韓　維

(南京師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，江蘇　南京　210023)

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合成4,4’-二氟二苯甲酮的綠色綜合有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)

韓維

(南京師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，江蘇南京210023)

介紹一個(gè)本科綠色有機(jī)化學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)——一個(gè)重要醫(yī)藥中間體4,4’-二氟二苯甲酮的合成。該綜合實(shí)驗(yàn)采用最新的研究進(jìn)展，利用原位鈀納米催化劑，在室溫常壓下，實(shí)現(xiàn)了4-氟碘苯、4-氟苯硼酸與常壓一氧化碳的羰基化Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)，高選擇性和高產(chǎn)率合成了目標(biāo)產(chǎn)品。本實(shí)驗(yàn)用到的聚乙二醇具有三重作用：溶劑、還原劑和穩(wěn)定劑，這大大減少了藥品的使用。實(shí)驗(yàn)綜合性強(qiáng)、可操作性強(qiáng)和重復(fù)性好。

有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)；綜合性實(shí)驗(yàn)；4,4’-二氟二苯甲酮

有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)是本科化學(xué)相關(guān)專(zhuān)業(yè)教學(xué)的重要組成部分，對(duì)學(xué)生動(dòng)手能力的培養(yǎng)和運(yùn)用有機(jī)化學(xué)知識(shí)解決實(shí)際問(wèn)題的能力起到了至關(guān)重要的作用，在本科教學(xué)中占有重要地位。然而，以往的化學(xué)實(shí)驗(yàn)采用的是自成體系、相互獨(dú)立的模式，而且驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)較多，學(xué)生只是按實(shí)驗(yàn)步驟“照方抓藥”不用思考，其主動(dòng)性和創(chuàng)造性得不到發(fā)揮，同時(shí)缺乏綠色環(huán)保意識(shí)，不符合培養(yǎng)創(chuàng)新型人才的要求。為了培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力，綜合性實(shí)驗(yàn)作為實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革的一項(xiàng)新措施，已越來(lái)越受到各高校實(shí)驗(yàn)教學(xué)工作者的重視[1-2]。本文正是基于目前有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)存在的問(wèn)題，推薦一個(gè)綠色綜合有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)：4,4’-二氟二苯甲酮的合成。本實(shí)驗(yàn)使用環(huán)境友好的無(wú)色、無(wú)味和無(wú)毒聚乙二醇為反應(yīng)的溶劑和納米催化劑形成的穩(wěn)定劑和還原劑，大大較少了藥品的使用，是一個(gè)綠色合成過(guò)程，有助于學(xué)生提高綠色化學(xué)合成認(rèn)識(shí)和意識(shí)。

4,4’-二氟二苯甲酮又稱(chēng) 4,4’-二氟苯酰苯是一種重要的醫(yī)藥化工中間體，主要用于合成新型強(qiáng)效腦血管擴(kuò)張藥物“氟苯桂嗪”、抗II型糖尿病藥“地格列汀”及治療老年神經(jīng)性癡呆癥藥物“都可喜”等藥物。此外,用作新型半晶型芳香族熱塑性工程塑料聚醚醚酮的主要單體。4,4’-二氟二苯甲酮的市場(chǎng)需求快速增加，市場(chǎng)前景廣闊。

1　實(shí)驗(yàn)原理

鈀催化的芳基鹵代物、芳硼酸與一氧化碳的三組分偶聯(lián)反應(yīng)，通常稱(chēng)稱(chēng)之為羰基化Suzuki反應(yīng)[3]。該反應(yīng)具有選擇性好、產(chǎn)率高、對(duì)空氣和水穩(wěn)定以及操作方便等優(yōu)點(diǎn)。通常情況下，該反應(yīng)需要催化劑鈀，同時(shí)需要使用昂貴和有毒的膦配體，而且反應(yīng)需要較高的壓力，這些不僅增加了反應(yīng)的成本，而且使反應(yīng)的操作更加繁瑣，容易產(chǎn)生危險(xiǎn)，不符合綠色化學(xué)發(fā)展的要求。

本實(shí)驗(yàn)利用羰基化Suzuki反應(yīng)來(lái)合成4,4’-二氟二苯甲酮(圖1)[4]，通過(guò)使用高活性的鈀納米催化劑，使反應(yīng)能在常壓下進(jìn)行，而且無(wú)需任何配體參與。傳統(tǒng)的納米催化都是將納米的制備過(guò)程和催化過(guò)程分離開(kāi)，即第一步：先在還原劑和穩(wěn)定劑的作用下制備納米，并經(jīng)過(guò)后處理純化納米；第二步：制備的納米用于催化反應(yīng)。然而，納米比表面積大，容易團(tuán)聚和氧化，復(fù)雜的處理過(guò)程很容易導(dǎo)致納米催化活性降低[5]。原位納米催化很好的解決了這一難題，使納米的形成和反應(yīng)的催化“一鍋”進(jìn)行，即納米在反應(yīng)過(guò)程中形成，不僅有效避免了納米團(tuán)聚、氧化和失活的難題，而且有效的避免了制備納米中間過(guò)程導(dǎo)致的資源浪費(fèi)、環(huán)境污染和效率低的問(wèn)題。

圖1　4,4’-二氟二苯甲酮的合成

本實(shí)驗(yàn)選取聚乙二醇(PEG-400)為反應(yīng)介質(zhì)，該反應(yīng)介質(zhì)具有還原性和穩(wěn)定劑的特點(diǎn)，為納米的形成創(chuàng)造了條件。鈀納米形成過(guò)程如圖2所示：醋酸鈀被還原劑聚乙二醇還原成零價(jià)的鈀，緊接著在聚醚鏈穩(wěn)定下，形成鈀納米粒子,具有催化活性，直接進(jìn)行反應(yīng)的催化[6]。

圖2　鈀納米形成過(guò)程

本反應(yīng)需要用到促進(jìn)劑堿如K2CO3和Na2CO3都有一定的促進(jìn)作用，但K3PO4給出了效果最佳。同時(shí)，反應(yīng)也需要用到少量的酸，是為了抑制副產(chǎn)物4,4’-二氟聯(lián)苯的形成。通常的醋酸和三氟乙酸都有一定的效果，特戊酸給出的效果最佳。本反應(yīng)在室溫和常壓下進(jìn)行，同時(shí)對(duì)空氣和水分穩(wěn)定，溶劑和其它所有試劑無(wú)需處理，直接使用，反應(yīng)的穩(wěn)定性高和重復(fù)性好。

2　實(shí)　驗(yàn)

2.1試劑和材料

磷酸鉀(K3PO4)，特戊酸(tBuCOOH)，聚乙二醇(PEG-400)，4-氟碘苯，石油醚(60-90)和乙醚，所有試劑都是分析純級(jí)，購(gòu)于上海國(guó)藥集團(tuán)；4-氟苯硼酸,購(gòu)于上海薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司;醋酸鈀,購(gòu)于上海凌峰化學(xué)試劑有限公司；層析硅膠(200～300目),購(gòu)于青島海洋化工有限公司。所有試劑在使用前都未進(jìn)一步純化。

2.2儀器設(shè)備

磁力攪拌器(DF-101S)，鞏義予華；循環(huán)水式多用真空泵(SHB-IIIA)，鄭州長(zhǎng)城；顯微熔點(diǎn)儀(SGWX-4B)，上海物光；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(2000A)，上海亞榮；高分辨透射電鏡(JEOL-2100F)，日本電子株式會(huì)社；薄層紫外燈254 nm(ZF-1)，上海精科；核磁共振波譜儀(ARX400)，Bruker-400；電子天平(BSA223S)，Sartorius。

2.3實(shí)驗(yàn)步驟

先將醋酸鈀(0.005 mmol)，4-氟苯硼酸(1.5 mmol)，磷酸鉀(1.5 mmol)，特戊酸(0.5 mmol)和聚乙二醇(2 mL)置于兩口反應(yīng)瓶中，并用一氧化碳置換三次。隨后加入4-氟碘苯(1.0 mmol)，并在室溫下攪拌反應(yīng)3 h，TLC 監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全。加入10 mL飽和食鹽水，并用10 mL乙醚萃取，共萃取兩次。合并有機(jī)相，并用無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸濃縮溶劑，硅膠柱層析純化(展開(kāi)劑:石油醚-乙酸乙酯=20:1)，得到白色固體，收率可達(dá)90%。mp 106.7～107.2 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81～7.76 (m, 4H), 7.17～7.11 ppm (m, 4H);13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 193.8, 165.3 (d,J=253 Hz), 133.6 (d,J=3 Hz), 132.5 (d,J=9 Hz), 115.5 ppm (d,J=22 Hz)。

3　結(jié)果與討論

該反應(yīng)經(jīng)幾屆學(xué)生優(yōu)化和重復(fù)，反應(yīng)效果穩(wěn)定，可重復(fù)性強(qiáng)，成功率非常高，不會(huì)出現(xiàn)沒(méi)有產(chǎn)品的情況。更多的是操作方面的問(wèn)題，例如一氧化碳鋼瓶的使用和反應(yīng)體系的氣體置換，但這些問(wèn)題通過(guò)簡(jiǎn)單培訓(xùn)，容易解決。以下簡(jiǎn)要分述反應(yīng)的主要影響因素。

納米催化劑的形成：反應(yīng)的活性催化劑是納米。反應(yīng)的好壞可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象加以判斷：如果反應(yīng)在10 min內(nèi)出現(xiàn)了均一的黑色，表明納米形成，反應(yīng)進(jìn)行順利；如果未出現(xiàn)黑色，則表明反應(yīng)效果差。反應(yīng)結(jié)束，取一滴反應(yīng)液，分散在乙醇中，進(jìn)行電鏡測(cè)試，可以觀察到納米的形成，平均粒徑2.5 nm(圖3)[4]。

圖3　原位形成鈀納米電鏡圖

溫度的影響：該反應(yīng)突出的優(yōu)勢(shì)就是反應(yīng)條件非常溫和，反應(yīng)無(wú)需加熱，15～50 ℃溫度范圍均能給出理想的反應(yīng)結(jié)果，加熱反應(yīng)，反應(yīng)效率會(huì)顯著提高，如果有興趣可以用TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)，觀察不同溫度下反應(yīng)的情況。

堿的影響：學(xué)生實(shí)驗(yàn)中探索了不同堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、磷酸鉀和磷酸鈉對(duì)反應(yīng)的影響，這些堿對(duì)反應(yīng)都有一定的效果，但，不同的堿影響反應(yīng)的選擇性，特別是碳酸鉀為堿時(shí)，絕大部分形成聯(lián)苯類(lèi)的副產(chǎn)物，只有磷酸鉀為堿時(shí)，反應(yīng)效果最佳。如果有興趣可以用TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)，觀察不同堿對(duì)反應(yīng)的影響。

酸的影響：該反應(yīng)中加酸主要是提高反應(yīng)的選擇性，但是加酸以后，反應(yīng)會(huì)變慢，優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，特戊酸的量取50%時(shí)比較理想，如果不加特戊酸會(huì)有20%的4,4’-二氟聯(lián)苯副產(chǎn)品的形成。其它的酸如醋酸、三氟乙酸和苯甲酸對(duì)反應(yīng)選擇性的提高都有一定的作用，其中三氟乙酸能給出74%的產(chǎn)品收率，而乙酸給出的產(chǎn)率較低為51%。如果有興趣可以用TLC 監(jiān)測(cè)反應(yīng)，觀察不同酸對(duì)反應(yīng)的影響。

TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，當(dāng)用展開(kāi)劑石油醚：乙酸乙酯=20:1在硅膠板上展開(kāi)時(shí)，產(chǎn)品的比位移值Rf=0.41，副產(chǎn)品Rf=0.62，原料4-氟碘苯Rf=0.78。實(shí)踐表明：這些經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)初學(xué)者非常重要，有助于學(xué)生提高對(duì)這個(gè)實(shí)驗(yàn)的把握和分析。

4　結(jié)　語(yǔ)

在創(chuàng)新人才的培養(yǎng)過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)教學(xué)起著其它教學(xué)環(huán)節(jié)不可替代的作用。而綜合實(shí)驗(yàn)在其中扮演著重要的角色。

本實(shí)驗(yàn)合成了一種重要的醫(yī)藥中間體4,4’-二氟二苯甲酮，并對(duì)催化劑和產(chǎn)品進(jìn)行了表征。該實(shí)驗(yàn)是一個(gè)濃縮版的有機(jī)合成研發(fā)，涉及到如何進(jìn)行條件的篩選和優(yōu)化，以及TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)和柱層析色譜分離等有機(jī)合成創(chuàng)新研究所必備的技術(shù)手段。本實(shí)驗(yàn)來(lái)源于最新的研究成果，涉及到了交叉學(xué)科的納米化學(xué)，實(shí)驗(yàn)內(nèi)容新穎，所用一切試劑穩(wěn)定易得，數(shù)據(jù)重復(fù)性好，并且合成出了一個(gè)具有重要應(yīng)用價(jià)值的中間體，這些對(duì)激發(fā)學(xué)生的創(chuàng)新思維、認(rèn)識(shí)到交叉學(xué)科的重要性和提高學(xué)習(xí)有機(jī)化學(xué)的興趣都具有非常積極的意義。

[1]朱亞先,夏海平,袁右珠,等.利用本科生科研訓(xùn)練平臺(tái)培養(yǎng)高素質(zhì)人才[J]. 大學(xué)化學(xué),2010,25(5):17-20.

[2]趙麗娜,陸國(guó)志. 高?；瘜W(xué)實(shí)驗(yàn)中綠色化學(xué)的研究[J]. 實(shí)驗(yàn)室技術(shù)與管理,2013,30(2):179-181.

[3]Ishiyama T, Kizaki H, Hayashi T, et al. Palladium-catalyzed carbonylativecross-coupling reaction ofarylboronicacids with aryl electrophiles: synthesis of biaryl ketones [J].J. Org. Chem, 1998, 63(14):4726-4731.

[4]Zhou Q, Wei S H, Han W.In situgeneration of palladium nanoparticles: ligand-freepalladium catalyzed pivalicacid assisted carbonylative Suzukireactions at ambient conditions[J].J. Org. Chem, 2014, 79(3):1454-1460.

[5]Serp P,Philippot K. Nanomaterials in catalysis[M]. Wiley-VCH: Weinheim, 2013.

[6]Han W, Liu C, Jin Z L. Aerobic ligand-free Suzuki coupling reaction of aryl chlorides catalyzed by in situgenerated palladium nanoparticles at room temperature[J].Adv. Synth. Catal, 2008, 39(350): 501-508.

A Green Comprehensive Organic Chemistry Experiment——Synthesis of 4,4’-difluoro Diphenylmethanone

HANWei

(School of Chemistry and Materials Science, Nanjing Normal University, Jiangsu Nanjing 210023, China)

A green comprehensive organic chemistry experiment——synthesis of 4,4’-difluoro diphenylmethanone was introduced for college chemistry experiments. This experiment was based on the newest development of carbonylative Suzuki reactions: in situ generation of palladium nanoparticles-catalyzed cross coupling of 4-fluoroiodobenzene with 4-fluorophenylboronic acid under ambient conditions gave the desired product in an excellent yield and selectivity. Notably, polyethylene glycol played triple roles: a solvent, reductant and stabilizer. And the experiment had good stability, consistency and repeatability.

organic chemistry experiment; comprehensive experiment; 4,4’-difluoro diphenylmethanone

韓維(1981-)，男，副教授，主要從事有機(jī)合成新方法研究。

G642.0

A

1001-9677(2016)010-0197-03