王芳俠, 白　菊, 何愛麗, 張王剛, 曹星梅, 陳銀霞, 劉　捷, 趙萬紅, 馬肖容, 楊　云, 王劍利, 張鵬宇, 古流芳, 雷　博, 王　瑾

(西安交通大學第二附屬醫(yī)院血液科，西安　710004)

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HAG與CAG預激方案治療高危骨髓增生異常綜合征的療效比較

王芳俠, 白菊, 何愛麗, 張王剛, 曹星梅, 陳銀霞, 劉捷, 趙萬紅, 馬肖容, 楊云, 王劍利, 張鵬宇, 古流芳, 雷博, 王瑾

(西安交通大學第二附屬醫(yī)院血液科，西安710004)

目的比較高三尖杉酯堿(HHT)、阿糖胞苷(Ara-c)聯(lián)合粒細胞集落刺激因子(G-CSF)的小劑量預激化療方案(HAG方案)與阿克拉霉素(aclacinomycin)、Ara-c聯(lián)合G-CSF的CAG方案治療高危骨髓增生異常綜合征(MDS)的效果及其安全性。方法52例初診的高危MDS患者入選HAG方案組，50例初診的高危MDS患者入選CAG組。1個療程后初步評價療效，未緩解者進行第2個療程，2個療程后評價治療效果及不良反應。結果①HAG組2療程后共25例獲完全緩解(CR)(48.1%)，11例獲部分緩解(PR)(21.2%)，總有效率69.2%。CAG組2療程后23例獲CR(46.0%)，9例獲PR(18.0%)，總有效率64.0%。經統(tǒng)計學檢驗，HAG與CAG方案組比較無統(tǒng)計學差異。②HAG組在誘導治療期間發(fā)生粒細胞缺乏的比例為53.8%(28例)，平均持續(xù)時間4 d，血小板<20×109/L的比例為34.6%(18例)，平均持續(xù)時間5 d；CAG組誘導治療期間發(fā)生粒細胞缺乏的比例為58.0%(29例)，平均持續(xù)時間6 d，血小板<20×109/L的比例為38.0%(19例)，平均持續(xù)時間7 d。結論HAG及CAG預激方案治療高危MDS均能取得較高的緩解率，HAG預激方案骨髓抑制較輕，臨床應用較為安全,值得推廣應用。

骨髓增生異常綜合征；預激；高三尖杉酯堿；阿糖胞苷；阿克拉霉素

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一組以無效造血為特征的造血干細胞克隆性疾病，高危MDS是指按國際預后評分系統(tǒng)(IPSS)評分為中危-2、高危組及按FAB或WHO分型標準原始細胞≥5%的MDS患者，其中位生存率僅為1年左右, 約35%-40%進展為急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)，多數(shù)患者在1年之內死于骨髓衰竭繼發(fā)的出血或感染[1]。

小劑量預激方案應用于臨床已有近20年歷史，國內外應用較多的預激方案為CAG，多用于老年、低增生以及難治復發(fā)性AML，取得較好效果[2]，但Acla 屬于蒽環(huán)類化療藥物，具有一定的心臟毒性，對于某些高危MDS患者并不適合。HHT是從我國特有的三尖杉屬植物中分離出來的抗腫瘤生物堿，實驗證實體內外均可以誘導髓系腫瘤細胞分化及凋亡[3，4]。我們科自2004年開始應用高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷的預激方案(HAG方案)治療難治復發(fā)性AML，有效率達63%，效果優(yōu)于國際報道的其他聯(lián)合方案[5,6]，此后我們將G-CSF預激方案用于治療高危MDS患者，效果優(yōu)于五氮雜胞苷和地西他濱。本研究中，總結我中心分別應用HAG和CAG預激方案治療高危MDS的效果及不良反應，并將二者進行對比，希望能進一步提高高危MDS的治療效果，并減低治療相關毒副作用，為臨床提供更多的治療選擇。

1　材料和方法

1.1入選標準和方法

病例來源為在我院血液科就診的高危MDS患者，共102例，診斷標準參照2001年WHO分型標準，結合骨髓細胞形態(tài)學、骨髓活檢及染色體分析確診為MDS的患者，且按IPSS評分為中危-2、高危組及按FAB或WHO分型標準原始細胞≥5%的MDS患者。納入HAG方案組的患者 52例，年齡24-80歲(中位年齡62歲)，男 28例，女24例，其中IPSS評分中危-2 31例，高危 21例；FAB分型RAEB-1 27例，RAEB-2 23例，CMML 2例。納入CAG方案組的患者 50例，年齡31-79歲(中位年齡64歲)，男 29例，女21例，其中IPSS評分中危-2 28例，高危 22 例；FAB分型RAEB-1 23例，RAEB-2 26例，CMML 1例。

1.2治療方案

1.2.1HAG方案HHT以1 mg劑量每日1次，持續(xù)靜脈滴注，從第1天到第14天；Arac 以10 mg劑量每12 h 1次，皮下注射，從第1天到第14天；G-CSF 以每天300 μg劑量從化療前1 d開始，皮下注射，直到化療結束，化療期間外周血白細胞數(shù)>20×109/L時停用，待外周血白細胞下降后再繼續(xù)使用。療程結束后若病人仍處于粒細胞缺乏狀態(tài)，則繼續(xù)使用G-CSF直至中性粒細胞>0.5×109/L。1療程結束血象恢復后復查骨髓穿刺，未緩解者接受第2個療程化療，仍未緩解者，視為無效。

1.2.2CAG方案Acla每次20 mg，隔日一次靜脈滴注，從第1天到第10天，Arac 和G-CSF用法用量同HAG方案。

1.2.3緩解后治療2療程未達CR者，換用其他方案。獲得CR的患者，有條件者行造血干細胞移植術。無移植條件者，年齡>60歲者，應用常規(guī)方案及原預激方案進行鞏固維持治療；年齡<60歲者，在鞏固維持治療的同時，間斷強化療。方案包括：DA、TA、MA、HA、AA、IA等。

1.2.4支持治療患者入住普通潔凈病房，常規(guī)用1∶5比例稀釋的復方硼砂溶液漱口，便后用1∶5 000高錳酸鉀溶液坐浴?；熎陂g常規(guī)水化、堿化尿液，口服別嘌醇，靜脈使用止吐藥，必要時給予營養(yǎng)支持及維持水電解質平衡。定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能及心電圖等，患者出現(xiàn)粒細胞缺乏時入住無菌層流病房，出現(xiàn)發(fā)熱或感染癥狀時經驗性使用抗生素治療，待病原學檢查結果回報后根據藥敏結果調整治療方案；血小板計數(shù)<20×109/L或有出血癥狀時配輸機采濃縮血小板懸液，血紅蛋白<80 g/L時配輸紅細胞懸液；出現(xiàn)肝功異常時加用保肝藥物。

1.3療效判定標準

根據《血液病診斷及療效標準》，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及未緩解(NR)，總有效率(RR)=CR+PR。早期死亡是指誘導治療開始后8周之內死亡。

1.4統(tǒng)計學方法

率的比較采用四格表χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩種方案的誘導緩解率

HAG治療組的52例患者中，1療程后獲CR者19例，獲PR者8例，33例未獲CR的患者接受了第2療程治療，6例獲得CR，11例PR，16 例仍為NR，總CR率 48.1%，總有效率 69.2%；CAG治療組的50例患者中，1療程獲CR者18例，獲PR者6例，32例未獲CR的患者接受了第2療程治療，5例獲得CR，9例PR，18例仍為NR，總CR率 46%，總有效率64%。經統(tǒng)計學檢驗，HAG組與CAG組的完全緩解率并無顯著性差異(χ2=0.044，P= 0.834)，有效率亦無顯著性差異(χ2=0.314，P=0.575)。

2.2不良反應

兩組患者中只有CAG組中發(fā)生1例早期死亡，死亡原因為顱內出血。最常見的不良反應為骨髓抑制。根據WHO標準，HAG組中共有34例(65.4%)發(fā)生4級血液系統(tǒng)不良反應。中性粒細胞缺乏癥(<1.0×109/L)中位持續(xù)時間為 4 d(2-7 d)，血小板<20×109/L中位持續(xù)時間為 5 d(2-8 d)。CAG組中共有36例(72.0%)發(fā)生4級血液系統(tǒng)不良反應。中性粒細胞缺乏癥(<1.0×109/L)中位持續(xù)時間為6 d(2-8 d)，血小板<20×109/L中位持續(xù)時間為 7 d(3-9 d)。非血液系統(tǒng)不良反應見表1。2.3影響療效的因素分析

兩種方案在不同年齡、原始細胞比例、染色體核型分組中的有效率見表2，各組之間有效率差異均無統(tǒng)計學意義。

2.4隨訪情況

HAG組中52例患者中位OS為25月(1-62個月)，中位DFS為15月(0-61)。CAG組中50例患者中位OS為26月(1-48個月)，中位DFS為16月(0-45)。

表1化療期間的非血液系統(tǒng)不良反應(例)

Table 1Incidence of non-hematopoietic system adverse reactions during chemotherapy in two groups (cases)

不良反應 HAG方案CAG方案≤2級3級4級≤2級3級4級發(fā)熱12531475惡心300410脫發(fā)000000黏膜損傷000100腹瀉000000肝損200400心臟損害000301腎功異常000000神經毒性000000

表2影響患者HAG及CAG方案化療效果的相關因素

Table 2Factors affecting the response to HAG and CAG for patients

指標HAG方案nCR+PRχ2PCAG方案nCR+PR方案χ2P年齡2.0660.1510.1420.706 ≥60歲2817(60.7)2616(61.5) <60歲2419(79.2)2416(66.7)原始細胞比例0.4640.4960.7400.390 <10%2720(74.1)2316(69.6) ≥10%2315(65.2)2615(57.7)染色體核型1.9980.3681.7640.414 好2116(76.2)2216(72.7) 中等1813(72.2)1610(62.5) 差137(53.8)126(50.0)

3　討論

高危MDS因其染色體的異常、原始細胞比例高而更易轉化為AML。絕大多數(shù)的患者并無條件進行造血干細胞移植或常規(guī)方案化療。隨著腫瘤分子生物學的研究進展，人們意識到抑癌基因的甲基化是腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個重要因素，作用于DNA甲基轉移酶的去甲基化藥物地西他濱和五氮雜胞苷用于治療高危MDS已經得到美國FDA的批準，但是由于腫瘤的發(fā)生并不是單一因素或單個基因作用的結果，地西他濱和五氮雜胞苷治療高危MDS的完全緩解率僅10%左右，總有效率僅20%-30%，而且副作用較大，地西他濱引起中性粒細胞缺乏的發(fā)生率高達70%-80%[7]，此外，這兩種藥物價格昂貴，鑒于目前中國西北地區(qū)的實際情況，臨床應用并不廣泛。

G-CSF廣泛表達于髓系細胞表面，且在髓系腫瘤細胞表面較正常細胞具有更高的表達率[8]。實驗證實，G-CSF可以使更多的瘤細胞進入S期，從而增強S期特異的化療藥物Ara-C的細胞毒作用[9,10]，在此基礎上設計的G-CSF預激方案最早被Yamada應用于AML的治療[2]。國內較多的是沿用了Yamada所采用的G-CSF預激聯(lián)合小劑量ACR和Ara-C的方案，即CAG方案，ACR屬于蒽環(huán)類化療藥物，具有一定的心臟毒性，臨床上治療高危MDS受到一定限制。因此，我們選擇了毒性較小的HHT來與Ara-C聯(lián)合，即HAG方案。HHT是從我國特有的三尖杉屬植物中分離出來的抗腫瘤生物堿，是國內首先用于臨床的細胞周期特異性藥物，價格低廉，心臟毒性小，骨髓抑制輕，自20世紀70年代以來在中國被廣泛用于治療AML，近年來越來越多的基礎及臨床研究明確證實了它在體內外均可以誘導髓系腫瘤細胞凋亡，而且還可以誘導白血病細胞進入正常的分化狀態(tài)，已經得到了國際社會的認可及廣泛應用[11-14]。所以在治療高危MDS中，應用HHT代替阿克拉霉素在理論上是可行的。

本研究中總結了我中心應用HAG及CAG預激方案治療高危MDS的結果，將二者進行比較，HAG方案誘導治療后CR為48.1%，總有效率69.2%，CAG方案誘導治療后CR為46.0%，總有效率64.0%，二者之間無顯著性差異，證明HAG預激方案誘導緩解治療的效果與CAG預激方案是相似的，與文獻報道一致[15-18]，且明顯優(yōu)于傳統(tǒng)HA方案，這提示G-CSF確實增強了化療藥物殺傷或抑制惡性克隆的作用。值得注意的是，HAG方案最常見的副作用為骨髓抑制，但中性粒細胞缺乏的發(fā)生率低，恢復時間短，非血液學不良反應中多為胃腸道反應，程度輕微，化療相關的心、肝、腎等臟器損害少見，均優(yōu)于CAG組，對于高危MDS患者，不失為CAG方案之外另一可選擇的有效治療方案。在老年患者的治療中，可代替CAG方案。

Nakamura等[19]研究發(fā)現(xiàn)，預激方案化療后不降低WT1基因的表達，不能用于長期的鞏固治療。在我們的研究中，取得CR的患者雖大多接受了后期的鞏固和強化治療，但部分患者在短期內出現(xiàn)骨髓及血液學復發(fā)，分析其原因，可能與誘導方案通常未能導致骨髓抑制有關(粒細胞缺乏者僅40%)。隨訪發(fā)現(xiàn)，鞏固/強化治療中含有骨髓抑制較強的方案(如MAE、TAE、中劑量阿糖胞苷等)或反復變換化療方案的患者能獲得相對較長的完全緩解期。這一結果提示對HAG誘導獲得CR的患者應增加后期治療的強度以更有力地抑制微小殘留病灶，同時采用變換化療方案的手段來減少腫瘤細胞耐藥，以爭取更理想的緩解和存活期。當然，對于條件允許的患者，應該早期進行異基因造血干細胞移植術。

我們的研究中，兩組中原始細胞比例<10%的患者CR率均高于原始細胞≥10%的患者，染色體核型為低危、中危的患者CR率高于高危的患者，但經檢驗但均無統(tǒng)計學差異，表明對于原始細胞比例高以及高危染色體核型的患者來說，同樣可以通過這兩種預激方案獲益。當然，這一結果還需要進一步擴大樣本量進行驗證。

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Comparison of efficacy of HAG and CAG priming regimen for patients with high-risk myelodysplastic syndrome

WANG Fangxia*, BAI Ju,HE Aili, ZHANG Wanggang,CAO Xingmei,CHEN Yinxia, LIU Jie,ZHAO Wanhong, MA Xiaorong,YANG Yun,WANG Jianli, ZHANG Pengyu, GU Liufang, LEI Bo, WANG Jin

(DepartmentofHematology,SecondAffiliatedHospital,Xi’anJiaotongUniversity，Xi’an710004,China)

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of low-dose priming regimens, HAG[homoharringtonine, cytarabine and granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)] versus CAG(aclacinomycin, cytarabine and G-CSF) for the patients with high-risk myelodysplastic syndrome(MDS).MethodsFifty-two newly diagnosed adult patients with high-risk MDS were enrolled and treated with the HAG regimen, and fifty newly diagnosed patients with high-risk MDS were enrolled and treated with the CAG regimen. The efficacy was evaluated after a cycle, and the non-remission patients were given a second cycle and then the efficacy and the side effects were evaluated.Results①A total of 25 patients(48.1%) achieved complete response(CR) and 11 patients(21.2%) achieved partial response(PR) after two courses of HAG regimen, and the total effective rate was 69.2%.A total of 23 patients(46.0%) achieved CR and 9 patients(18.0%) achieved PR after two courses of CAG regimen, and the total effective rate was 64.0%.There was no statistical difference in the effective rate between HAG and CAG.②In the induction therapy of HAG regimen, a total of 28 patients(53.8 %) experienced neutropenia(median duration: 4 d), and 18 patients(34.6%) experienced platelets less than 20×109/L(median duration:5 d). In the CAG regimen, a total of 29 patients(58.0%) experienced neutropenia(median duration:6 d), and 19 patients(38.0%) experienced platelets less than 20×109/L(median duration: 7 d).ConclusionThe low-dose HAG chemotherapy regimen is as effective as CAG regimen in induction therapy for high-risk MDS, with slight myelosuppression and nonhematologic toxicities.

myelodysplastic syndrome;priming;homoharringtonine；cytarabine；aclacinomycin

西安交通大學自由探索與自主創(chuàng)新類資助項目(08143009)

王芳俠，女，1978-10生，博士，主治醫(yī)師，E-mail：wfx197478@163.com

2015-10-08

R551.3

A

1007-6611(2016)03-0277-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.03.018