馮俊娜， 彭紹輝， 杜忠文， 蘇　紅， 蒙淑翠， 徐　燕， 王　楠，張書文

(中國地質大學長城學院，河北　保定　071000)

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2-苯基-3-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)-2H-1,3-苯并噻嗪烷-4-酮的微波輻射合成*

馮俊娜， 彭紹輝， 杜忠文， 蘇紅， 蒙淑翠， 徐燕， 王楠，張書文

(中國地質大學長城學院，河北保定071000)

以苯甲醛、4,5,6-三甲基嘧啶-2-胺和硫代水楊酸為原料，以N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)/4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑，利用微波輻射的方法，三組分一鍋法合成了2-苯基-3-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)-2H-1,3-苯并噻嗪烷-4-酮。結果表明：n(苯甲醛) :n(4,5,6-三甲基嘧啶-2-胺) :n(硫代水楊酸)=1.2:1.0:2.0，2.0 equiv DCC，0.2 equiv DMAP，120 ℃，120 W，微波輻射10 min，收率達到76.3%。該反應具有操作簡便、時間短、容易控制等優(yōu)點。

苯并噻嗪烷-4-酮；微波輻射；合成

苯并噻嗪烷-4-酮衍生物具有非常重要的藥理活性，如抗菌、抗驚厥、抗結核、消炎等[1-3]。因此，這類化合物的合成受到廣泛關注。目前該類化合物的合成普遍存在步驟復雜[1]、反應時間長[3]等缺點。微波輻射有機合成反應，由于具有操作簡便、反應時間短、后處理簡單等優(yōu)點，被廣泛應用在有機化合物的合成中[4]。另外，嘧啶基也常常作為藥效團引入到雜環(huán)化合物中。因此，本工作利用微波促進的方法，以硫代水楊酸、嘧啶胺和苯甲醛為原料，三組分一鍋法合成了2-苯基-3-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)-2H-1,3-苯并噻嗪烷-4-酮(圖1)。

圖1　2-苯基-3-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)-2H-1,3-苯并噻嗪烷-4-酮的合成

1　實　驗

1.1主要儀器與試劑

微波合成儀為CEM Discover S-class型；熔點儀為SGW X-4 型(溫度計未校正)；硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)。所用試劑均為分析純，水為二次蒸餾水。

1.2實驗步驟

將苯甲醛1(0.6 mmol)和4,5,6-三甲基嘧啶-2-胺2(0.5 mmol)以及1 mL無水甲苯加入到10 mL微波管中，使之攪拌溶解，微波輻射120 ℃、120 W反應5 min。然后再加入硫代水楊酸3(1.0 mmol)、12 mg(0.2 equiv)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和206 mg (2.0 equiv)N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，補加1 mL無水甲苯，繼續(xù)微波輻射120 ℃、120 W、5 min。反應結束后，冷至室溫，減壓過濾除去N,N’-二環(huán)己基脲(DCU)，并于濾液中加入20 mL CH2Cl2。依次用飽和碳酸氫鈉、水和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鎂干燥。減壓過濾除去硫酸鎂，旋轉蒸發(fā)除去溶劑，殘留物以硅膠柱(石油醚:乙酸乙酯=1:1)分離得到化合物4，熔點173.0～174.5 ℃,與文獻報道值一致[5]，產(chǎn)率76.3%。

2　結果與討論

鑒于噻唑烷-4-酮與噻嗪烷-4-酮結構的類似性，在合成文獻報道基礎上[6]，我們選擇以苯甲醛、4,5,6-三甲基嘧啶-2-胺和硫代水楊酸為原料，以DCC和DMAP為催化劑，無水甲苯為溶劑，探討了反應時間、微波功率、溫度及原料配比等對反應的影響。

2.1反應時間對反應收率的影響

首先選擇醛1:胺2:酸3=1.0:1.0:2.0，2 mL 甲苯為溶劑，2.0 equiv DCC和0.2 equiv DMAP為催化劑。首先在10 mL 微波管中加入苯甲醛1(0.5 mmol)和4,5,6-三甲基嘧啶-2-胺2(0.5 mmol)，再加入1 mL無水甲苯，微波功率100 W，溫度140 ℃，時間5 min，此時薄層色譜顯示大部分原料已經(jīng)生成亞胺；接著加入硫代水楊酸3(1.0 mmol)、2.0 equiv DCC和0.2 equiv DMAP，補加1 mL無水甲苯，微波功率120 W下，探討了反應時間對反應的影響(表1)。

表1　反應時間對收率的影響

注：反應條件：n(1):n(2)=1.0:1.0, 1 mL dry toluene, M.W. 120 W, 140 ℃, 5 min； 3 (2.0 equiv), DMAP (0.2 equiv), DCC (2.0 equiv), 1 mL dry toluene, M.W. 120 W, 140 ℃。

實驗結果表明，在上述條件基礎上，低于5 min時，原料有剩余，反應不完全；5 min時，收率最高，再延長時間，對反應的影響不明顯。因此，本實驗選擇5 min生成亞胺，在此基礎上，加入原料3和催化劑，微波輻射5 min，共計10 min。

2.2微波功率對反應收率的影響

其他條件不變，考察微波功率對收率的影響(表2)。

表2　微波功率對收率的影響

注：反應條件：n(1):n(2)=1.0:1.0, 1mL dry toluene, 140 ℃, 5 min； 3(2.0 equiv), DMAP (0.2 equiv), DCC (2.0 equiv), 1 mL dry toluene, 140 ℃, 5 min。

結果顯示，微波功率對反應收率影響不大。Discover S-class微波合成儀在輻射加熱過程中，操作者只能設定最高功率，為了保持額定溫度，微波儀會自動調節(jié)功率，因此雖然此實驗設定的最高功率不同，但由于溫度設定都是140 ℃，為了維持這個溫度，反應過程中實際功率相差不大，根據(jù)實驗結果，選定微波功率120 W。

2.3溫度對反應收率的影響

確定反應時間和微波功率后，進一步探討溫度對該反應收率的影響(表3)。

表3　溫度對收率的影響

注：反應條件：n(1):n(2)=1.0:1.0, 1 mL dry toluene, M.W. 120 W, 5 min； 3(2.0 equiv), DMAP (0.2 equiv), DCC (2.0 equiv), 1 mL dry toluene, M.W. 120 W, 5 min。

從表3可以看出，溫度低于120 ℃，從薄層色譜可以看出原料有剩余，反應不完全；高于120 ℃，反應液顏色加深，副產(chǎn)物增加，從而影響收率。故選擇120 ℃作為反應的最佳溫度。

2.4原料配比對反應收率的影響

為優(yōu)化反應條件，在上述實驗條件的基礎上，進一步探討了原料配比對反應的影響(表4)。

表4　原料配比對收率的影響

注：反應條件： 1 and 2, 1 mL dry toluene, M.W. 100 W, 120 ℃, 5 min； 3, DMAP (0.2 equiv), DCC (2.0 equiv), 1 mL dry toluene, M.W. 100 W, 120 ℃, 5 min。

實驗過程中發(fā)現(xiàn)，硫代水楊酸會直接與苯甲醛縮合生成內酯，從而消耗苯甲醛，故提高苯甲醛的用量，收率有所提高，但實驗數(shù)據(jù)顯示苯甲醛量太大，也不利于該反應。根據(jù)表4的結果，選定配料比為n(1):n(2):n(3)=1.2:1.0:2.0。

3　結　論

用微波輻射合成2-苯基-3-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-基)-2H-1,3-苯并噻嗪烷-4-酮的優(yōu)化條件為：以(2.0 equiv)N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和(0.2 equiv)4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑，無水甲苯為溶劑，120 ℃、120 W封管10 min，n(苯甲醛):n(4,5,6-三甲基嘧啶-2-胺):n(硫代水楊酸)=1.2:1.0:2.0，在此條件下，產(chǎn)物的收率為76.3%。此方法具有操作簡便、反應時間短等優(yōu)點，為此類化合物的合成提供了一條高效便捷的方法。

[1]耿紅健,高寧,李裕鑫,等. 2-芳基-2,3-二氫-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮類化合物的設計、合成及抗菌活性[J]. 沈陽藥科大學學報, 2012, 29(11): 834-860.

[2]Cao X, Wang S B, Deng X Q, et al. Synthesis and anticonvulsant activity evaluation of 7-alkoxy-2, 4-dihydro-1H-benzo[b][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]thiazin-1-ones in various murine experimental seizure models[J]. Med Chem Res, 2014, 23: 1829-1838.

[3]Zarghi A, Zebardast T, Daraie B, et al. Design and synthesis of new 1,3-benzthiazinan-4-one derivatives as selective cyclooxygenase (COX-2) inhibitors[J]. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17(15): 5369-5373.

[4]孫小軍, 周建峰, 朱惠琴. 微波輻射下合成5-芳亞甲基-2,3-二芳基-4-噻唑啉酮類化合物[J]. 有機化學, 2011, 31(2): 242-245.

[5]馮俊娜, 李曉慧, 邵潔, 等. 二芳基苯并1,3-噻嗪烷-4-酮衍生物的微波促進合成及其HIV逆轉錄酶抑制活性[J]. 有機化學, 2015, 35(6): 1370-1374.

[6]陳華, 黃長軍, 朱墨, 等. 新型含親水基的噻唑烷-4-酮衍生物的合成及HIV逆轉錄酶抑制活性[J]. 有機化學, 2014, 34(4): 756-760.

Synthesis of 2-phenyl-3-(4,5,6-trimethylpyrimidin-2-yl)-2H-[1,3] benzothiazin-4-one under Microwave Irradiation*

FENGJun-na,PENGShao-hui,DUZhong-wen,SUHong,MENGShu-cui,XUYan,WANGNan,ZHANGShu-wen

(Great Wall College, China University of Geosciences, Hebei Baoding 071000, China)

2-phenyl-3-(4,5,6-trimethylpyrimidin-2-yl)-2H-[1,3]benzothiazin-4-one was synthesized with benzaldehyde, 4,5,6-trimethylpyrimidin-2-amin and thiosalicylic acid under microwave irradiation, in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and 4-dimethylaminopyridine. The results showed that the target compound yield was 76.3% under the optimum operation conditions: n(benzaldehyde):n(4,5,6-trimethylpyrimidin-2-amine):n(thiosalicylic acid)=1.2:1.0:2.0, 2.0 equiv DCC, 0.2 equiv DMAP, 120 ℃, 120 W, MW 10 min. The one-pot reaction had such advantages as simple procedure, short reaction time and easy control.

benzothiazin-4-one; microwave irradiation; synthesis

河北省高等學?？茖W技術項目(No：Z2015157)；保定市科技局項目(No：15ZF072)；中國地質大學長城學院科研課題(No： ZDCYK01507)。

馮俊娜(1982-)，女，理學碩士，講師，主要研究方向為有機合成。

彭紹輝(1979-)，男，講師，主要研究方向為有機合成。

O621.3

A

1001-9677(2016)010-0057-03