程　娜，　朱洋洋，　李春曉，　鄧　方

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以周圍神經(jīng)病為首發(fā)癥狀的ANCA相關(guān)性血管炎1例報(bào)告

程娜，朱洋洋，李春曉，鄧方

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)是一組累及多個(gè)器官系統(tǒng)的全身性自身免疫性疾病，ANCA是目前診斷該病的敏感血清學(xué)指標(biāo)，其與中性粒細(xì)胞表面相對應(yīng)靶抗原的結(jié)合是該病的發(fā)病機(jī)制[1]。AAV可累及全身多系統(tǒng)中、小血管，因其累及的血管不同，臨床表現(xiàn)各異，?？沙霈F(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害。但因其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀缺乏特異性，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)及主要表現(xiàn)者早期診斷較困難且極易被誤診。我科收治一個(gè)以周圍神經(jīng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)而最終確診為ANCA相關(guān)性血管炎的患者，現(xiàn)對這個(gè)病例報(bào)道如下。

1　臨床資料

患者，男，62歲，主因“雙下肢無力20 d，雙小腿疼痛15 d，雙足麻木4 d”收住我院。患者于入院前20 d因“感冒”于當(dāng)?shù)卦\所接受抗生素治療期間出現(xiàn)雙下肢無力，表現(xiàn)為攙扶下尚可行走，入院前15 d出現(xiàn)雙下肢浮腫、小腿后部肌肉疼痛且進(jìn)行性加重，至難以忍受、哭泣，為明確診治曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行肌電圖示：雙股神經(jīng)、雙脛神經(jīng)、雙腓總神經(jīng)、雙腓淺神經(jīng)及雙腓腸神經(jīng)損害(軸索損害)，雙脛神經(jīng)H波潛伏期延長，雙股內(nèi)肌、雙脛前肌及雙腓腸肌可見神經(jīng)源性損害。肺CT掃描示：雙肺支氣管擴(kuò)張伴炎癥，右肺中葉及左肺下葉外基底段索條影，右肺上葉后段、中葉及雙肺下葉散在鈣化灶，縱隔及雙側(cè)腋窩數(shù)枚淋巴結(jié)，心包少量積液，雙側(cè)胸膜增厚。患者隨后按“肺內(nèi)感染、心臟病”治療，雙下肢浮腫較前略有好轉(zhuǎn)，但肢體無力、小腿疼痛無明顯改善。入院前4 d，患者出現(xiàn)雙足麻木，位于踝關(guān)節(jié)以下，以左側(cè)為著，為求進(jìn)一步明確診治就診于我院，門診以“周圍神經(jīng)病”收住我科。病程中患者伴發(fā)熱、排尿困難、腹瀉，無上肢運(yùn)動(dòng)及感覺障礙。自發(fā)病以來精神、食欲、睡眠差，近期體重?zé)o明顯減輕。既往支氣管擴(kuò)張病史40余年，肺心病病史數(shù)年，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎10余年，高血壓病史10 y，糖尿病病史15 y。入院查體：血壓123/69 mmHg，心率128次/分，雙下肢肌力4級，雙下肢皮膚多發(fā)紅色斑丘疹(見圖1)，左側(cè)踝關(guān)節(jié)以下、右側(cè)踝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)面以下痛覺減退，左足關(guān)節(jié)位置覺較右側(cè)差，雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陰性，無項(xiàng)強(qiáng)，Kernig征陰性。輔助檢查：抗髓過氧化物酶抗體98.68 AU/L，pANCA1∶32陽性；風(fēng)濕3項(xiàng)：類風(fēng)濕因子474.00 IU/ml，超敏C反應(yīng)蛋白測定224.00 mg/L；免疫5項(xiàng)：免疫球蛋白IgG19.30 g/L；抗角蛋白抗體1∶100陽性，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體474.00 U/ml；血沉93 mm/1 h；降鈣素原0.52 ng/ml；血常規(guī)：白細(xì)胞11.04×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.79；鐵代謝示：鐵4.2 μmol/L，總鐵結(jié)合力42.6 μmol/L，鐵蛋白1035.1 μg/L；溶血檢查：血漿游離血紅蛋白測定99.3 mg/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比2.47%，未成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞比率27.80%；白蛋白24.6 g/L；尿潛血()，尿蛋白(+)，尿紅細(xì)胞130.0/μl，24 h尿蛋白1.85 g/24 h；腦脊液免疫球蛋白IgG46.60 mg/L；促甲狀腺素11.560 μIU/ml；糖化血紅蛋白9.20%。頭部磁共振平掃示：雙側(cè)基底節(jié)、放射冠、右側(cè)丘腦見多發(fā)斑點(diǎn)狀、斑片狀等及稍長T1、稍長T2信號，F(xiàn)lair像呈高及低信號，DWI呈高信號(見圖2)。

患者入院治療期間再次出現(xiàn)雙下肢水腫，且持續(xù)發(fā)熱，體溫最高可達(dá)38.8 ℃，給予抗感染治療后未見明顯好轉(zhuǎn)。綜合患者資料，臨床診斷為ANCA相關(guān)性血管炎，給予糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯及對癥治療后，患者發(fā)熱、雙下肢水腫較前好轉(zhuǎn)，雙下肢疼痛及麻木緩解，肌力4+級。

圖1患者雙下肢皮膚改變，可見水腫及多發(fā)紅色斑丘疹

雙側(cè)基底節(jié)、放射冠、右側(cè)丘腦見多發(fā)斑點(diǎn)狀、斑片狀等及稍長T1、稍長T2信號，F(xiàn)lair像呈高及低信號，DWI呈高信號

圖2患者頭部MRI

2　討　論

AAV是由抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體介導(dǎo)、以免疫性壞死性小血管炎為主要特征的一組自身免疫性疾病，根據(jù)2013年最新公布的血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)，ANCA相關(guān)性血管炎可分為顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎(granulomatosispolyangitis，GPA)；原稱為韋格納肉芽腫(Wegener’sgranulomatosis，WG)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(esoinophilicgranulomatosiswithpolyangiltis，EGPA)3種疾病。MPA是一種髓過氧化物酶-抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(MPO-ANCA)相關(guān)性系統(tǒng)性小血管炎，其特征主要為急進(jìn)性壞死性腎小球腎炎和出血性肺毛細(xì)血管炎[2]。GPA是一種可以累及任何臟器的系統(tǒng)性血管炎，但主要累及上、下呼吸道和腎臟，約30%～50%累及神經(jīng)系統(tǒng)，多累及周圍神經(jīng)及顱神經(jīng)[3]。EGPA則多見于成年人，特征是嗜酸粒細(xì)胞增多，主要表現(xiàn)為哮喘及其他過敏性癥狀[4]。在ANCA引起的AAV所致多系統(tǒng)損害過程中，中性粒細(xì)胞活化是其始動(dòng)因素，而ANCA的靶抗原主要為中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞胞質(zhì)中的髓過氧化物酶，ANCA使中性粒細(xì)胞活化，通過直接釋放一些氧化物或酶類或通過補(bǔ)體激活、血小板活化及血栓形成等機(jī)制間接引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷而出現(xiàn)小血管壁纖維素樣壞死、內(nèi)彈力層和內(nèi)膜增生、血管壁及周圍組織纖維化、管腔狹窄或閉塞等最終使小血管供血部位缺血而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀[5～7]。

神經(jīng)系統(tǒng)損害是ANCA相關(guān)性血管炎的常見癥狀，但通常不是首發(fā)癥狀，ANCA相關(guān)性血管炎引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害及周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害，往往以周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害最多見，多由供應(yīng)神經(jīng)的血管發(fā)生血管炎而導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血所致。外周神經(jīng)損害最多表現(xiàn)為多發(fā)性單神經(jīng)炎，而各個(gè)神經(jīng)受累的時(shí)間往往不一致。北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)科對15例血管炎性周圍神經(jīng)病患者臨床表現(xiàn)、電生理特點(diǎn)及腓腸神經(jīng)活檢病理特點(diǎn)進(jìn)行的回顧性分析提示周圍神經(jīng)損害主要表現(xiàn)為軸索型[8]。AAV的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害最常見的癥狀是頭痛，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率約為58%。其他常見臨床表現(xiàn)還有偏癱、下肢輕截癱、四肢癱、偏身感覺障礙、偏盲、抽搐等局灶性腦實(shí)質(zhì)損害癥狀，有時(shí)還可出現(xiàn)精神癥狀、人格變化、意識障礙等癥狀。頭部CT或頭部磁共振檢查可見多數(shù)大小不等的低密度缺血病灶或梗死灶，可能出現(xiàn)彌漫性硬腦膜增厚，且呈不對稱性強(qiáng)化。而顱內(nèi)血管檢查對診斷ANCA相關(guān)性小血管炎意義往往不大，主要因?yàn)槭芾垩芄軓教《赎幮越Y(jié)果[9,10]。

除神經(jīng)系統(tǒng)損害外ANCA相關(guān)性血管炎的臨床表現(xiàn)還可有發(fā)熱、乏力、厭食、關(guān)節(jié)痛和體重減輕等全身多系統(tǒng)損害癥狀。其中約90%患者可有肺臟受累，主要表現(xiàn)為咳嗽、咯血以及胸膜炎等癥，有時(shí)還可伴胸悶、氣短以及肺內(nèi)陰影；本病的另一大特征為腎臟損害，主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、管型尿、水腫和腎性高血壓等，部分患者甚至可出現(xiàn)腎功能不全，也可進(jìn)行性惡化致腎功能衰竭，但是極少數(shù)患者可無腎臟病變；其他常見的臨床表現(xiàn)還有皮疹，多以紫癜及可觸及的充血性斑丘疹多見。還可有網(wǎng)狀青斑、蕁麻疹、壞死性結(jié)節(jié)、皮膚潰瘍、皮膚壞死、壞疽以及肢端缺血。此外ANCA相關(guān)性血管炎患者在急性期即可出現(xiàn)明顯異常的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，如血沉增快和超敏C反應(yīng)蛋白升高；血常規(guī)、尿常規(guī)異常；風(fēng)濕免疫化驗(yàn)異常c-ANCA、p-ANCA陽性對此病的診斷意義較大，且可協(xié)助ANCA相關(guān)性血管炎的分型。如韋格納肉芽腫患者血清c-ANCA多為陽性，且cANCA的滴度與疾病的活動(dòng)性相關(guān)，90%以上病情活動(dòng)的韋格納肉芽腫患者血清中出現(xiàn)c-ANCA，而病情靜止時(shí)僅約40%的患者陽性；p-ANCA陽性多見于CSS患者。MPA患者一半以上抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陽性，其中抗髓過氧化物酶抗體陽性約占60%，抗蛋白酶-3抗體陽性約占40%，肺臟受累的患者多抗髓過氧化物酶抗體陽性[11]。

本例患者雙下肢無力、麻木、皮膚紫癜樣發(fā)疹，肌電圖示上下肢周圍神經(jīng)損害(以軸索為主)，頭部MRI示腦內(nèi)多發(fā)異常信號，符合AAV腦內(nèi)病變的影像學(xué)特征，提示了其典型中樞神經(jīng)系統(tǒng)小血管損害?；颊叱掷m(xù)發(fā)熱，抗感染治療效果欠佳，肺CT示雙肺肺炎、支氣管擴(kuò)張，均提示肺臟損害。患者雙側(cè)小腿皮下水腫、雙側(cè)胸腔積液、心包積液、肝功異常、血白蛋白持續(xù)低于正常及尿蛋白、尿潛血、尿紅細(xì)胞升高均反映肝、腎損害?；?yàn)血常規(guī)、鐵代謝、溶血系列提示溶血性貧血。綜上，不難得出患者出現(xiàn)腎臟、肺臟、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害，且入院化驗(yàn)抗髓過氧化物酶抗體明顯高于正常，pANCA陽性，血沉快，超敏C反應(yīng)蛋白、血清免疫球蛋白高，類風(fēng)濕因子陽性，且經(jīng)糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯治療后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)、肝功、血清蛋白、尿常規(guī)、溶血系列等均較前好轉(zhuǎn)，故考慮ANCA相關(guān)性血管炎的診斷明確。

近年對ANCA相關(guān)性血管炎的研究越來越深入。雖然目前對該病的治療手段及療效明顯提高，患者5 y生存率提高至約70%左右，但是顯著改善其預(yù)后仍是一項(xiàng)難題。影響該病預(yù)后的因素包括：ANCA在血清中的滴度、年齡、腎功能損害、廣泛肺間質(zhì)纖維化等[11]。故早期診斷、早期治療對改善患者預(yù)后尤為重要。本病例提示對以神經(jīng)系統(tǒng)損害為首要或主要臨床表現(xiàn)的ANCA相關(guān)性血管炎應(yīng)予以重視。

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1003-2754(2016)08-0745-02

R743.9

2016-06-09；

2016-08-02

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130000)

鄧方，E-mail：defrances2000@163.com