李曉燕 楊輝 許華艷 王沙沙 高紅軍

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）約占85%[1]。研究[2]證實(shí)，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變是NSCLC的重要驅(qū)動(dòng)基因之一，NSCLC中EGFR敏感突變的比例約為50%。近十年來，小分子靶向藥物EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）在臨床的廣泛應(yīng)用使晚期NSCLC的總生存期（overall survival,OS）從不到1年延長至超過30個(gè)月，可謂“里程碑式的進(jìn)展”[3-5]。臨床實(shí)踐中，EGFR-TKIs的治療已經(jīng)涵蓋了NSCLC治療的一線、維持、二線及以后的治療。

腦是肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后，標(biāo)準(zhǔn)治療仍為放療，包括全腦照射（whole brain irradiation,WBI）和立體定向照射（stereotactic radiotherapy,SRT）。有研究顯示EGFR-TKI可透過血腦屏障，發(fā)揮抗腫瘤作用，但收集腦脊液進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)的報(bào)道并不多。本文報(bào)道一例肺腺癌患者，在首次TKI及多程化療失敗后，檢測(cè)腦脊液EGFR19del，給予二次TKI聯(lián)合化療治療有效，為TKIs治療肺癌腦轉(zhuǎn)移提供了確切的理論依據(jù)及治療思路。

1 臨床資料

患者，王某某，女性，43歲，河北邢臺(tái)人，農(nóng)民，從不吸煙，無家族腫瘤患病史。2011年3月因“咳嗽、胸悶2個(gè)月，加重1周”入我院。查體：美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況（Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOG PS）1，左鎖骨上可捫及2 cm左右腫大淋巴結(jié)，質(zhì)韌，無明顯壓痛。左肺下葉呼吸音低，余肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性羅音。胸部增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）示“左肺占位，縱隔及左肺門淋巴結(jié)腫大伴阻塞性肺不張，左側(cè)胸腔積液”，淺表淋巴結(jié)B超示“右頸下段及雙鎖骨上多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者1.3 cm×0.9 cm”，骨掃描示“胸1椎體異常濃聚，考慮轉(zhuǎn)移”，腹部增強(qiáng)CT及腦磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）未見占位性病變。行支氣管鏡檢查，刷片可見“異型細(xì)胞”，3月24日行左鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢，病理回報(bào)“腺癌”，因此明確診斷為：左肺腺癌（T2N3M1b，IV期）。

治療經(jīng)過（表1）：入組LUX-Lung6臨床研究，檢測(cè)EGFR基因外顯子19缺失突變，隨機(jī)分入試驗(yàn)組，于2011年5月6日開始一線治療：口服BIBW2992（afatinib，阿法替尼），40 mg，每日一次。服藥6周時(shí)復(fù)查CT，按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）v1.0評(píng)價(jià)客觀療效為部分緩解（partial response,PR）（圖1A，圖1B），此后每6周復(fù)查，維持療效PR，2012年4月1日復(fù)查胸部CT示病情進(jìn)展，停止afatinib治療。于2012年4月-2012年8月進(jìn)行二線化療：培美曲塞二鈉（Pem,500 mg/m2,d1）+順鉑（DDP，75mg/m2，分2天），共6周期，最佳療效PR（圖1C，圖1D），PFS為12個(gè)月。2013年3月常規(guī)復(fù)查提示肺內(nèi)病灶進(jìn)展，且出現(xiàn)無癥狀腦轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位位于左側(cè)小腦半球。2013年3月至6月給予三線化療：多西他賽（DOC,75 mg/m2,d1）+卡鉑（CBP,AUC=5,d1），4周期后給予多西他賽單藥化療2周期，肺內(nèi)（圖1E，圖1F）及顱內(nèi)最佳療效均為PR（圖2A，圖2B），PFS為7個(gè)月。2013年11月復(fù)查提示肺內(nèi)及顱內(nèi)病灶增大，腦轉(zhuǎn)移無癥狀，遂給予四線治療：培美曲塞二鈉（Pem,500 mg/m2,d1）+卡鉑（CBP,AUC=5,d1），2周期后評(píng)價(jià)療效：肺部病情穩(wěn)定（stable disease,SD），顱內(nèi)病灶PR（圖3A，圖3B），但患者出現(xiàn)頭痛，伴嘔吐，不排除腦膜轉(zhuǎn)移可能。于2013年12月29日行腰穿，腦脊液清亮，壓力300 mmH2O，涂片可見異型細(xì)胞，突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)（amplification refractory mutation system,ARMS）（廈門艾德ADx-ARMS）檢測(cè)腦脊液EGFR突變示“19外顯子缺失突變”，同法外周血EGFR突變檢測(cè)為陰性。因此于2013年12月30日開始給予四線第3周期PCb化療，同時(shí)聯(lián)合厄洛替尼（erlotinib,tarceva）150 mg/d治療。服藥第3天時(shí)頭痛、嘔吐等顱高壓癥狀緩解。2014年1月30日（厄洛替尼治療1個(gè)月）復(fù)查示肺部病灶SD，顱內(nèi)病灶PR（圖3C），服藥2個(gè)月后復(fù)查CT示肺部病灶病情進(jìn)展（progressive disease,PD），顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶療效維持PR。自2014年3月28日起給予五線多西他賽（75 mg/m2,d1）單藥化療4周期聯(lián)合厄洛替尼150 mg/d治療，最佳療效SD（肺內(nèi)病灶及顱內(nèi)病灶均維持穩(wěn)定，無新發(fā)病灶），PFS為7個(gè)月，厄洛替尼單藥PFS為10個(gè)月。2014年10月9日患者出現(xiàn)頭痛、視物模糊、嘔吐，ECOG PS 3分，入院后查胸部CT示“左肺病灶較前增大”（圖4A），腦MRI示“左側(cè)小腦半球占位較前增大，腦膜部分強(qiáng)化”（圖4B），給予脫水、激素等緩解癥狀，取得患者知情同意后再次進(jìn)行腰穿，腦脊液清亮，壓力超過330 mmH2O，涂片查見異型細(xì)胞，檢測(cè)EGFR突變示“19del&T790M突變”，提示耐藥。于2014年10月12日開始全腦放療，計(jì)劃劑量Dt 4,000 cGy/20 f/4 w，放療4次后，患者顱高壓癥狀略緩解，但放棄后續(xù)治療返回當(dāng)?shù)?，?014年10月30日死亡?？偵嫫?年7個(gè)月。

2 討論

自2008年IPASS研究發(fā)表以來，先后有八項(xiàng)大型多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究證實(shí)：對(duì)于EGFR敏感突變的肺癌患者，一線給予EGFR-TKI治療，無論客觀緩解率（objective response rate,ORR）還是PFS，均較化療有顯著優(yōu)勢(shì)，因此早在2010年，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）推薦對(duì)腺癌患者常規(guī)進(jìn)行EGFR檢測(cè)，陽性患者建議優(yōu)先TKI治療。2013年發(fā)表的LUX-Lung3[5]臨床研究顯示，作為二代不可逆的TKI，afatinib（阿法替尼）治療EGFR敏感突變的肺癌，與化療相比，ORR、PFS及OS均有顯著優(yōu)勢(shì)。該患者為EGFR 19外顯子缺失，恰逢LUX-Lung6在中國招募受試者，其接受了afatinib的治療，客觀療效PR，一線PFS 11個(gè)月，提示明顯獲益。

TKI耐藥后的治療取決于患者一般狀況、治療時(shí)機(jī)及可檢測(cè)到的耐藥機(jī)制。對(duì)于一線阿法替尼失敗的患者，在PS 0分-1分時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)化療為首選治療方案，且對(duì)于EGFR突變的肺癌，化療的ORR較EGFR野生型患者升高。該患者在afatinib治療失敗后的27個(gè)月內(nèi)先后接受了三種方案共19個(gè)周期的化療，且前兩個(gè)化療方案的客觀療效均為PR，這提示恰當(dāng)?shù)幕熓禽^長OS的重要貢獻(xiàn)力量。

理想情況下，EGFR-TKI耐藥后，需再次活檢，明確耐藥機(jī)制，據(jù)此制定后續(xù)治療方案，但在實(shí)際臨床實(shí)踐中，受限于患者依叢性及可穿刺部位的不確定性，并非每個(gè)EGFRTKIs耐藥的患者均能接受再次活檢，尤其是腦脊液EGFR突變，因取材難度及風(fēng)險(xiǎn)增加，難以開展常規(guī)檢測(cè)[6,7]。而隨著EGFR突變患者OS的延長，腦轉(zhuǎn)移的幾率隨之增加，如何提高腦轉(zhuǎn)移病灶的局部控制率成為肺癌患者全程管理中需要解決的難題。本文報(bào)道的患者在四線化療過程中，盡管影像學(xué)評(píng)價(jià)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶客觀療效為PR，但出現(xiàn)顱高壓癥狀，遂進(jìn)行腰穿，發(fā)現(xiàn)腦脊液中有異型細(xì)胞，更有提示意義的是，腦脊液檢測(cè)EGFR為19del，而同樣方法檢測(cè)外周血EGFR為野生型，盡管彼時(shí)沒有腫瘤組織的檢測(cè)結(jié)果，且ARMS方法檢測(cè)外周血EGFR突變的敏感性仍有待提高，但此次檢測(cè)腦脊液和外周血EGFR突變狀態(tài)的不一致初步提示腫瘤異質(zhì)性的存在。2015年6月，對(duì)保存的該患者的腦脊液和外周血ctDNA用數(shù)字PCR（ddPCR）方法進(jìn)行了回顧性復(fù)測(cè)，結(jié)果同前，仍為腦脊液為EGFR突變型，外周血為野生型。隨著檢測(cè)方法的優(yōu)化及檢測(cè)成本的降低，未來ddPCR和二代測(cè)序會(huì)越來越多地用于臨床，檢測(cè)結(jié)果會(huì)更精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床治療，對(duì)特殊部位體液（如腦脊液）的檢測(cè)也會(huì)成為常規(guī)。

圖1 阿法替尼及化療前后肺部靶病灶的變化。A：阿法替尼治療前；B：阿法替尼治療6周后，客觀療效PR；C：二線培美曲塞+順鉑化療前；D：二線培美曲塞+順鉑化療2周期后，客觀療效PR；E：三線多西他賽+卡鉑化療前；F：三線多西他賽+卡鉑化療2周期后，客觀療效PR。Fig 1 Patient's objective response ratio (ORR) of afatinib and chemotheraphy.A：Before given afatinib；B：After six weeks of afatinib and the ORR was partial response (PR)；C：Before treatment of second line of pemetrexed and cisplatin；D：After six weeks of second line chemotheraphy and the ORR was PR；E： Before treatment of third line of docetaxel and carboplatin；F：After six weeks of third line chemotheraphy and the ORR was PR.

圖2 化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶的療效。A：三線多西他賽+卡鉑化療前；B：三線多西他賽+卡鉑化療2周期后，左小腦病灶明顯縮小，客觀療效PR。Fig 2 The response of chemotheraphy to brain metastasis.A：Before treatment of third line of docetaxel and carboplatin；B：After 2 cycles of docetaxel and carboplatin,the left cerebellum metastasis was shrinked obviously and objective response was PR.

圖3 四線化療及厄洛替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶的療效。A：四線培美曲塞+卡鉑化療前；B：四線培美曲塞+卡鉑化療2周期后，顱內(nèi)療效PR；C：厄洛替尼治療1個(gè)月后，顱內(nèi)病灶進(jìn)一步縮小，且顱高壓癥狀消失。Fig 3 The response of fourth line chemotheraphy and tarceva in brain metastasis.A：Before fourth line treatment of pemetrexed and carboplatin；B：After 2 cycles of chemotheraphy,the objective response was PR；C：After one month of tarceva,the brain metastasis was shrinked smaller than before with symptom of intracranial hypertension disappeared.

圖4 2014年10月病情進(jìn)展后。A：左肺病灶較前增大；B：左側(cè)小腦半球病灶較前明顯增大。Fig 4 Progression of disease in October,2014.A：The tumor in left lung was larger than before；B：The metastasis of left cerebellum was larger obviously.

理論上認(rèn)為小分子TKI可以透過血腦屏障，且已有較多報(bào)道證實(shí)了TKIs治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的可行性[8-10]。因此，在化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用厄洛替尼，以期控制顱內(nèi)病灶。服藥后，患者首先表現(xiàn)出顱高壓癥狀的減輕至消失，1個(gè)月后復(fù)查提示顱內(nèi)療效PR，2個(gè)月后顱內(nèi)療效維持PR，而肺內(nèi)病灶增大，這提示先前腦脊液與外周血分別檢測(cè)EGFR突變的狀態(tài)不一致，與顱內(nèi)及肺內(nèi)病灶不同的療效相符合。該患者出現(xiàn)顱高壓癥狀后檢測(cè)腦脊液EGFR示19外顯子缺失突變，服用靶向藥物10個(gè)月后顱內(nèi)病灶較前增大，再次查腦脊液EGFR突變示19del與T790M并存，從機(jī)制上明確了耐藥原因，令人遺憾的是，當(dāng)時(shí)國內(nèi)三代EGFR-TKI的抑制劑（如AZD9291、CO-1686、avitinib等）尚未開展臨床研究，倘若目前有類似的患者，定能從更精準(zhǔn)的治療中獲益。

表1 患者的治療、反應(yīng)及無進(jìn)展生存期Tab 1 Treatment,response and PFS of the patient

總之，該例患者初診時(shí)為肺腺癌IV期，先后從TKI及化療中獲益，并且通過分子診斷的方法明確了驅(qū)動(dòng)基因的存在，根據(jù)基因突變的不同給予不同的治療，使不同部位的腫瘤均得到控制，總生存期達(dá)3年7個(gè)月，這提示我們，病理聯(lián)合分子診斷指導(dǎo)下的肺癌治療的全程管理是患者OS延長的保證。