單繼艷，盧紅艷，張強，王秋霞，常明，盧雋瀅

(江蘇大學附屬醫(yī)院，江蘇鎮(zhèn)江 212001)

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不同劑量rhEPO靜注治療早產兒腦損傷對比觀察

單繼艷，盧紅艷，張強，王秋霞，常明，盧雋瀅

(江蘇大學附屬醫(yī)院，江蘇鎮(zhèn)江 212001)

目的比較不同劑量重組人促紅細胞生成素(rhEPO)靜注治療早產兒腦損傷的效果。方法157例腦損傷早產兒隨機分為A組38例、B組40例、C組36例、D組43例，各組均采用常規(guī)治療，A、B、C組在此基礎上分別靜注1 000、750、500 U/kg的rhEPO。采用ELISA法檢測血清IL-6、中樞神經特異性蛋白B(S100B)、人促紅細胞生成素(EPO)，于糾正胎齡40周時行新生兒行為神經測定(NBNA)，采用嬰幼兒智能發(fā)育量表評估糾正胎齡3、6、9個月智力發(fā)育指數(MDI)及運動發(fā)育指數(PDI)，采用常規(guī)檢測方法檢測治療前后血常規(guī)、肝腎功能指標。結果與同組治療前及D組比較，A組和B組血清IL-6、S100B水平降低，A、B、C組血清EPO水平升高；與C組比較，A組和B組血清IL-6、S100B水平降低，EPO水平升高；與B組比較，A組血清EPO水平升高；P均<0.05。與C、D組比較，A組和B組NBNA評分及3、6、9個月MDI、PDI增加；與B組比較，A組6個月MDI及6、9個月PDI增加；P均<0.05。各組血常規(guī)、肝功能指標組內及組間較，P均>0.05。結論rhEPO靜注治療早產兒腦損傷效果較好，且以1 000 U/kg rhEPO效果最佳。

重組人促紅細胞生成素；腦損傷；白細胞介素6；中樞神經特異性蛋白B；人促紅細胞生成素

早產兒腦損傷是早產兒死亡和傷殘的重要原因，近年隨著對早產兒腦損傷研究的不斷深入，越來越多的神經營養(yǎng)藥物用于早產兒腦損傷防治。研究[1]顯示，人促紅細胞生成素(EPO)不僅是一種造血生長因子，而且具有神經營養(yǎng)作用。但也有研究[2,3]報道，僅高濃度的EPO可以發(fā)揮神經保護作用，低濃度的EPO神經保護作用不明顯。EPO發(fā)揮神經保護作用的機制尚不十分清楚，減輕炎癥反應是其發(fā)揮神經保護作用機制之一[4]。重組人促紅細胞生成素(rhEPO)是一種通過基因重組DNA技術合成的，具有與天然EPO氨基酸序列完全相同且生物學活性相似的糖蛋白。本研究采用不同劑量rhEPO靜注治療早產兒腦損傷，比較其療效，并選擇最佳治療劑量。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2012年1月～2014年6月江蘇大學附屬醫(yī)院收治并經顱腦影像學檢查確診的腦損傷早產兒157例，男82例，女75例；胎齡28～32(30.71±1.26)周；出生體質量1 050～2 000(1 705.05±157.05)g。納入標準：胎齡28～32周，出生體質量1 000～2 000 g，頭顱B超或頭顱磁共振檢查有腦損傷的新生兒。排除標準：合并神經系統(tǒng)畸形或其他系統(tǒng)嚴重畸形、先天性心臟病、紅細胞增多癥、嚴重感染、遺傳代謝性疾病及患甲狀腺疾病母親所生早產兒，未完成9個月隨訪者。本研究已通過本院醫(yī)學倫理委員會批準及患兒家長書面知情同意。所有患兒隨機分為A組38例、B組40例、C組36例、D組43例。

1.2治療方法各組均采用常規(guī)補液支持及對癥治療。A、B、C組在此基礎上分別靜注1 000、750、500 U/kg的rhEPO(3 000 IU/支)，連用3 d。

1.3觀察方法各組患兒分別于治療前及治療后24 h抽取靜脈血2 mL，室溫放置待凝固后，以3 000 r/min離心10 min，分離血清，置于-20 ℃冰箱保存待檢。采用ELISA法檢測血清IL-6、S100B、EPO，IL-6、S100B、EPO試劑盒均購自RayBiotech公司，操作方法嚴格按試劑盒說明進行。于糾正胎齡40周時行新生兒行為神經測定(NBNA)；采用嬰幼兒智能發(fā)育量表(CDCC量表)評估糾正胎齡3、6、9個月時智力發(fā)育指數(MDI)及運動發(fā)育指數(PDI)。采用常規(guī)檢測方法檢測治療前后血常規(guī)[白細胞數(WBC)、紅細胞數(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)]及肝腎功能[谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]。

2　結果

2.1各組血清IL-6、S100B、EPO水平比較結果見表1。

表1　各組血清IL-6、S100B、EPO水平比較

注：與D組比較，aP<0.05；與C組比較，bP<0.05；與B組比較，cP<0.05；與同組治療前比較，dP<0.05。

2.2各組NBNA評分及MDI、PDI比較結果見表2。

2.3各組血常規(guī)、肝腎功能指標比較結果見表3。由表3可知，各組指標組內及組間比較，P均>0.05。

表2　各組NBNA評分及MDI、PDI比較

注：與D組比較，aP<0.05；與C組比較，bP<0.05；與B組比較，cP<0.05。

表3　各組血常規(guī)、肝腎功能指標比較±s)

3　討論

早產兒腦損傷主要表現為腦室周圍-腦室內出血、腦室周圍白質軟化等，其病死率較高，存活者亦多留有神經系統(tǒng)的后遺癥，如腦癱、智力障礙等[5]。損傷持續(xù)時間及嚴重性等要素決定了腦損傷范圍以及腦損傷區(qū)域，因而早期診治已成為提高腦損傷早產兒生存質量的關鍵手段。

目前，在治療早產兒腦損傷方面，神經營養(yǎng)藥物治療屬于首選方案。EPO作為新發(fā)現的神經營養(yǎng)因子，有可能成為防治新生兒腦損傷，尤其是早產兒腦損傷及降低腦癱后遺癥發(fā)生率最具前途的藥物[6]。過去認為EPO作為一種大分子，不能透過血腦屏障，但近年研究[7]表明EPO可通過結合細胞表面特異性受體而透過血腦屏障，進而發(fā)揮神經保護作用[8]。EPO發(fā)揮神經保護作用的機制尚不十分清楚，目前認為主要通過抗神經元凋亡及活化、阻斷興奮性氨基酸神經毒性、阻止一氧化氮生成及減輕炎癥反應等機制發(fā)揮神經保護、修復作用[9～13]。

炎癥細胞因子活化引起炎癥級聯(lián)反應，在早產兒腦損傷中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現，IL-6、S100B升高與早產兒腦損傷發(fā)生密切相關。EPO可通過減少腦損傷后IL-6水平從而減輕炎癥反應。S100B為腦特異性蛋白，主要由中樞神經系統(tǒng)星形膠質細胞合成。當中樞神經系統(tǒng)受損，S100B可釋放至腦脊液中，并經受損的血腦屏障進入血液循環(huán)，其水平與早產兒腦損傷程度相關[14]。本研究發(fā)現，A、B組治療后血清IL-6和S100B水平較C、D組降低，說明rhEPO達到一定劑量后，可通過抑制炎癥因子的表達而使S100B蛋白明顯降低，進而發(fā)揮腦保護作用，此結果與雷鵬等[15]動物實驗結果類似；而A、B組相比未見明顯差異，說明rhEPO減輕炎癥反應的作用可能有限，不能隨劑量的無限增加而加強。

新生兒NBNA及CDCC評分是簡便實用、經濟有效、無創(chuàng)傷的常用評估腦功能的方法。本研究發(fā)現，A、B組NBNA評分及各時點PDI、MDI均高于C、D組，A組6、9個月PDI及MDI評分均高于B組，進一步表明較大劑量的EPO對神經系統(tǒng)具有一定的保護作用，也進一步說明EPO的腦保護作用可能存在劑量依賴關系。在整個治療過程中，監(jiān)測治療前后血常規(guī)、肝腎功能均在正常范圍，說明在本研究使用的劑量范圍內，rhEPO治療早產兒腦損傷安全可行。

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江蘇省科技創(chuàng)新與成果轉化(生命健康科技)專項資金項目(BL2012058)。

盧紅艷(E-mail: lhy5154@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.15.021

R722.6

B

1002-266X(2016)15-0059-03

2015-11-14)