范世宏　毛玉山.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江寧波　35040；2.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江寧波　35020

利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療初診肥胖2型糖尿病的臨床效果分析

范世宏1毛玉山2▲
1.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江寧波315040；2.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江寧波315020

目的探究利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對初診肥胖2型糖尿病的治療效果。 方法篩選2012年3月～2013年6月間于我院內(nèi)分泌門診診斷的72例初診肥胖2型糖尿病患者作為研究對象，通過隨機編號的方法將其分為觀察組和對照組，每組各36例，其中觀察組采取二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽用藥，對照組則采取二甲雙胍單獨藥物治療。詳細記錄并分析兩組患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、體重指數(shù)、腰圍及低血糖發(fā)生率等指標變化情況。結(jié)果經(jīng)過16周的治療，兩組患者的病情均得到有效控制，治療前后比較有顯著差異（P＜0.05）；觀察組患者的空腹血糖、餐后2 h血糖及體重指數(shù)等指標均顯著優(yōu)于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者的腰圍雖相對縮小明顯，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組出現(xiàn)低血糖的患者為2例，對照組為9例，不良反應(yīng)發(fā)生率組間對比有顯著差異（P＜0.05）。結(jié)論利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療初診肥胖2型糖尿病，具有降低患者體重、縮小腰圍、改善BMI指數(shù)和有效降低空腹血糖等優(yōu)勢，在減少不良反應(yīng)發(fā)生率的同時提升患者的耐受性，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

利拉魯肽；二甲雙胍；初診；肥胖；2型糖尿病

［Abstract］Objective To exp1ore the c1inica1 effect of 1irag1utide combined with metformin on the initia11y diagnosed obesity type 2 diabetes.Methods There were 72 patients with obesity type 2 diabetes who were new1y diagnosed in the Endocrino1ogy Department from March 2012 to June 2013.They were divided into observation group and contro1 group random1y，with 36 cases in each group.The observation group was supp1ied with 1irag1utide in combination with metformin，whi1e the contro1 group was provided with metformin on1y for treatment.The changes of indexes such as the FBG（fasting b1ood-g1ucose），2hPBG（two hours postprandia1 b1ood g1ucose），BMI（body mass index），waist circumference，incidence of hypog1ycemia of the two groups of patients before and after treatment were detai1ed1y recorded and ana1yzed.Results After 16-week treatment，the patients'condition in both groups were effective1y contro11ed，with distinction in contrast before and after the treatment.The indexes such as FPG，2hPPG and BMI of observation groups were remarkab1y superior to those of contro1 group，thus making the contrast differences between groups meaningfu1 in statistics（P＜0.05）.However，a1though the waist size of patients in observation group had prominent1y fa11en compared to that of contro1 group，the contrast differences between the two groups remains meaning1ess in statistics（P＞0.05）.There were 2 cases of hypog1ycemia appearing in observation group whi1e there are 9 in contro1 group，which the difference of adverse reaction rate between the two groups was significant（P＜0.05）.Conclusion The therapy of 1irag1utide combined with metformin on the initia11y diagnosed obesity type 2 diabetes has brought out 1ower weight，narrowed waist1ine，improved BMI，dec1ined FBG，etc.meanwhi1e，the combined therapy may enhance the to1erance whi1e reduce the incidence of adverse reactions，thus deserving the popu1ation and app1ication in c1inica1 medincine.

［Key words］Lirag1utide；Metformin；Initia11y diagnosed；Obesity；Type 2 diabetes

2型糖尿病是一種胰島素分泌不足伴胰島素抵抗引起的脂肪、蛋白質(zhì)或糖類代謝紊亂綜合征［1］，其患病原因不僅與患者的飲食習(xí)慣和生活方式密切相關(guān)，常見的臨床癥狀即為超重或肥胖［2］，針對這一類型的2型糖尿病患者治療的關(guān)鍵就是在保證血糖達標的情況下，降低患者的體重指數(shù)，改善其代謝紊亂［3］。二甲雙胍與利拉魯肽分別作為治療2型糖尿病治療的基礎(chǔ)和新型藥物，治療的安全性和有效性已經(jīng)得到國內(nèi)外學(xué)者的一致認可［4］，尤其是利拉魯肽作為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類降糖藥物可以有效促進患者胰島β細胞的增殖并改善其功能［5］，本文就以初診肥胖2型糖尿病患者作為研究對象，探究了利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍的臨床應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

篩選2012年3月～2013年6月間于我院內(nèi)分泌門診診斷的72例初診肥胖2型糖尿病患者作為研究對象，所有患者均符合《中國糖尿病指南2010版》關(guān)于2型糖尿病的診斷標準［6］，患者的BMI均≥28 kg/m2，且在入選前未接受降脂、降糖或其他胰島素治療。通過隨機編號的方法將患者分為觀察組和對照組，每組各36例，其中觀察組采取二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽用藥，對照組則僅給予二甲雙胍單獨藥物治療。年齡27～76歲，平均（45.62±11.93）歲，其中男42例，女30例，為保證研究結(jié)果的有效性，主動排除合并肝腎功能不全、心腦血管疾病、嚴重并發(fā)癥或糖尿病酮癥的患者［7］。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及其家屬均在知情和自愿的情況下參與本次研究，患者均簽署知情同意書。兩組患者的平均年齡、性別比例及初診時空腹血糖、餐后2 h血糖、體重指數(shù)及腰圍等一般情況無顯著差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2治療方法

所有患者在住院期間均接受統(tǒng)一的糖尿病知識健康教育，且采用相同的生活方式干預(yù)、飲食控制和運動鍛煉等［8］，其中對照組給予口服二甲雙胍治療（施貴寶制藥有限公司，0.5 g，H20023370），2次/d，1.0 g/次；觀察組則在對照組治療的基礎(chǔ)上加用皮下注射利拉魯肽（諾和諾德制藥有限公司，3 mL：18 mg（預(yù)填充注射筆），JS20090155），1次/d，0.6 mg/次［9］。所有患者均保證至少連續(xù)治療16周，如果在治療期間出現(xiàn)低血糖事件，則通過適當(dāng)降低用藥劑量來做調(diào)整。在治療過程中，兩組均無嚴重并發(fā)癥或死亡患者。

1.3觀察指標

詳細記錄并比較分析兩組患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、體重指數(shù)（BMI）、腰圍及低血糖發(fā)生率等指標。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料均以均數(shù)±標準差（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后指標比較

兩組患者經(jīng)過16周的治療，病情均得到有效的控制和好轉(zhuǎn)，兩組治療前后各項指標比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者的FPG、餐后2 hPG 及BMI均顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者的腰圍雖相對縮小明顯，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.2兩組低血糖事件發(fā)生率比較

觀察組出現(xiàn)低血糖的患者為2例，占5.6%，對照組為9例，占25.0%，觀察組低血糖事件發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3　討論

表1　兩組患者一般情況比較）

表1　兩組患者一般情況比較）

組別　n腰圍（cm）　FPG（mmo1/L）　2hPG（mmo1/L）性別（男/女）BMI（kg/m2）觀察組對照組36 36 23/13 19/17平均年齡（歲）46.75±12.76 44.69±12.85 30.55±1.45 30.14±1.37 97.16±8.55 95.97±7.92 9.17±1.52 9.08±1.44 12.14±2.13 11.75±2.18

糖尿病是由于胰島素分泌或作用缺陷所導(dǎo)致的一類代謝性疾病，以血糖水平增高為主要特征，常因脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂而引發(fā)多系統(tǒng)損害和各組織器官的慢性進行性病變、功能減退以及衰竭，嚴重降低了患者的生活質(zhì)量水平和生存壽命［10］。肥胖既是2型糖尿病的誘因，又是該病常見的并發(fā)癥，同時也是心血管疾病的獨立危險因素，所以在治療過程中除關(guān)注患者血糖的控制外，還應(yīng)根據(jù)患者的實際情況，給予適當(dāng)?shù)臏p重治療。相關(guān)研究已經(jīng)證實，利拉魯肽可以有效抑制胰島β細胞的死亡和促進其增殖分化，從而刺激胰島素的合成與分泌，幫助降低患者的食欲和對食物的攝入量，最終達到減重的目的［11］。且利拉魯肽可以通過升高下丘腦弓狀核的CARTmRNA水平，使餐后胃排空率中度延緩，減少饑餓感，降低體重，改善胰島素抵抗，形成良性循環(huán)。二甲雙胍作為經(jīng)典的糖尿病治療藥物，已被AACE等國際糖尿病治療指南推薦為2型糖尿病一線用藥，研究顯示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療方案在改善HbA1c的同時明顯降低患者體重，且86%的體重下降歸因于脂肪組織的減少，尤其是腹部內(nèi)臟脂肪［12］。本次的對比研究過程中，利拉魯肽采取的是皮下注射用藥方式，這樣可以大幅度提升利拉魯肽的半衰期至13 h左右，延長其在患者體內(nèi)作用時間的同時減緩了患者的胃排空速率，從血糖控制和能量攝入兩方面提供了支持［13］。通過上文中的研究數(shù)據(jù)可以看出，采取聯(lián)合用藥的觀察組其空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）及體重指數(shù)（BMI）均顯著優(yōu)于對照組，組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與其他學(xué)者的研究結(jié)果相近。奚悅［5］在利拉魯肽對初發(fā)2型糖尿病伴肥胖患者療效及微炎癥狀態(tài)的影響研究中還指出，利拉魯肽除了能夠降糖減重外，還能夠有效改善患者的微炎癥狀態(tài)，減輕患者血管內(nèi)皮細胞的損傷，控制糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展［14，15］。二甲雙胍在治療中的輔助作用也是不容忽視的，從藥理作用的角度來講其可以延緩患者葡萄糖由胃腸道的攝取，通過提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，抑制肝、腎過度的糖原異生，進而為患者的血糖控制和體重減輕提供支持［16］。

表2　兩組治療前后指標比較（）

表2　兩組治療前后指標比較（）

n　BMI （kg/m2）腰圍（cm）FPG （mmo1/L）2hPG （mmo1/L）組別觀察組36對照組治療前治療后t值P治療前治療后t值P 36 t組間治療后P 30.55±1.45 26.78±1.43 7.669 0.012 30.14±1.37 28.26±1.40 8.398 0.008 6.423 ＜0.01 97.16±8.55 91.41±5.67 13.251 ＜0.01 95.97±7.92 92.80±4.49 4.530 0.027 1.919 0.063 9.17±1.52 5.87±0.75 15.015 ＜0.01 9.08±1.44 7.92±1.32 13.919 ＜0.01 6.372 ＜0.01 12.14±2.13 8.66±1.41 7.304 0.013 11.75±2.18 9.57±1.64 18.723 ＜0.01 3.928 0.014

低血糖事件是糖尿病治療過程中常見的藥物不良反應(yīng)，嚴重時還可能導(dǎo)致低血糖性昏迷或意識障礙，給患者的生活及恢復(fù)造成極大的不良影響［17］。本次研究中觀察組出現(xiàn)低血糖的患者為2例，對照組則為9例，分別占整體的5.6%和25.0%，組間比較有顯著差異（P＜0.05），藥物不良反應(yīng)發(fā)生率得到了有效控制。由于利拉魯肽刺激胰島素分泌具有高度的葡萄糖依賴性，當(dāng)?shù)脱前l(fā)生時，利拉魯肽對胰高血糖素的抑制作用減弱，因此，與傳統(tǒng)降糖藥物相比，低血糖發(fā)生率較低，當(dāng)然應(yīng)該也與利拉魯肽能夠有效增強胰島素敏感性，改善胰島素抵抗等密切相關(guān)［18］，也有研究顯示利拉魯肽可以有效調(diào)節(jié)患者的血脂水平，降低血壓，舒張血管和減少缺血再灌注損傷等作用［19］。不良反應(yīng)發(fā)生率的下降不僅能夠增加患者積極控制和治療的信心，也有助于提高患者的服藥依從性，在保證臨床應(yīng)用安全性的同時改善了患者的生活質(zhì)量［20-22］。

總而言之，針對初診肥胖2型糖尿病患者在治療的初期予以利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍共同治療，不僅可以有效控制血糖和減輕患者體重，同時還具有低血糖事件發(fā)生率低和耐受性良好等優(yōu)勢。當(dāng)然，由于利拉魯肽在臨床中應(yīng)用的時間較短且價格相對較貴，規(guī)范治療結(jié)束后患者是否存在自主停藥反彈或長期服藥導(dǎo)致其他不良反應(yīng)等問題，還有待于進一步的探究。

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The analysis of the clinical effect of liraglutide combined with metformin on the treatment of initial diagnosis of tyPe 2 diabetes with obesity

FAN Shihong1MAO Yushan2
1.Department of Endocrino1ogy，Ningbo Medica1 Center Lihui1i Hospita1，Ningbo315040，China；2.Department of Endocrino1ogy，Ningbo University Medica1 Schoo1 Affi1iated Hospita1，Ningbo315020，China

R587.1

B

1673-97O1（2O16）11-OO26-O3

浙江省寧波市科技項目（2011C50021）▲

2015-12-02）