程芳 王靜 陳潔 邢鐠元 李峻嶺

晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是目前全世界死亡率最高的惡性腫瘤，大多數(shù)患者診斷時已是晚期，通常不能治愈。對于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變狀態(tài)為野生型的患者，第三代化療藥物聯(lián)合鉑類的化療方案雖然是一線治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇，但療效已達(dá)到平臺。化療對晚期或復(fù)發(fā)的NSCLC最好的有效率在20%-40%，中位生存時間僅8個月-10個月，1年生存率為30%-40%。化療僅對于部分晚期或復(fù)發(fā)的 NSCLC患者起到了延長生存和改善生活質(zhì)量的作用。

近幾年，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)展和人類對癌癥發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhinitor, EGFR-TKI）治療腫瘤便是抑制腫瘤生長的一種新的治療方法。EGFR-TKI治療通過影響腫瘤的信號傳導(dǎo)來抑制腫瘤發(fā)展，它除了具有選擇性-亞裔、腺癌、非吸煙患者、EGFR突變者療效優(yōu)于化療；還具有良好的安全性，并且使用方便，能夠維持較好的生活質(zhì)量。目前已有大量研究證明EGFR基因突變的晚期NSCLC患者，厄洛替尼一線治療療效顯著優(yōu)于化療。對于敏感突變?nèi)巳海蚵逄婺岬墨@益貫穿于NSCLC患者所有組織學(xué)類型、吸煙狀態(tài)、年齡及性別[1,2]。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集我科2011年以前30例基因突變狀況不明及4例EGFR19或21外顯子突變口服厄洛替尼的肺鱗癌/腺鱗癌患者，并隨訪至2016年6月13日。其中男性23例，女性11例，年齡范圍40歲-78歲，65歲以下患者20例，65歲以上患者14例。鱗癌26例，腺鱗癌7例，癌1例；吸煙者16例，非吸煙者18例；其中一線治療患者7例，維持治療患者6例（其中1例因嚴(yán)重毒性反應(yīng)停藥），二線治療患者9例（其中1例患者后續(xù)再次使用厄洛替尼），三線治療患者5例，三線以上治療患者7例（其中1例患者為2次使用厄洛替尼）。死亡的11例患者中，生存時間最短5.2個月，最長35.7個月。

1.2 診斷依據(jù) 該34例患者均由病理證實為肺癌，其中鱗癌26例，腺鱗癌7例，癌1例。

1.3 治療方法 厄洛替尼150 mg/次，口服，每天1次，直到病情進(jìn)展或因不良反應(yīng)不能耐受為止。

1.4 隨訪 所有患者在首次服藥1個月后確定療效，之后每1個月-2個月復(fù)查1次，復(fù)查內(nèi)容包括胸腹計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）、肺系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物及血生化檢查；臨床考慮有轉(zhuǎn)移的患者加做相應(yīng)部位的影像學(xué)檢查（包括腦核磁、骨掃描、頸部CT等）。部分病情進(jìn)展停止服藥的患者仍然繼續(xù)接受隨訪，直至隨訪到死亡時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理，用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析， 使用Log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

34例患者中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）3.5個月。其中男性23例，中位PFS 3.0個月，女性11例，中位PFS 3.6個月，無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.8）。65歲以下患者20例，中位PFS 3.5個月，≥65歲患者14例，中位PFS 3.0個月，無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.2）。鱗癌26例，腺鱗癌7例，癌1例；吸煙者16例，中位PFS 3.0個月，非吸煙者18例，中位PFS 7.5個月，雖然非吸煙患者中位PFS較吸煙患者長4.5個月，但無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.6）；其中一線治療患者7例，中位PFS 3.6個月，維持治療患者6例（其中1例因嚴(yán)重毒性反應(yīng)停藥），中位PFS 3.0個月，二線治療患者9例（其中1例患者后續(xù)再次使用厄洛替尼），中位PFS 6.5個月，三線治療及以上患者12例（其中1例患者為2次使用厄洛替尼），中位PFS 2.1個月（P=0.78）（表1）。除去1例嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，33例口服厄洛替尼的患者最短疾病無進(jìn)展時間1個月，最長疾病無進(jìn)展時間55個月，中位PFS 3.5個月。在隨訪至死亡的11例患者中，生存時間最短5.2個月，最長35.7個月，中位總生存19.1個月。

表1 34例患者的基線特征Tab 1 34 patients baseline characteristics

3 討論

厄洛替尼是小分子口服EGFR-TKI，與另一種EGFRTKI吉非替尼不同的是，厄洛替尼與靶點的親和力強(qiáng)、特異性高、血漿濃度高，半衰期短，口服厄洛替尼較吉非替尼易于吸收，對于腦轉(zhuǎn)移患者來說有一定療效[3]。2006年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）公布顯示，厄洛替尼用于吸煙的男性鱗癌患者和腫瘤患者能顯著改善這類患者的生存期[4-7]。2010年以前厄洛替尼主要使用在兩個或者兩個以上化療方案失敗，卡氏功能狀態(tài)評分（Karnofsky performance status, KPS）0分-1分的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，當(dāng)時尚未提及特定人群的基因檢測情況，但是一部分患者在發(fā)現(xiàn)NSCLC后立即使用厄洛替尼治療，效果很好。直至2010年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南提及厄洛替尼可用于NSCLCEGFR突變?nèi)巳旱囊痪€治療。

目前的研究大部分都是對厄洛替尼治療NSCLC的療效分析，不論腫瘤分期如何都可以選擇厄洛替尼，EGFR突變的患者有效率較高，臨床發(fā)現(xiàn)對于突變狀況不明的患者，厄洛替尼也有療效。晚期多程治療后的患者，體質(zhì)較差，耐受性欠佳，使用厄洛替尼有著明顯的優(yōu)勢，能夠在較少的毒副反應(yīng)、安全系數(shù)高的前提下，最大限度延長患者生存時間，改善生活質(zhì)量，為下一步治療爭取機(jī)會[8-10]。

所以，對于晚期 NSCLC患者來說，治療應(yīng)盡可能地依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)以及批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，避免或減少對患者的傷害，根據(jù)患者意愿滿足患者要求。對于一部分晚期不能耐受化療或拒絕化療，并且基因狀況不明的肺鱗癌患者來說，為爭取快速控制癥狀和疾病進(jìn)展，避免不能耐受的毒性，厄洛替尼似乎亦是可以考慮的選擇。