李丹 劉仁斌

藥物與臨床

不同劑量美托洛爾聯(lián)合胺碘酮對輕中度高血壓患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度的影響

李丹 劉仁斌

目的 探討不同劑量美托洛爾聯(lián)合胺碘酮對輕中度高血壓患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度的影響。方法 選擇2012年8月到2015年2月在我院進行診治的輕中度高血壓患者120例，根據(jù)隨機抽簽原則分為治療組與對照組，各60例。對照組給予小劑量美托洛爾聯(lián)合胺碘酮治療，治療組給予大劑量美托洛爾聯(lián)合胺碘酮，治療2個月。結(jié)果 治療組的美托洛爾每天平均劑量為（77.33±10.34）mg，對照組為（23.09±8.92）mg。治療組與對照組的治療總有效率分別為98.3%和86.7%，治療組的治療總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。治療后兩組患者的收縮壓、舒張壓、LVEDD和LVESD值都明顯下降，治療后治療組的收縮壓、舒張壓、LVEDD和LVESD值均明顯低于對照組（P<0.05）。治療后治療組與對照組的頸動脈內(nèi)膜中層厚度分別為（0.87±0.32）mm 和（1.21±0.45）mm，都明顯低于治療前的（1.88±0.41）mm 和（1.84±0.54）mm（P<0.05），組間對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 相對于小劑量，大劑量美托洛爾聯(lián)合胺碘酮治療對輕中度高血壓患者能更加有效發(fā)揮降壓作用，促進心功能恢復(fù)，降低頸動脈內(nèi)膜中層厚度，從而提高總體治療效果。

美托洛爾； 胺碘酮； 高血壓； 頸動脈內(nèi)膜中層厚度； 劑量

心腦血管疾病是世界范圍內(nèi)的高發(fā)病，全世界約30.0%患者死于心腦血管疾病[1]。高血壓是心腦血管疾病的主要發(fā)病因素之一，當前我國高血壓患者已達2億多人，且發(fā)病人數(shù)呈持續(xù)增加趨勢[2]。很多高血壓患者由于壓力感受器調(diào)節(jié)血壓敏感性減退，動脈壁硬度增加，順應(yīng)性下降；長期持久血壓升高還容易引起高血壓性心臟病、心力衰竭、腦卒中、心律失常等[3,4]。研究顯示，很多高血壓患者在出現(xiàn)心力衰竭癥狀以前已經(jīng)出現(xiàn)左室肥厚，表現(xiàn)為心肌顯著增厚、肺靜脈壓升高[5]。而頸動脈的結(jié)構(gòu)和功能改變可間接地反映全身動脈系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能的變化，并影響大腦的血液供應(yīng)[6]。頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）增厚被認為是頸動脈早期阻塞發(fā)病標志，現(xiàn)已公認為評估亞臨床動脈粥樣硬化的標志[7]。近幾年來美托洛爾（β1受體阻斷劑）治療心腦血管疾病的隨機干預(yù)試驗表明，心腦血管疾病患者使用美托洛爾并逐漸加量，可阻止癥狀惡化，從而改善患者癥狀[8]。應(yīng)用β1受體阻斷劑治療輕、中度心力衰竭患者，也可增加患者的左室射血分數(shù)；而在藥物聯(lián)合治療中可以更加有效改善癥狀、提高運動耐量、提高患者生存質(zhì)量[9]，但是對于頸動脈內(nèi)膜中層厚度的影響還無明確報道，且兩者的聯(lián)合使用還無明確分析。本研究具體探討了不同劑量美托洛爾聯(lián)合胺碘酮對輕中度高血壓患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2012年8月至2015年2月在我院進行診治的輕中度高血壓患者120例。納入標準：性別不限；血壓持續(xù)或3次以上非同日血壓測量收縮壓（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓（DBP）≥90 mm Hg者且符合高血壓的國際分級標準；年齡20～80歲，對本研究使用藥物無過敏；根據(jù)NYHA心功能分級標準為Ⅰ～Ⅲ級；經(jīng)倫理委員會通過及患者知情同意。排除標準：繼發(fā)性高血壓；明顯心動過緩（心率＜60次/min）；其他器官功能嚴重不良和精神病患者；急性左心衰竭患者。根據(jù)隨機抽簽原則分為治療組和對照組，各60例。

1.2 治療方法 兩組患者均給予胺碘酮片口服，第1周600 mg/d，第 2周 400 mg/d，此后 200 mg/d至試驗結(jié)束。同時對照組給予小劑量美托洛爾（安徽瑞泰藥業(yè)有限公司，國藥準字J20100099）治療，劑量為10.0～49.0 mg/次（根據(jù)患者病情調(diào)整劑量），每天1次。治療組給予大劑量美托洛爾（安徽瑞泰藥業(yè)有限公司，國藥準字J20100099）治療，劑量為50.0～90.0 mg/次（根據(jù)患者病情調(diào)整劑量），每天1次。兩組治療療程均為2個月，同時給予合并疾病的對癥治療。

1.3 觀察指標 療效標準：顯效：SBP下降幅度≥10 mm Hg并降至正常范圍，DBP下降幅度≥10 mm Hg并降至正常范圍。有效：DBP下降幅度<10 mm Hg，但已降至正常范圍，或下降幅度在10～19 mm Hg，但未降至正常范圍，或SBP下降幅度≥30 mm Hg。無效：DBP和SBP下降幅度均不明顯。總有效=顯效+有效。

血壓測量：所有患者在治療前后進行DBP和SBP的定量測量，當日測量3次取平均值。

心功能測定：所有患者在治療前后選擇PHILIPS iE33型彩色多普勒超聲儀進行左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）的測定。

頸動脈內(nèi)膜中層厚度測定：所有患者在治療前后使用SIEMENS premier數(shù)字化彩色超聲診斷儀進行分析，探頭頻率7.5 MHz，獲得較為理想的二維圖像后測定得到IMT。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均以SPSS 13.00統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)采用±s表示，組間與組內(nèi)對比采用t檢驗；計數(shù)數(shù)據(jù)對比采用卡方分析。P<0.05代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料對比 兩組患者的基線資料對比未見統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料對比（±s，例）

表1 兩組患者基線資料對比（±s，例）

心功能分級 生活行為 合并疾?、窦?Ⅱ級 Ⅲ級 吸煙 酗酒 呼吸道疾病 高脂血癥 糖尿病對照組 60 28/32 24.19±4.94 46.98±3.14 36 18 6 28 32 13 11 10試驗組 60 30/30 24.97±4.09 48.03±2.98 35 20 5 30 30 14 12 9 χ2/t值 0.145 0.334 0.409 0.173 0.145 0.217 P值 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05組別 例數(shù) 男/女 體重指數(shù)（kg/m2）年齡（歲）

2.2 療效比較 治療組的美托洛爾每天平均劑量為（77.33±10.34）mg，而對照組為（23.09±8.92）mg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療組與對照組的治療總有效率分別為98.3%和86.7%，治療組的治療總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療總有效率比較

2.3 血壓變化比較 兩組治療后的收縮壓與舒張壓都明顯下降，同時治療后治療組的收縮壓與舒張壓均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表 3。

表3 兩組治療前后血壓比較（±s）

表3 兩組治療前后血壓比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP<0.05

收縮壓（mm Hg） 舒張壓（mm Hg）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 156.60±10.40 131.69±11.35a98.55±10.67 84.99±10.22a試驗組 60 156.61±10.65 120.14±11.23a98.59±10.48 75.45±10.12at值 0.005 6.093 0.056 7.114 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05組別 例數(shù)

2.4 心功能變化比較 經(jīng)過超聲檢測，兩組治療后的LVEDD和LVESD值都明顯下降，同時治療后治療組的LVEDD和LVESD值都明顯低于對照組，差異都有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組治療前后心功能變化對比（±s）

表4 兩組治療前后心功能變化對比（±s）

注：LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑。與本組治療前比較，aP<0.05

LVEDD（mm） LVEDD（mm）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 61.06±5.22 53.88±7.09a53.09±3.13 46.29±4.88a試驗組 60 61.06±6.32 40.75±5.15a53.94±4.11 38.48±5.15at值 0.000 10.984 0.493 16.334 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05組別 例數(shù)

2.5 頸動脈內(nèi)膜中層厚度變化比較 經(jīng)過超聲檢測，治療后治療組與對照組的頸動脈內(nèi)膜中層厚度分別為（0.87±0.32）mm 和（1.21±0.45）mm，都明顯低于治療前的（1.88±0.41）mm 和（1.84±0.54）mm（P<0.05），同時組間對比差異也有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表 5。

表5 兩組治療前后頸動脈內(nèi)膜中層厚度變化對比（±s）

表5 兩組治療前后頸動脈內(nèi)膜中層厚度變化對比（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05

組別 例數(shù) 頸動脈內(nèi)膜中層厚度（mm）治療前 治療后對照組 60 1.84±0.54 1.21±0.45a試驗組 60 1.88±0.41 0.87±0.32at值 0.294 7.994 P值 <0.05 <0.05

3 討論

高血壓是人類健康的“無形殺手”，目前在我國的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增趨勢，已成為危害公民健康的主要疾病之一。輕中度高血壓具有起病隱匿、進展緩慢、病程長的特點，對于心腦血管都有一定的負面影響[10]。高血壓患者長期心臟前后負荷加重，可引起血流動力學(xué)異常；而交感神經(jīng)興奮可使血漿兒茶酚胺升高，也可引起心肌細胞凋亡和心室重構(gòu)。高血壓患者存在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)異常和激活，交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，可導(dǎo)致心肌收縮、舒張功能下降。臨床研究表明，積極控制高血壓狀況，能有效降低心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率[11]。

美托洛爾屬于無部分激動活性的β1受體阻斷藥，可以通過阻滯心臟β1受體，減慢心率，抑制心肌收縮，降低心輸出量；也降低外周交感神經(jīng)活性，抑制其正反饋作用從而減少去甲腎上腺素的釋放；可以抑制腎素分泌，從而降低血壓[12]；阻滯中樞和外周交感神經(jīng)突觸前膜β1受體，抑制去甲腎上腺素和兒茶酚胺的分泌，產(chǎn)生降壓作用[13]。本研究中治療組美托洛爾每天平均劑量為（77.33±10.34）mg，對照組為（23.09±8.92）mg；治療組與對照組的治療總有效率分別為98.3%和86.7%，治療組的治療總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。兩組治療后的收縮壓與舒張壓都明顯下降，同時治療后治療組的收縮壓與舒張壓也都明顯低于對照組（P<0.05）。說明美托洛爾的降壓作用具有劑量效應(yīng)，劑量越大，降壓效果越好。

心力衰竭是高血壓重要的靶器官損害之一，是由于心臟自身的泵血功能嚴重受損，表現(xiàn)為心排出量減少，不能滿足組織的代謝需求的異常病理過程。研究顯示，高血壓的病理性心肌細胞肥大伴心肌收縮功能受損，可導(dǎo)致心室擴張，引起收縮性心力衰竭[14]。而β1受體阻斷藥能降低周圍循環(huán)阻力，減輕心臟后負荷，降低心肌耗氧量；也可以降低血漿兒茶酚胺的水平，減少去甲腎上腺素的過度刺激，從而對心肌起到保護作用；同時也能提高心肌電穩(wěn)定性，最終改善心功能，延緩心力衰竭進程[15]。本研究兩組治療后的LVEDD和LVESD值都明顯下降，同時治療后治療組的LVEDD和LVESD值明顯低于對照組，差異都有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明大劑量美托洛爾聯(lián)合胺碘酮進行治療能更加有效降低交感神經(jīng)功能，通過擴張血管、降低外周血管阻力而產(chǎn)生抗心力衰竭作用；也可以有效阻斷中樞β1受體，抑制中樞興奮性神經(jīng)元，抑制其正反饋作用，使交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少，促進心功能的恢復(fù)。

頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加是一種早期反映動脈粥樣硬化的指標，其不僅能反映頸動脈局部的粥樣硬化進展情況，也是全身動脈粥樣硬化的早期評價指標，同時與腹主動脈、冠狀動脈和下肢動脈粥樣硬化呈正相關(guān)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，一些高血壓患者頸動脈中存在著粥樣硬化斑塊，表現(xiàn)為頸動脈管腔內(nèi)中膜增厚及鈣斑形成。因此，應(yīng)用超聲測定頸動脈內(nèi)中膜的厚度被視為觀察頸動脈斑塊變化的一個很重要的指標，也能有效判定高血壓的進展。近年來有研究證實，β1受體阻斷藥具有抗動脈粥樣硬化作用，美托洛爾能有效阻遇或逆轉(zhuǎn)頸動脈內(nèi)膜增厚發(fā)展，降低頸動脈內(nèi)徑及內(nèi)膜厚度[17]。本研究顯示，治療后治療組與對照組的頸動脈內(nèi)膜中層厚度分別為（0.87±0.32）mm 和（1.21±0.45）mm，都明顯低于治療前的（1.88±0.41）mm 和（1.84±0.54）mm（P<0.05），同時組間對比差異也有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。說明大劑量美托洛爾可通過降脂作用，降低血漿和主動脈組織脂質(zhì)過氧化，減輕血管平滑肌細胞增生，從而減緩頸動脈內(nèi)膜增厚。

總之，相對于小劑量，大劑量美托洛爾聯(lián)合胺碘酮對輕中度高血壓患者能更加有效發(fā)揮降壓作用，能促進心功能的恢復(fù)，有利于頸動脈內(nèi)膜中層厚度降低，從而提高總體治療效果。

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The carotid intima-media thickness effects of different doses of Metoprolol combined with Amiodarone for patients with mild to moderate hypertension

LI Dan＊，LIU Ren-bin.＊Department of Internal Medicine，Departments Directly Under the Hospital in Hubei Province，Wuhan 430000，China

Objective To investigate the effects of different doses of Metoprolol combined with Amiodarone on carotid intima-media thickness for patients with mild to moderate hypertension.Methods From August 2012 to February 2015 in our hospital，120 patients with mild to moderate hypertension were equally divided into the treatment group and the control group randomly.The control group were given small dose of Metoprolol combined with Amiodarone therapy，and the treatment group

large dose of Metoprolol combined with Amiodarone.Results The average daily doses of Metoprolol in the treatment group and the control group were（77.33±10.34）mg and （23.09±8.92）mg，while the treatment group and the control group total effective rate were 98.3%and 86.7%respectively and the treatment group has higher total effective rate （P<0.05）.After treatment，the systolic and diastolic blood pressure，LVEDD and LVESD values were significantly decreased，while systolic and diastolic blood pressure，LVEDD and LVESD values in the treatment group after treatment were significantly lower than the control group（P<0.05）.The carotid intima-media thickness after treatment group and the control group were（0.87±0.32）mm and（1.21±0.45）mm that were significantly lower than before treatment（1.88±0.41）mm and（1.84±0.54）mm （P<0.05），while groups compared between were statistically significant differences （P<0.05）.Conclusion Compared with low-dose，large dose of Metoprolol combined with Amiodarone in patients with mild to moderate hypertension can play a more effective role in reduce high blood pressure，promote the recovery of cardiac function，help reduce carotid intima-media thickness，thereby improve overall treatment efficacy.

Metoprolol； Amiodarone； Hypertension； Carotid intima-media thickness； Dose

湖北省教育廳課題（項目編號：B20112112）

430000 湖北省武漢市，湖北省直屬機關(guān)醫(yī)院內(nèi)科（李丹）；湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院中醫(yī)科（劉仁斌）

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．07．016

R544.1

A

1672-5301（2016）07-0635-04

2015-06-11）