謝宗玉XIE Zongyu

馬宜傳1MA Yichuan

姚 明2YAO Ming

程流泉3CHENG Liuquan

擴(kuò)散加權(quán)成像表觀擴(kuò)散系數(shù)值與乳腺浸潤性導(dǎo)管癌分子亞型的關(guān)系

謝宗玉1XIE Zongyu

馬宜傳1MA Yichuan

姚 明2YAO Ming

程流泉3CHENG Liuquan

作者單位

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科 安徽蚌埠 233000

2.北京市順義區(qū)醫(yī)院放射科 北京

110113

3.解放軍總醫(yī)院放射診斷科 北京 100853

2016-03-01

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志

2016年 第24卷 第4期：277-280

Chinese Journal of Medical Imaging

2016 Volume 24 （4）： 277-280

目的 探討表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值與乳腺浸潤性導(dǎo)管癌4種分子亞型（Luminal A、Luminal B、HER2過表達(dá)、三陰性乳腺癌）及其生物學(xué)預(yù)后因子雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體-2（HER2）的相關(guān)性，為鑒別不同分子亞型及評估乳腺癌預(yù)后提供理論依據(jù)。資料與方法 回顧性分析具有完整病理及術(shù)前MRI資料的88例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者，術(shù)前采用平面回波成像序列獲得擴(kuò)散加權(quán)成像（b=0、1000 s/mm2），測定最小ADC值；術(shù)后采用免疫組化檢查獲得檢測ER、PR、HER2及4種分子亞型，其中HER2（++）或（++～+++）采用免疫熒光原位雜交法檢測，確定有無擴(kuò)增。比較不同分子亞型間及乳腺癌生物學(xué)預(yù)后因子ER、PR、HER2的表達(dá)。結(jié)果 乳腺浸潤性導(dǎo)管癌4種分子亞型間ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；ER、PR陰性者ADC值高于ER、PR陽性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），HER2陽性、陰性者ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 ADC值不能鑒別乳腺浸潤性導(dǎo)管癌4種分子亞型，無法評估其生物學(xué)預(yù)后。

癌，導(dǎo)管，乳腺；磁共振成像；擴(kuò)散加權(quán)成像；表觀擴(kuò)散系數(shù)；病理學(xué)，外科；預(yù)后；受體，雌激素；受體，孕酮；受體，表皮生長因子

【Abstract】Purpose To investigate the correlation between apparent diffusion coefficient （ADC） value and the four molecular subtypes of breast invasive ductal carcinomas （Luminal A，Luminal B，HER-2 over-expressed），and its biological prognostic factors estrogen receptor （ER），progesterone receptor （PR），human epidermal growth factor 2，（HER2） to provide the theory basis for identifying the different molecular subtypes and evaluating prognosis of breast cancer.Materials and Methods Eighty-eight patients diagnosed as breast invasive ductal carcinomas with complete pathologic and preoperative MR data were retrospectively analyzed，preoperative diffusion weighted imaging were acquired using echo planar imaging sequence （b=0 and 1000 s/mm2），the minimum ADC was measured；ER，PR and HER2 were obtained by immunohistochemistry，and the subtype of each case was decided，HER2 was measured in fluorescence in situ hybridization to determine the presence of amplification. The expression status of the four molecular subtypes and the biological prognostic factors of ER，PR and HER2 were compared.Results The differences of ADC values among the four molecular subtypes of breast invasive ductal carcinomas were not statistically significant （P＞0.05）； ADC value of ER-negative and PR-negative group was higher than that in ER-positive and PR-positive group，the difference was statistically significant （P＜0.05），while there was no significant difference between HER2 negative and positive groups （P＞0.05）.Conclusion ADC value could neither be used to identify the molecular subtype of breast invasive ductal carcinomas，nor to evaluate their biological prognosis.

【Key words】Carcinoma，ductal，breast； Magnetic resonance imaging； Diffusion weighted imaging； Apparent diffusion coefficient； Pathology，surgical； Prognosis； Receptors，estrogen； Receptors，progesterone； Receptor，epidermal growth factor

依據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達(dá)情況將乳腺癌分為4種分子亞型（Luminal A、 Luminal B、HER2過表達(dá)、三陰性乳腺癌），這種分子分型可以很好地解釋同種病理類型乳腺癌在治療及預(yù)后方面的異質(zhì)性，為乳腺癌的個(gè)體化治療及判斷預(yù)后提供依據(jù)。近年來，功能MRI成為研究熱點(diǎn)，其中擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）是目前唯一判斷活體水分子運(yùn)動(dòng)情況的影像學(xué)檢查，其表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值能夠直觀地反映水分子運(yùn)動(dòng)。目前國內(nèi)外對于乳腺癌預(yù)后因子及4種分子分型的研究較少，本研究擬分析ADC值與4種分子亞型及生物學(xué)預(yù)后因子ER、PR、HER2之間的相關(guān)性，鑒別不同分子亞型及評估乳腺癌預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2013年8月—2014年12月解放軍總醫(yī)院收治的88例經(jīng)病理證實(shí)的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者，均具有完整的病理及術(shù)前MRI資料。88例患者發(fā)現(xiàn)89個(gè)病灶，其中1例患者為雙乳單灶。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者行影像學(xué)檢查前未進(jìn)行任何干預(yù)；②患者于月經(jīng)后7～10 d進(jìn)行檢查；③HER2（++）或（++～+++）行免疫熒光原位雜交法（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能耐受或配合MRI檢查；②腫瘤較小，ADC值難以測量；③手術(shù)病理為非浸潤性導(dǎo)管癌；④HER2（++）或（++～+++）未行FISH檢測。本組患者年齡21～70歲，平均（47.19±10.20）歲。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa excite HD 1.5T超導(dǎo)MRI掃描儀，采用4通道乳腺專用表面線圈?；颊呷「┡P位，雙乳自然懸垂。常規(guī)掃描SE T1WI，掃描參數(shù)：TR 500 ms，TE 8.3 ms，層厚4.0 mm，間隔1.0 mm；FSE T2WI脂肪抑制，掃描參數(shù)：TR 4660 ms，TE 89 ms，層厚4.0 mm，間隔1.0 mm；DWI掃描參數(shù)：TR 8400 ms，TE 73.2 ms，b值取1000 s/mm2，層厚4.0 mm，無間隔；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描采用3D-FSPGR序列（VIBRANT），掃描參數(shù)：TR 4.8 ms，TE 2.3 ms，層厚1.2 mm，無間隔掃描，矩陣320×320。分6個(gè)時(shí)相采集圖像，每個(gè)時(shí)相掃描120 s，從第2個(gè)時(shí)相掃描開始，對比劑采用釓噴替酸葡甲胺，劑量為0.2 mmol/kg ，注射速度2 ml/s，隨后注射生理鹽水20 ml。

1.3 病理分析與免疫組化檢查 所有病理標(biāo)本均行HE染色，ER、PR、HER2采用免疫組化SP染色獲得。ER、PR結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：陽性細(xì)胞≤10%為陰性，＞10%為陽性；HER2結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)乳腺癌HER2檢測指南［1］，+++為陽性，-/+為陰性，++或++～+++時(shí)用熒光原位雜交檢測存在基因是否擴(kuò)增。將乳腺癌分為Luminal A型［ER陽性和（或）PR陽性、HER2陰性］、Luminal B型［ER陽性和（或）PR陽性、HER2陽性］、HER2過表達(dá)型［ER陰性、PR陰性、HER2陽性］、三陰性（TNBC型）［ER、PR、HER2均陰性］［2］。

1.4 圖像分析 數(shù)據(jù)處理在GE AW 4.5工作站進(jìn)行。感興趣區(qū)（ROI）在T2WI圖上選定，ROI應(yīng)包括病灶最大截面，盡量避免壞死或囊變區(qū)，利用MR掃描儀FUNCTOOL軟件復(fù)制功能將其復(fù)制到ADC圖上，使受檢者ROI大小及形態(tài)基本保持一致，每個(gè)ROI重復(fù)測量3次，取最小ADC值。同一病例多個(gè)病灶者，先測量多病灶中的典型病變區(qū)，再對其數(shù)值求和再平均作為一個(gè)值進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件，生物學(xué)預(yù)后因子ER、PR、HER2間最小ADC值比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同分子亞型間ADC值比較采用方差分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的MRI表現(xiàn) 所有患者經(jīng)手術(shù)常規(guī)病理證實(shí)，共88例89個(gè)病灶，ADC值為0.701～1.220×10-3mm2/s，21個(gè)均勻強(qiáng)化（圖1A、B），60個(gè)不均勻強(qiáng)化（圖2A、B），8個(gè)簇集樣強(qiáng)化；DWI呈均勻稍高和高信號26個(gè)，不均勻稍高和高信號63個(gè)（圖1C、圖2C）。

2.2 預(yù)后因子ER、PR、HER2的表達(dá)及其ADC值89個(gè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌病灶平均ADC值為0.978×10-3mm2/s （95% CI 0.948～1.008）。ER陽性表達(dá)率為62.92%（圖1D），PR陽性表達(dá)率為58.43%（圖1E），HER2陽性表達(dá)率為42.70%（圖1F、圖2F），其中22例行FISH檢測，5例顯示擴(kuò)增，17例未見擴(kuò)增。ER、PR陰性者ADC值高于陽性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），HER2陽性、陰性者ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 89個(gè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌病灶ER、PR、HER2表達(dá)與ADC值的相關(guān)性

2.3 4種分子亞型及其ADC值 4種分子亞型（Luminal A、Luminal B、HER2過表達(dá)、TNBC）間ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.590，P＞0.05），見表2。

圖1 女，35歲，右乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。MRI橫軸位、矢狀位病灶均勻強(qiáng)化（箭，A、B）；病變（箭）DWI呈不均勻高信號，最小ADC值0.96×10-3mm2/s（C）；免疫組化染色顯示ER（+），PR（+），HER2（+），Luminal B型。病理診斷為右乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，腫瘤大小1.5 cm×1.0 cm×1.0 cm，病理分級Ⅲ級；腋窩淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌（2/27）（D～F）

表2 乳腺浸潤性導(dǎo)管癌4種分子亞型的ADC值

圖2 女，27歲，右乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。MRI橫軸位、矢狀位病灶明顯不均勻環(huán)形強(qiáng)化（箭，A、B）；病變（箭）DWI呈不均勻高信號，最小ADC值1.08×10-3mm2/s（C）；免疫組化染色顯示ER（－），PR（－），HER2（+），HER2過表達(dá)型。病理診斷為右乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，病理分級Ⅲ級，腫瘤大小2.3 cm×1.8 cm×1.5 cm；淋巴結(jié)見轉(zhuǎn)移癌（1/4）（D～F）

3 討論

乳腺癌患者生存率不斷提高得益于乳腺癌個(gè)體化治療方案的提出，同時(shí)這一方案依賴于病灶的組織學(xué)及免疫組化分型［3］。MRI具有高空間、高軟組織分辨率的特點(diǎn)，相對于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，可能成為一種有意義的無創(chuàng)檢查方法。DWI能夠在活體水平對組織內(nèi)水分子的功能狀態(tài)和某些生化物質(zhì)含量變化進(jìn)行評價(jià)，對乳腺疾病的檢查具有獨(dú)到的作用［4］。本研究回顧性分析ADC值與乳腺浸潤性導(dǎo)管癌分子生物學(xué)預(yù)后因子及各亞型之間的關(guān)系。

ER/PR陽性表達(dá)時(shí)，腫瘤生長受到激素調(diào)節(jié)，稱為激素依賴性腫瘤，這類腫瘤對三苯氧胺反應(yīng)靈敏，相對于ER/PR陰性表達(dá)的非激素依賴性腫瘤臨床預(yù)后好［3］。HER2的表達(dá)率越高，預(yù)后越差，盡管靶向藥物對于HER2基因擴(kuò)增患者治療有效，但其生存率并不高［5］。這些生物學(xué)因子與傳統(tǒng)乳腺癌預(yù)后因子一起稱為判斷乳腺癌預(yù)后的指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，ER/PR陰性組ADC值高于陽性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與既往研究［6-7］結(jié)果一致，推測可能是由于ER/PR陽性表達(dá)可以抑制血管生成通路導(dǎo)致灌注下降，Kamitani等［7］報(bào)道ER/PR陽性表達(dá)的腫瘤顯示細(xì)胞密度增高。上述原因?qū)е翬R/PR陽性表達(dá)ADC值減低。HER2陽性組ADC值高于陰性組，然而HER2陽性、陰性組ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與Kim等［8］的報(bào)道一致，HER2陽性的細(xì)胞更容易表現(xiàn)出惡性表型，伴隨著細(xì)胞增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移［8-9］。除細(xì)胞生長外，HER2誘導(dǎo)血管生成，因此血流量增加，是HER2陰性組灌注減少ADC值降低的原因［10］。目前國內(nèi)外對于ADC值與乳腺浸潤性導(dǎo)管癌生物學(xué)預(yù)后因子的相關(guān)研究不多，Kim等［8］和謝宗玉等［11］分別對67例和103例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的ADC值與分子生物學(xué)預(yù)后因子進(jìn)行相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ADC值與Ki-67、ToPo-IIa、P53、CyclinD1、ER、PR、HER2和EGF等多種預(yù)后因子均無相關(guān)性，認(rèn)為ADC值并不能預(yù)測乳腺癌生物學(xué)預(yù)后，與本研究結(jié)果基本一致。

理論上，腫瘤的生物學(xué)行為由腫瘤內(nèi)部基因決定，4種分子亞型的預(yù)后及生物學(xué)行為各具特點(diǎn)，其中Luminal A/B型對激素治療反應(yīng)良好，在4種亞型中預(yù)后最佳，三陰性乳腺癌所占比例最低，內(nèi)分泌治療無效，HER2過表達(dá)型對靶向治療藥物反應(yīng)良好，本研究中4種亞型的患者例數(shù)與既往報(bào)道［12-13］類似。本研究顯示4種亞型ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與既往研究［12-14］結(jié)果一致。然而，Molinari等［15］的研究納入115例患者，結(jié)果顯示各分子亞型間ADC值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），由于該研究所有患者病理類型并不統(tǒng)一，而本研究僅針對乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，可能是與Molinari等［15］的研究結(jié)論不一致的原因。Youk等［13］將分子亞型分為3組（三陰性、ER+/HER2－和HER++）同樣得到陽性結(jié)果，三陰性乳腺癌ADC值高于其他兩組，但本研究中HER2過表達(dá)組ADC值最高，其次是三陰性乳腺癌組，這與該研究結(jié)果不一致，可能是由于其分組及人群差異；其次，ADC值獲得方法不同，Youk等［13］研究采用的是平均值，本研究的方法為取得多次測量的最小值。

總之，本研究收集乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，并對其ADC值與生物學(xué)預(yù)后因子及分子亞型進(jìn)行分析顯示，ER、PR陰性者ADC值高于陽性者，但ADC值并不能對乳腺癌分子亞型進(jìn)行預(yù)測。本研究樣本量較小，可能會(huì)導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)效能不足，在后續(xù)研究中將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量以得到無偏結(jié)論。

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（本文編輯 張春輝）

Correlation Between Apparent Diffusion Coefficient Value on Diffusion Weighted Imaging and Molecular Subtypes of Breast Invasive Ductal Carcinomas

程流泉

2015-11-23

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.04.010

Department of Radiology，PLA General Hospital，Beijing 100853，China

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