李　燕，蔣　剛，林　慶，張明明，陶　鑄

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恩替卡韋聯(lián)合轉(zhuǎn)移因子治療慢性乙肝的效果觀察

李燕，蔣剛，林慶，張明明，陶鑄

目的觀察恩替卡韋聯(lián)合轉(zhuǎn)移因子對慢性乙肝患者病毒-DNA（HBV DNA）轉(zhuǎn)陰率及免疫功能的影響。方法選取我院收治的100例慢性乙肝患者作為研究對象，隨機(jī)分為對照組與觀察組，每組50例。對照組單用恩替卡韋治療，觀察組則在此基礎(chǔ)上加用轉(zhuǎn)移因子口服液治療，比較兩組HBV DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率，治療前后HBsAg、HBeAg水平及免疫功能指標(biāo)的變化。結(jié)果治療3、6個(gè)月后，觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為60.0%、72.0%，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為32.0%、50.0%，二者轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組（P＜0.05）；觀察組HBsAg水平分別為（2.9±0.3）IgIU/ml、（2.3±0.2）IgIU/ml，HBeAg水平為（205.4±66.3）S/CO、（188.6±34.7）S/CO，均顯著低于同時(shí)間對照組（P＜0.05）；與治療前相比，對照組CD4+和CD8+水平及CD4+/CD8+比值無顯著變化，而觀察組CD4+水平和CD4+/CD8+比值顯著升高，CD8+水平明顯降低（P＜0.05）。結(jié)論恩替卡韋聯(lián)合轉(zhuǎn)移因子口服液治療慢性乙肝，可提高患者HBV DNA及HBeAg轉(zhuǎn)陰率，改善其HBsAg及HBeAg水平，強(qiáng)化患者免疫功能，值得推廣。

慢性乙肝；恩替卡韋；轉(zhuǎn)移因子；免疫功能

[Abstract]Objective To observe the effects of entecavir combined with transfer factor on the negative conversion ratio and immune function of chronic hepatitis B virus-DNA(HBV DNA).Methods 100 patients with chronic hepatitis B were selected as research objects and random ly divided into control and observation groupswith 50 cases in each group.The control group was treated with entecavir alone,while the observation group was additionally treated with transfer factor oral liquid based on the same treatment as the control group.Comparison wasmade in the negative conversion ratios of HBV DNA and HBeAg and the changes in HBsAg and HBeAg levels and immune function indexes before and after the treatment.Results Three and six months after the treatment, the negative conversion ratios of HBeAg in the observation group were 60.0%and 72.0%,and those of HBV DNA were 32.0%and 50.0%,respectively.Those ratios in the observation group were all higher than those in the control group(P＜0.05).The HBsAg levels in the observation group were(2.9±0.3)IgIU/m l and(2.3±0.2)IgIU/m l,respectively,and the HBeAg levels were(205.4±66.3)S/CO and(188.6±34.7)S/CO.Those levels in the observation group were significantly lower than those at the same time period in the control group(P＜0.05).Compared with the levels before the treatment,the CD4+and CD8+levels and the radio of CD4+to CD8+in the control group had no significantly changes.While the CD4+levels and the radio of CD4+to CD8+in the observation group increased significantly,and its CD8+levels significantly decreased(P＜0.05).Conclusion Entecavir combined with transfer factor oral liquid for the treatmentof chronic hepatitis B can improve the negative conversion ratios of HBV DNA and HBeAg,improve the HBsAg and HBeAg levels,and strengthen the immune function of patients.It isworthy of promotion.

[Keywords]chronic hepatitis B;entecavir;transfer factor;immune function

慢性乙肝在我國有較高的發(fā)病率。據(jù)統(tǒng)計(jì)資料顯示，我國乙肝病毒攜帶者占全球范圍的30%，其中約有10%的患者可能轉(zhuǎn)變?yōu)槁砸腋?，?yán)重者甚至可能進(jìn)展為肝癌[1]。目前對慢性乙肝的治療多采用護(hù)肝、抗病毒治療等方式，包括核苷酸、干擾素類藥物。其中干擾素主要通過發(fā)揮抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等雙重作用，療效持久；核苷酸類藥物則有其給藥方便的優(yōu)勢，但長期用藥停用后可能導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[2-3]?；诖?，為探討治療慢性乙肝的有效方案，我院對收治的100例患者展開了對照分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1病例資料選取我院2011年1月～2014年1月收治的100例慢性乙肝患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性乙肝防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，首發(fā)患者；HBsAg陽性＞6個(gè)月，HBV-DNA＞2×104IU/m l，且持續(xù)時(shí)間＞6個(gè)月；入組前未服用任何抗病毒治療藥物；排除自身免疫性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝炎及合并內(nèi)分泌、呼吸系統(tǒng)及心血管疾病患者。以入院順序編號，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組與觀察組，每組50例。對照組中，男28例，女22例；年齡21～67（39.6±5.2）歲；病程2～12（6.7±1.1）年。觀察組中，男29例，女11例；年齡20～66（38.9±6.3）歲；病程3～14（7.0±1.5）年。兩組性別、年齡、病程等資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2　結(jié)果

2.1兩組治療后HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率對比

治療3、6個(gè)月后，觀察組HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組（P＜0.05，表1）。

表1　兩組治療3、6個(gè)月后HBeAg、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率對比［n（%）]

2.2兩組治療前后HBsAg、HBeAg水平對比治療3個(gè)月后，對照組HBsAg、HBeAg水平有一定程度的降低，治療6個(gè)月后，降低幅度更明顯（P＜0.05）；而觀察組治療3、6個(gè)月后，HBsAg、HBeAg水平均顯著降低，且比對照組降低更顯著（P＜0.05）。見表2。

2.3兩組治療前后淋巴細(xì)胞亞群的對比與治療前相比，對照組CD4+和CD8+水平及CD4+/CD8+比值無顯著變化，而觀察組CD4+水平和CD4+/CD8+比值顯著升高，CD8+水平明顯降低（P＜0.05，表3）。

表2　兩組治療前后HBs Ag、HBeAg水平對比（n＝50）

表3　兩組治療前后淋巴細(xì)胞亞群對比（n＝50）

3　討論

慢性乙肝是我國感染人數(shù)最多且危害較大的傳染性疾病，后期可進(jìn)展為肝硬化與肝癌，降低患者生存及生活質(zhì)量。對慢性乙肝患者的治療，目前國內(nèi)外研究者已達(dá)成共識(shí)，提倡長期采用保守藥物治療方案，以抑制乙肝病毒的復(fù)制，延緩肝硬化及肝癌的進(jìn)展[5]。有研究報(bào)道提示，在機(jī)體感染HBV病毒后，介導(dǎo)免疫T淋巴細(xì)胞可激發(fā)特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)，損傷肝細(xì)胞[6]。

研究認(rèn)為，介導(dǎo)免疫T淋巴細(xì)胞在宿主抵抗病毒感染中發(fā)揮重要的作用，細(xì)胞功能失衡與慢性乙肝發(fā)病有密切聯(lián)系，其中Th1型細(xì)胞主要發(fā)揮細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用，Th2細(xì)胞亞群則負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)體液免疫，兩者共同參與HBV感染的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，并激活機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，釋放抗炎癥因子，介導(dǎo)炎性介質(zhì)分泌，并清除HBV病毒[7]。因此，抑制或清除乙肝病毒復(fù)制是治療慢性乙肝的關(guān)鍵。

恩替卡韋屬于強(qiáng)效選擇性鳥嘌呤核苷類藥物，可抑制HBV聚合酶的啟動(dòng)及HBV DNA的合成，起到抗病毒效果[8]。在體內(nèi)磷酸化成為活性較強(qiáng)的三磷酸鹽，參與HBV多聚酶與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷的競爭，抑制病毒多聚酶的活性。藥理學(xué)研究證實(shí)，恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶活性抑制常數(shù)高達(dá)0.0012μM，與人血漿蛋白結(jié)合率為13.0%，并通過腎臟清除，多通過網(wǎng)狀小管與腎小球?yàn)V過。同時(shí)有部分研究資料證實(shí)，恩替卡韋耐藥性低，適用于長程抗病毒治療[9]。

轉(zhuǎn)移因子則為具免疫活性的淋巴細(xì)胞所釋放的一類物質(zhì)，可與抗原結(jié)合，但自身不具備抗原性，可將抗原性與特異性轉(zhuǎn)移給免疫反應(yīng)陰性的對象，使其產(chǎn)生超敏反應(yīng)能力?？孤砸腋无D(zhuǎn)移因子，主要從純化的乙肝病毒疫苗免疫株內(nèi)提取，為低分子核苷肽混合物，可提高受者抗HBV的免疫能力，是安全有效的抗乙肝藥物。進(jìn)入人體后，可促使正常T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為特異性致敏T細(xì)胞，殺傷HBV寄生細(xì)胞，釋放多類淋巴因子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，強(qiáng)化抗病毒效果。由于大部分慢性乙肝患者均合并免疫功能低下及免疫耐受癥狀，導(dǎo)致HBV清除困難。而聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)藥物，則可提升患者機(jī)體對HBV的免疫功能，同時(shí)可識(shí)別及破壞HBV病毒靶細(xì)胞，提高HBV清除率，促進(jìn)患者病毒DNA轉(zhuǎn)陰。

本研究結(jié)果證實(shí)，觀察組患者治療3、6個(gè)月后，HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，且患者細(xì)胞免疫指標(biāo)的改善情況同樣優(yōu)于對照組，進(jìn)一步證實(shí)恩替卡韋聯(lián)用轉(zhuǎn)移因子可提高病毒DNA轉(zhuǎn)陰率，改善患者免疫功能。

綜上所述，在慢性乙肝患者的臨床治療中，采用恩替卡韋聯(lián)合轉(zhuǎn)移因子方案，可提高病毒DNA轉(zhuǎn)陰率，強(qiáng)化患者機(jī)體免疫抵抗力，降低病毒載量，優(yōu)化治療效果，值得推廣。

[1]張濤,王雅,孫克偉,等.恩替卡韋聯(lián)合參仙乙肝靈治療e抗原陽性慢性乙型肝炎患者48周的療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,32(2):180-182.

[2]朱剛劍,蘇傳真,王健,等.恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化患者過程中血清甲狀腺激素的變化[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(3): 461-463.

[3]張小靈,陳立宇.TACE聯(lián)合艾迪注射液對乙肝合并肝癌患者HBV DNA和AFP的影響[J].西南國防醫(yī)藥,2015,10(6): 600-602.

[4]周文興,呂國良,劉馨,等.核苷類藥物在乙型肝炎后肝硬化治療中的療效分析[J].中國生化藥物雜志,2012,33(2):170-172.

[5]葉素素,張新雷,徐偉,等.替比夫定、阿德福韋酯聯(lián)用與恩替卡韋單藥治療失代償期乙肝肝硬化療效對比觀察[J].山東醫(yī)藥, 2015,11(2):65-67.

[6]周永,魏仁東,強(qiáng)中強(qiáng),等.PBMC中HBV DNA在恩替卡韋治療HBeAg陽性慢乙肝中的價(jià)值[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(10): 1656-1658.

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[8]王燕.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化高膽紅素血癥60例[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2012,41(8):1060-1062.

[9]謝立民.恩替卡韋和替比夫定治療代償期乙肝肝硬化療效比較[J].中國中醫(yī)藥科技,2014,13(z1):100.

Observation on effects of entecavir combined with transfer factor on chronic hepatitis B

Li Yan,Jiang Gang,Lin Qing,Zhang Mingming,Tao Zhu Pharmaceutical Preparation Section,Public Health ClinicalMedical Center of Chengdu City,Chengdu,Sichuan,610066,China

R 512.62

A

1004-0188（2016）03-0261-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.03.011

610066成都，成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心藥劑科

1.2治療對照組口服恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20052237），0.5mg/次，1次/d，以3個(gè)月為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。觀察組則在此基礎(chǔ)上，加用轉(zhuǎn)移因子口服液（長春海外制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20054318），10～20m l/次，2～3次/d，療程同對照組。

1.3檢測指標(biāo)

1.3.1血清HBsAg、HBeAg、HBV-DNA分別于治療前、治療后不同時(shí)間段，采集患者靜脈血清5m l，離心5min，去上清，-20℃保存待測。應(yīng)用定量檢測法測定HBsAg、HBeAg水平。取血清30μl，滴入DNA提取液后混合均勻，于100℃環(huán)境下水浴10min，放于恒溫箱內(nèi)靜置，0.5 h后取出，離心后去上清，采用美國ABIPrisa 7000型基因擴(kuò)增儀，深圳匹基生物工程股份有限公司所提供的試劑盒，熒光定量法測定HBV DNA載量，嚴(yán)格參照儀器及試劑說明進(jìn)行操作。陰性標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)測定≥3次（每月測定1次），HBA DNA定量＜1.0 IgIU/ml，HBsAg＜2.8 IgIU/ml，HBeAg＜250 S/CO。

1.3.2T淋巴細(xì)胞亞群采取流式細(xì)胞儀（BD FACSCalibur，美國BD公司）與免疫熒光標(biāo)記試劑，取靜脈血清5 ml，肝素抗凝，分離外周血單個(gè)核細(xì)胞，洗滌3次，調(diào)整細(xì)胞濃度，檢測T淋巴細(xì)胞亞群情況，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料組間對比采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料對比進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（2015-08-31）