效的開發(fā)和利用仍存在不足，如《神農(nóng)百草經(jīng)》記載“周痹風濕，久服堅筋骨”，而治療骨骼疾病的藥物(IPC分類號：A61P19/00)相關的專利申請卻較少。抓住類似的專利申請空白，可以避免受太多已有專利申請的限制。

第三個方面，擴大海外申請。中國大陸的專利族量和專利申請量均占了絕大部分，海外相關專利申請仍很匱乏。提高海外專利保護意識，合理申請海外專利，有助于把握國際市場，掌握國際市場的話語權。

第四個方面，注重深度加工。目前，枸杞子的開發(fā)程度還有待加深。目前開發(fā)較多的是4-13味中藥配方，然而單味藥提取物，深加工制品等開發(fā)較少，應該予以重視。其藥物劑型主體仍停留在第一代劑型(丸散膏丹、酒露湯飲)、第二代劑型(片劑、膠囊、顆粒劑等)。也有一些如納米制劑等新嘗試，仍屬少數(shù)。相比之下，西藥劑型已經(jīng)歷5個發(fā)展階段，除上述兩代，還包括第三代緩釋控釋劑型，第四代靶向給藥劑型，第五代脈沖式給藥和自調式給藥劑型。中藥的開發(fā)，因緊密結合中藥的特點，借鑒西藥的劑型發(fā)展，開發(fā)屬于自己的新型劑型。

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DevelopmentAnalysisofFructusLyciiinthePerspectiveofInventionPatent

MA Yunyun1，2，DANYang1，2，SUNZhiyi2，3*，LIUHaibo1，2*，PENGYong1，2

(1.InstituteofMedicinalPlantDevelopment，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Beijing100193，China；2.TheKeyLaboratoryofTraditionalChineseMedicinePatentInformationResources，StateAdministrationofTraditionalChineseMedicine，Beijing100080，China；3.EastLindenCompanyLimited，Beijing100080，China)

Fructuslyciiis dried ripe fruit ofLyciumbarbarumL.，also known as goji，and its best place of origin is Ningxia.It is a medicinal and edible herbs.In this study，in order to provide a reference for future development，the development status of goji has been analyzed in the view of invention patent.Goji is currently in the early or medium stages of development-term，there is huge space for future development and patent application.Chinese mainland put lots of investment in the development of goji，contrary to other regions.The most developed use of goji are systemic protection or anti-viral agents，treatment of digestive diseases，treatment of metabolic diseases，treatment of neurological disorders，treating immune or allergic diseases and other functions.Its common compatibility ideas are Suan-Gan-Hua-Yin，Gan-Ni-Zi-Tian.Many of the patent application is related to 4-13 kinds of medicine now，we can pay more attention to deep-processing，active ingredient，preparation technology and so on in the future.

FructusLycii；LyciumbarbarumL.；patent information；patent analysis；development status

2015-07-08)

北京市科學技術委員會“首都市民健康項目培育”項目(Z131100006813045)

*

孫志一，高級工程師，研究方向：專利數(shù)據(jù)深加工與數(shù)據(jù)庫建設；Tel：(010)62621975，E-mail：szy@eastlinden.com；劉海波，副研究員，研究方向：中藥信息學；Tel：(010)57833165，E-mail：hbliu@implad.ac.cn

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.5.001