武 軍

卡介菌多糖核酸聯(lián)合膦甲酸鈉治療復發(fā)性生殖器皰疹患者的臨床療效

武 軍

目的 探討卡介菌多糖核酸聯(lián)合膦甲酸鈉治療復發(fā)性生殖器皰疹患者的臨床療效。方法 選取2014年1月至2015年1月吉林省通化市中心醫(yī)院收治的118例復發(fā)性生殖器皰疹患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組及對照組，每組59例。對照組患者予以膦甲酸鈉，觀察組患者在此基礎上采用卡介菌多糖核酸進行治療，比較兩組患者治療前后外周血T淋巴細胞變化情況、治療效果及不良反應發(fā)生情況，記錄觀察組治療前以及治療后3、6個月臨床觀察指標變化情況及生命質(zhì)量。結果 治療后，觀察組患者的 CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；治療后3、6個月觀察組患者的復發(fā)頻率、皮損愈合時間均明顯低于治療前，生理、心理、社會及環(huán)境評分均明顯高于治療前，且治療后6個月相關指標均明顯優(yōu)于治療后3個月，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；觀察組患者治療的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。結論 采用卡介菌多糖核酸聯(lián)合膦甲酸鈉治療復發(fā)性生殖器皰疹臨床療效明顯，可有效提高患者免疫功能，減少復發(fā)，同時不會增加不良反應，是一種安全有效的治療方法。

卡介菌多糖核酸；膦甲酸鈉；復發(fā)性生殖器皰疹；安全性

生殖器皰疹主要是由于感染 2-型單純皰疹病毒（HSV-2）所致，其發(fā)病率以及復發(fā)率均較高，可嚴重危害人類健康。生殖器皰疹患者一般會終生攜帶病原體［1］，病毒主要存在于女性宮頸、陰道外陰以及男性陰莖和尿道中，通過性交擴散，誘發(fā)表皮損傷而發(fā)病。大多數(shù)病毒會潛伏于骶周圍神經(jīng)節(jié)中，因神經(jīng)細胞缺乏病毒繁殖所需的特異性轉(zhuǎn)錄酶，所以病毒會長期在神經(jīng)細胞中保持靜止不變［2］，當機體受外界因素刺激作用后，神經(jīng)細胞會重新激活此酶，引起病毒繁殖，導致疾病復發(fā)。因HSV-2病毒具有潛伏感染以及復發(fā)感染的特性，且能夠逃避免疫監(jiān)視，長期存在于體內(nèi)難以治愈，會給患者帶來精神壓力，心理健康受到影響。本研究就卡介菌多糖核酸聯(lián)合膦甲酸鈉治療復發(fā)性生殖器皰疹患者的臨床療效進行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年1月我院收治的 118例復發(fā)性生殖器皰疹患者作為研究對象，均符合2006年衛(wèi)生部疾病控制中心制定的生殖器皰疹相關診斷標準［3］。所有患者入院后均抽取皰液行PCR檢測證實為HSV病毒陽性，排除自身免疫性疾病，半年內(nèi)均未接受任何免疫制劑治療，均符合本院醫(yī)學倫理委員會相關要求，且簽署了知情同意書。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組及對照組，每組59例。觀察組患者中，男37例，女22例，年齡21～57歲，平均（31.6±2.4）歲，病程6個月至3年，平均（1.3±0.5）年；對照組患者中，男35例，女24例，年齡20～59歲，平均（33±3）歲，病程5個月至3年，平均（1.2±0.8）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者給予膦甲酸鈉（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批號：20130117），將2.4 g膦甲酸鈉注射液溶于5%葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療10 d。觀察組患者在對照組基礎上采用卡介菌多糖核酸（浙江萬馬藥業(yè)有限公司，批號：20131120）進行治療，卡介菌多糖核酸注射液2 ml肌內(nèi)注射治療，隔日1次，連續(xù)治療3個月。兩組患者均治療6個月后比較治療效果。

1.3 觀察指標 比較兩組患者治療前后外周血T淋巴細胞（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）變化情況、治療效果及不良反應發(fā)生情況，記錄觀察組患者治療前以及治療后3、6個月的臨床觀察指標變化情況及生命質(zhì)量。

1.4 療效判定標準［4］治愈：用藥治療 1周后全身以及局部癥狀均消失，皮疹消退；顯效：用藥治療1周后部分皮損消退，癥狀基本消失；好轉(zhuǎn)：用藥治療10 d后部分皮損以及癥狀未完全消失；無效：用藥治療 2周后皮損及癥狀仍未完全消失?？傆行剩?）=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前后外周血T淋巴細胞變化情況比較 治療前，兩組患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+差異均無統(tǒng)計學意義（均 P＞0.05）；治療后，觀察組患者的CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均 P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后的外周血T淋巴細胞變化情況比較（±s）

表1 兩組患者治療前后的外周血T淋巴細胞變化情況比較（±s）

組別 　　例數(shù) 　　治療前 　　治療后 　 　　治療前 　　治療后 　 　　治療前 　　治療后CD4+（%）CD8+（%） 　CD4+/CD8+對照組 　59 　37±8 　45±9 　 　38±9 　32±5 　 　1.14±0.25 　1.54±0.29觀察組 　59 　39±9 　53±12 　 　38±10 　27±7 　 　1.01±0.17 　1.93±0.37 t值 　 　0.135 　7.924 　 　1.312 　11.242 　 　0.667 　9.894 P值 　 　　＞0.05 　?。?.05 　 　?。?.05 　?。?.05 　 　　＞0.05 　?。?.05

表2 觀察組59例患者治療前后的臨床觀察指標變化情況及生命質(zhì)量（±s）

表2 觀察組59例患者治療前后的臨床觀察指標變化情況及生命質(zhì)量（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與治療后3個月比較，#P＜0.05

時間 　　復發(fā)頻率（%） 　　皮損愈合時間（h） 　　生理 　　心理 　　社會 　　環(huán)境生命質(zhì)量（分）治療前 　3.5±1.3 　6.2±1.9 　8.7±0.9 　9.7±1.0 　9.8±0.8 　9.9±1.1治療后3個月 　2.0±0.9*　4.1±1.3*　11.8±1.0*　14.2±1.2*　13.8±1.3*　13.0±1.3*治療后6個月 　1.2±0.6*#　2.4±1.0*#　15.1±1.2*#　17.1±1.4*#　16.5±1.2*#　16.0±1.4*#

2.2 觀察組患者治療前后的臨床觀察指標變化情況及生命質(zhì)量 治療后3、6個月觀察組患者的復發(fā)頻率、皮損愈合時間均明顯低于治療前，生理、心理、社會及環(huán)境評分均明顯高于治療前，且治療后6個月相關指標均明顯優(yōu)于治療后3個月，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

2.3 治療效果比較 觀察組患者治療的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 兩組患者治療效果比較

2.4 不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者中均有8例患者出現(xiàn)了胃腸道不適、頭暈、惡心不適等癥狀，囑患者于飯后服藥后癥狀均消失，繼續(xù)治療，此外有 5例患者在注射卡介菌多糖核酸之后出現(xiàn)注射部位紅腫及結節(jié)，予以熱敷后癥狀均緩解，均不影響后續(xù)治療。

3 討論

復發(fā)性生殖器皰疹是一類在臨床上反復發(fā)作的慢性感染性疾病。其中，心理免疫學認為，心理應激可促進下丘腦室旁核分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子，使促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加，其最終將作用于淋巴細胞，導致機體出現(xiàn)免疫抑制，從而誘導復發(fā)性生殖器皰疹發(fā)病。本病在初次發(fā)病時僅有少數(shù)患者會出現(xiàn)典型癥狀，大多數(shù)患者無明顯癥狀，僅處于亞感染狀態(tài)。目前，所有抑制生殖器皰疹復發(fā)的藥物作用靶點均為病毒核酸編碼的脫氧核糖核酸（DNA）多聚酶，通過對其的選擇性磷酸化而發(fā)揮作用，但是在病毒潛伏階段HSV并不會大量表達TK-DNA多聚酶。膦甲酸鈉屬于無機膠磷酸鹽的有機類似物，能夠抑制1型以及2型HSV復制，在不對細胞DNA聚合酶濃度產(chǎn)生影響的前提下，其能夠選擇性抑制病毒特異性DNA聚合酶的焦磷酸鹽結合位點，從而表現(xiàn)出強大的抗病毒活性，且膦甲酸鈉無需被胸腺嘧啶激酶所激活［3］。所以，對HSC-TK缺失突變株有效，耐抗病毒藥物的HSV株可能對膦甲酸鈉敏感。

HSV可長期潛伏于機體骶神經(jīng)節(jié)上，當機體處于過度勞累及受免疫性疾病、使用免疫抑制劑等外界因素的影響機體免疫力下降時，會導致潛伏的病毒被激活而引發(fā)此病，所以機體免疫功能正常是維持潛伏感染狀態(tài)的關鍵所在［5］。而外周血中T淋巴細胞數(shù)量以及 CD4+/CD8+比值是評估機體細胞免疫調(diào)節(jié)平衡狀態(tài)最有意義的參數(shù)之一。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者的CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組。這是由于卡介菌多糖核酸的主要成分為多糖、核酸等多種具有免疫活性的物質(zhì)，其能夠增強機體細胞免疫能力，促進 CD4+以及 CD8+細胞增殖及活化，使患者外周血中的CD4+細胞數(shù)以及CD4+/CD8+比值上升，CD8+細胞數(shù)下降，增加自然殺傷（NK）細胞活性，明顯增強單核巨噬細胞系統(tǒng)功能，使其合成白細胞介素-6（IL-6）以及 α干擾素（IFN-α）明顯增加。既往研究指出，采用卡介菌多糖核酸治療后，復發(fā)性生殖器皰疹患者的外周血白細胞介素-12（IL-12）以及干擾素-γ（IFN-γ）水平明顯上升，Th1以及Th2細胞因子恢復平衡［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療的總有效率明顯高于對照組，治療后3、6個月觀察組患者的復發(fā)頻率、皮損愈合時間均明顯低于治療前。這有賴于卡介菌多糖核酸可改善T細胞以及NK細胞活性，促進淋巴因子分泌，調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)［7］，使免疫球蛋白處于平衡狀態(tài)，溶菌酶以及補體含量上升，可明顯改善單核-巨噬細胞系統(tǒng)功能，增強其合成白細胞介素-4（IL-4）以及干擾素的能力。卡介菌多糖核酸具有良好的治療以及預防疾病復發(fā)的作用，其機制可能與其直接對單核-巨噬細胞系統(tǒng)以及外周血 CD4+細胞以及 CD8+細胞的調(diào)節(jié)作用有關。

綜上所述，采用卡介菌多糖核酸聯(lián)合膦甲酸鈉治療復發(fā)性生殖器皰疹臨床療效明顯，可有效提高患者免疫功能，減少復發(fā)，同時不會增加不良反應，是一種安全有效的治療方法，而其缺點為肌內(nèi)注射卡介菌多糖核酸所需時間較長，患者難以接受，所以需事先與患者做好溝通，詳述治療療程及其預后，提高患者治療依從性。

［1］ 鄭桂香，張玉，余蘭.伐昔洛韋聯(lián)合胸腺肽腸溶片間歇療法對復發(fā)性生殖器皰疹的預防效果［J］.廣東醫(yī)學，2014，35（2）:280-281.

［2］ 于艷秋，于洪鈞.生殖器皰疹研究和治療進展［J］.中國中西醫(yī)結合皮膚性病學雜志，2014，13（2）:130-133.

［3］ 張瀟藝，鄧列華，胡云峰，等.鹽酸伐昔洛韋片聯(lián)合匹多莫德片治療復發(fā)性生殖器皰疹的觀察［J］.暨南大學學報（自然科學與醫(yī)學版），2013，34（4）:441-444.

［4］ 牛紅梅，王愛東.α-2b干擾素聯(lián)合病毒唑加利多卡因局封治療復發(fā)性生殖器皰疹療效觀察［J］.甘肅醫(yī)藥，2014，33（12）:905-906.

［5］ Zervoudis S，Iatrakis G，Peitsidis P，et al.Complementaty treatment with oral Pidotimod plus vitamin C after laser vaporization for female genital wart:a prospective study［J］.J Med Life，2010，3（3）:286-288.

［6］ 陳其華，孫之中，楊賽，等.復方黃甘顆粒對復發(fā)性生殖器皰疹血清干擾素-γ、白細胞介素-4水平的影響［J］.中國中西醫(yī)結合皮膚性病學雜志，2014，13（5）:286-288.

［7］ 賀紅霞，白莉，郭書萍，等.卡介菌多糖核酸對復發(fā)性生殖器皰疹外周血單一核細胞Toll樣受體9的影響［J］.臨床皮膚科雜志，2013，42（7）:438-440.

R752.1

A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.08.013

吉林省通化市中心醫(yī)院，吉林通化 134001