韓萌萌高　岑宋俊生（.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 30093；.江蘇省人民醫(yī)院，江蘇 南京 009）

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桂枝茯苓丸（膠囊）與激素治療子宮內(nèi)膜異位癥療效對比的Meta分析*

韓萌萌1高岑2宋俊生1
（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.江蘇省人民醫(yī)院，江蘇 南京 201029）

目的 對比桂枝茯苓丸（膠囊）與激素治療子宮內(nèi)膜異位癥的有效性和安全性。方法 計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（1979～2015），維普數(shù)據(jù)庫（1989～2015年）和萬方數(shù)據(jù)庫（1990～2015年），日期均截止到2015年12月1日，并輔以手工檢索。收集桂枝茯苓丸（膠囊）與激素對比治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床隨機對照試驗。由2名評價者獨立篩選資料并按照Cochrane Reviewer's Handbook 5.0進行質(zhì)量評估，統(tǒng)計學(xué)分析采用RevMan5.2軟件。結(jié)果 共納入9個臨床隨機對照試驗，其中8項為隨機對照試驗（RCT），1項為半隨機對照試驗（CCT），治療方法試驗組均為單純藥物治療無其他中醫(yī)療法（例如針灸），對照組均為激素治療。Meta分析結(jié)果顯示在臨床總有效率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.15，95%CI（1.06，1.24）］，試驗組優(yōu)于對照組。3項試驗進行了妊娠追訪的遠(yuǎn)期療效觀察，試驗組療效均高于對照組，但從統(tǒng)計學(xué)意義方面來看還無法為臨床提供更有力數(shù)據(jù)支持。4項試驗報道了不良反應(yīng)。結(jié)論 Meta分析需要更多高質(zhì)量隨機雙盲對照試驗進一步證明桂枝茯苓丸（膠囊）對比激素治療子宮內(nèi)膜異位癥在臨床有效性和安全性方面有優(yōu)勢。

子宮內(nèi)膜異位癥桂枝茯苓丸隨機對照試驗Meta分析

【Abstract】Objective：To compare Guizhi fuling decoction（Capsule）with hormone treatment on endometriosis in the efficacy and safety.Methods：CNKI（1979～2015），VIP（1989～2015）and WF（1990～2015），up to December 1，2015，were retrieved.Randomized controlled trials between Guizhi fuling decoction（Capsule）and hormone treatment were collected.Two independent evaluators selected the documents，made quality assessment according to Cochrane Reviewer′s handbook 5.0，and gave statistical analysis with RevMan5.2 software.Results：There were 9 randomized controlled trials included.Meta-analysis showed that there was statistical significance in clinical total effective rate［RR=1.15，95%CI（1.06，1.24）］；the experimental group was better than the control group.In pregnancy follow-up of long-term effect for 3 trials，the experimental group was better than the control group，but from the point of view of statistical significance，more powerful data was still needed.Adverse reactions were reported in 4 trials.Publication bias analysis was made with Review Manager5.2.Funnel plots showed no obvious asymmetry and no publication bias.Conclusion：Meta-analysis needs more randomized double-blind controlled trials with high quality to prove that Guizhi fuling decoction（Capsules）has an advantage in clinical efficacy and safety compared with hormone therapy on endometriosis.

【Key words】Guizhi fuling decoction；Endometriosis；Randomized controlled trial；Meta-analysis

子宮內(nèi)膜異位癥（EMT）是由于具有活性的子宮內(nèi)膜組織（包括腺體和間質(zhì)）生長在子宮內(nèi)膜以外部位［1］。近年來EMT發(fā)病率愈來愈高，對此西醫(yī)臨床主要采用激素治療或者手術(shù)治療，但激素類藥物往往會產(chǎn)生肝功能損害、痤瘡、體質(zhì)量增加、陰道不規(guī)則出血等副作用［2］，同時手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率較高［3］，所以探討和尋求更好的治療方案非常重要。

EMT歸屬中醫(yī)學(xué)“痛經(jīng)”“癥瘕”范疇［4］，主要病機是“血瘀阻絡(luò)”，故治療方法是活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)［5］。桂枝茯苓丸出自于漢代張仲景《金匱要略》，主要功效是活血化瘀消癥，是治療婦科癥瘕常用方。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，桂枝茯苓丸能夠通過對周圍血管的擴張，改善子宮微循環(huán)，調(diào)節(jié)免疫以及神經(jīng)系統(tǒng)等多方面的功能，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，起到抗炎的作用［6］。目前臨床上治療EMT采用桂枝茯苓丸（膠囊）或者是桂枝茯苓丸（膠囊）聯(lián)合激素治療子宮內(nèi)膜異位癥已經(jīng)取得比較好的效果。鑒于此，本研究采用Meta分析的方法，比較桂枝茯苓丸（膠囊）或者是桂枝茯苓丸（膠囊）聯(lián)合西藥治療與單純激素治療EMT的療效差異，以期為臨床應(yīng)用提供參考和證據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1資料選擇1）納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機對照試驗（RCT）和半隨機對照試驗（CCT），語種為中文；研究對象為患者的年齡、病例來源不限，有明確的EMT診斷；治療方法為試驗組單用桂枝茯苓丸（膠囊）或者是聯(lián)合西藥（劑量、給藥次數(shù)及療程不限），對照組用激素（劑量、給藥次數(shù)及療程不限）；結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：排除研究對象伴隨其他嚴(yán)重疾病者、非隨機對照試驗、對照組用藥涉及桂枝茯苓丸（膠囊）或其他中藥和涉及其他中醫(yī)療法（例如針灸）的試驗。

1.2檢索策略計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫 （1979～2015年），維普數(shù)據(jù)庫（1989～2015年）和萬方數(shù)據(jù)庫（1990～2015年），檢索詞為“桂枝茯苓丸”和“子宮內(nèi)膜異位癥”；對于電子數(shù)據(jù)庫不能獲取全文的文獻則輔以手工檢索天津市醫(yī)學(xué)圖書館過刊資料庫和天津中醫(yī)藥大學(xué)圖書館過刊資料庫。

1.3資料提取2位評價者獨立閱讀文題及摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，篩選出可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，之后下載及閱讀全文以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。而后互相核對彼此納入結(jié)果，對有不同意見的文獻通過討論或由第三位評價者決定其是否納入以完成最終文獻的篩選。

1.4質(zhì)量評價將納入研究的文獻按照Cochrane Review's Handbook 5.0推薦的治療評價標(biāo)準(zhǔn)進行評價。評價標(biāo)準(zhǔn)包括：隨機分配方法；分配方案是否隱藏；盲法具體實施措施（包括對研究對象、治療方案實施者和結(jié)果測量者）；結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報告研究結(jié)果；是否有其他偏倚來源。針對以上6條標(biāo)準(zhǔn)做出“是”“否”和“不清楚”的判斷。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進行各項試驗的偏倚風(fēng)險分析、總有效率的Meta分析，發(fā)表偏倚分析。首先對所有試驗進行異質(zhì)性檢驗，若P＞0.1，則表示無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型，若相反，則采取隨機效應(yīng)模型進行合并分析。由于其他原因造成數(shù)據(jù)無法進行合并時采用描述性分析。

2　結(jié)　果

2.1檢索結(jié)果按照檢索策略和資料收集方法，共檢索到相關(guān)文獻29篇，其中1篇學(xué)位論文，28篇期刊論文。經(jīng)過閱讀篇名、摘要和全文后，最后納入9個臨床隨機對照試驗（8項RCT和1項CCT），全部為期刊論文，共包括700例患者。具體篩選過程如圖1。

圖1　文獻篩選過程

2.2納入研究的基本特征見表1。因9項試驗用藥不統(tǒng)一，故Meta分析中進行了亞組分析（詳見2.4）。1）研究類型：8個RCT和1個CCT。2）研究對象：入院或門診確診為子宮內(nèi)膜異位癥的患者。3）治療方法：試驗組均為單純藥物治療無其他中醫(yī)療法 （例如針灸），對照組均為激素治療。其中3例單純中藥治療對照激素治療，6例是中藥聯(lián)合西藥對照單純激素治療。

表1　納入研究的基本特征

2.3納入試驗的質(zhì)量情況各項試驗具體的偏倚分析見圖2，圖3。所納入9項試驗質(zhì)量均不高，8項僅有隨機字樣，未提及分配隱藏和盲法；1項為半隨機試驗。3項試驗［7，14-15］報道了隨訪情況。9項均交代了基線情況和可比性。

圖2　納入試驗的偏倚風(fēng)險分析

圖3　納入試驗的偏倚風(fēng)險總結(jié)

2.4試驗組和對照組臨床總有效率的Meta分析見圖4。1）桂枝茯苓丸（膠囊）+米非司酮對照米非司酮4項：納入此項對比研究的共有4項試驗［7-10］，Meta分析結(jié)果顯示在臨床總有效率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義［妊娠成功率相對危險度（RR）=1.15，95%CI（1.06，1.24）］，試驗組優(yōu)于對照組。2）桂枝茯苓丸對照米非司酮1項：納入此項研究的僅有1項［12］，Meta分析結(jié)果顯示兩組在臨床總有效率方面無統(tǒng)計學(xué)意義 ［RR=0.93，95%CI （0.77，1.12）］。3）桂枝茯苓膠囊對照孕三烯酮1項：納入此項研究的僅有1項［14］，Meta分析結(jié)果顯示兩組在臨床總有效率方面無統(tǒng)計學(xué)意義 ［RR=1.51，95%CI（0.83，2.75）］。4）桂枝茯苓丸對照丹那唑1項：納入此項研究的僅有1項［15］，Meta分析結(jié)果顯示兩組在臨床總有效率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義 ［RR=1.34，95%CI （0.98，1.83）］。5）桂枝茯苓膠囊+米非司酮+孕三烯酮對照米非司酮+孕三烯酮1項：納入此項研究的僅有1 項［11］，Meta分析結(jié)果顯示兩組在臨床總有效率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.09，95%CI（0.92，1.28）］。6）桂枝茯苓丸+吲哚美辛膠囊對照炔諾酮1項：納入此項研究的僅有1項［13］，Meta分析結(jié)果顯示兩組在臨床總有效率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義 ［RR=1.14，95%CI （0.94，1.39）］。

圖4　總有效率Meta分析

2.5妊娠追訪情況林棠英［7］和馬素俠［15］的試驗在治療后的2年內(nèi)追訪了病患的妊娠情況。林棠英［7］治療組與對照組按照要求應(yīng)妊娠18例和23例，實際2年內(nèi)分別妊娠10例、11例，妊娠成功率相對危險度（RR）1.16，95%CI（0.64～2.10），其中P=0.62，治療組和對照組妊娠情況差異無統(tǒng)計學(xué)差異；馬素俠［14］治療組與對照組按照要求應(yīng)妊娠22例和20例，實際2年內(nèi)妊娠分別為16例、9例，RR=1.62，95%CI（0.93～2.80），其中P=0.09，治療組和對照組妊娠情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。錢靜［15］的試驗中試驗組內(nèi)7例不孕患者2年內(nèi)妊娠3例，對照組5例不孕患者中2年內(nèi)1例妊娠，分別占總治療人數(shù)的42.8%和20.0%。并且本項試驗在停藥后1年對復(fù)發(fā)情況進行了隨訪，其中治療組4例，對照組7例；分別占總治療人數(shù)的17.4%、31.8%。雖然3項試驗進行的遠(yuǎn)期療效觀察中試驗組療效均高于對照組，但從統(tǒng)計學(xué)方面來看還無法為臨床提供更有力數(shù)據(jù)支持。

2.6不良反應(yīng)4項試驗報道了不良反應(yīng)。林棠英試驗用藥期間出現(xiàn)了病患陰道不規(guī)則少量流血和肝功能輕度異常。治療組出現(xiàn)6例陰道不規(guī)則少量流血且未經(jīng)處理皆自行好轉(zhuǎn)，3例肝功輕度異常者，經(jīng)過保肝治療后好轉(zhuǎn)。對照組出現(xiàn)9例陰道不規(guī)則少量流血，2例經(jīng)處理后好轉(zhuǎn)，其余未處理自行好轉(zhuǎn)。5例肝功輕度異常者，保肝治療后好轉(zhuǎn)。白玉晶試驗用藥期間試驗組和對照組均出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎毒副作用，部分病患出現(xiàn)輕微的消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及過敏等不良反應(yīng)，無嚴(yán)重并發(fā)癥，未影響試驗的進行。兩組不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）［11］。馬素俠試驗中西藥組出現(xiàn)肝功能損害、不規(guī)則陰道出血、痤瘡、體重增加、聲音低沉和潮熱等不良反應(yīng)。其中肝功能損害患者給予護肝治療后恢復(fù)正常，其他不良反應(yīng)均未進行特殊干預(yù)［14］。中藥組未出現(xiàn)副反應(yīng)。錢靜試驗中西藥組出現(xiàn)3例肝功能障礙，4例肥胖、痤瘡；中藥組出現(xiàn)2例胃腸道不適［15］。有無干預(yù)措施，原文獻未提及。以上4項試驗中，前2項試驗組為中西醫(yī)結(jié)合治療，對照組為西藥治療，均出現(xiàn)了肝功能異常；后2項試驗組為中藥治療，對照組為西藥治療，其中僅有西藥組出現(xiàn)肝功能障礙、肥胖和痤瘡等不良反應(yīng)，中藥組未出現(xiàn)以上不良反應(yīng)。這提示在藥物不良反應(yīng)中，中藥組是優(yōu)于西藥組的，但臨床上仍需高質(zhì)量的臨床試驗提供支持。

2.7“倒漏斗圖”分析發(fā)表偏倚 見圖5。運用Review Manager5.2進行所納入試驗的發(fā)表偏倚分析，“倒漏斗”圖顯示無明顯不對稱，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖5　倒漏斗圖

3　討　論

本研究結(jié)果表明，使用桂枝茯苓丸（膠囊）配合激素對比僅使用激素治療EMT在臨床總有效率方面有統(tǒng)計學(xué)意義。由于本研究納入的文獻數(shù)量和受試者數(shù)量不多，且試驗組和對照組干預(yù)措施不統(tǒng)一，試驗設(shè)計亦存在一定的缺陷，比如均未交代隨機分配的具體方法、分配隱藏和盲法；再如，子宮內(nèi)膜異位癥涉及的臨床癥狀復(fù)雜，表現(xiàn)為漸進性痛經(jīng)、月經(jīng)異常、盆腔粘連、盆腔包塊、盆腔痛等，文獻中臨床癥狀不統(tǒng)一，因此對癥狀改善無法進行定量分析；最后，9項試驗中只有3項試驗交代了妊娠追訪情況，4項試驗記錄了治療期間的不良反應(yīng)。以上3點降低了本項研究的臨床推廣性，期待更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I報導(dǎo)。但在此試驗基礎(chǔ)上的Meta分析已經(jīng)說明中醫(yī)藥合西藥治療子宮內(nèi)膜異位癥是最優(yōu)選擇。

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Meta-Analysis of Curative Effect Comparison between Guizhi Fuling Decoction （Capsule） and Hormone Treatment on Endometriosis

HAN Mengmeng，GAO Cen，SONG Junsheng. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China.

R711.71文獻標(biāo)志碼：A

1004-745X（2016）06-0961-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.06.006

國家自然科學(xué)基金資助項目（81373891）

（2016-03-07）