吳熙 李峻嶺 陳舒蘭 于雷 楊渤彥

肺腺鱗癌（adenosquamous carcinoma lung cancer,ASC）是非小細(xì)胞肺癌的一種特殊類型，定義為腫瘤組織中同時含有腺癌和鱗癌兩種惡性組織成分，其中任一成分至少占全部腫瘤的10%[1]。ASC與其他亞型的非小細(xì)胞肺癌具有相同臨床表現(xiàn)，但確診時常已處于疾病中晚期，更易侵犯血管和胸膜，相對于單一腫瘤組織類型的肺腺癌或鱗癌預(yù)后更差[2,3]。本研究回顧性分析中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院2011年1月-2015年12月收治經(jīng)病理確診的72例ASC患者臨床病理資料和隨訪結(jié)果，探討影響其生存的預(yù)后相關(guān)因素，旨在為提高治療水平和評估預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院2011年1月-2015年12月間收治經(jīng)病理證實的ASC 72例。其中男性44例，女性28例，男女比例為1.57:1，中位年齡60歲（32歲-85歲）。40例吸煙（55.6%），均為重度吸煙者（吸煙指數(shù)≥400支/年），吸煙史最短10年，最長50年，平均煙齡31年，不吸煙者32例（44.4%）。13例（18.1%）有腫瘤家族史。無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)者21例（29.2%），咳嗽40例（55.6%），痰中帶血24例（33.3%），胸痛8例（11.1%），胸悶氣短9例（12.5%），發(fā)熱2例（2.8%），聲音嘶啞1例（1.4%），發(fā)現(xiàn)左額頭包塊1例（1.4%），發(fā)現(xiàn)左頸部結(jié)節(jié)1例（1.4%）。影像學(xué)檢查顯示周圍型肺癌56例（77.8%），中央型肺癌16例（22.2%）。腫瘤位于左肺上葉12例（16.7%），下葉18例（25%）；右肺上葉21例（29.1%），中葉3例（4.2%），下葉16例（22.2%）；侵犯2葉肺者2例（2.8%）。全組患者自然病程為平均2.1個月（0.2個月-10個月）（表1）。

1.2 術(shù)前診斷和術(shù)后病理 術(shù)前共54例（75%）行纖維支氣管鏡刷片檢查、病理活檢、細(xì)針穿刺活檢及痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查。其中術(shù)前確診腺鱗癌6例；術(shù)前診斷為鱗癌16例、腺癌15例、非小細(xì)胞癌6例、低分化癌1例，另有10例術(shù)前細(xì)胞學(xué)病理檢查為陰性。腫瘤長徑最小值1.5 cm，最大值7.9 cm，中位值為3.35 cm。61例行肺癌手術(shù)切除腫瘤原發(fā)灶，其中在我院進(jìn)行手術(shù)的58例患者術(shù)后病理顯示：51例侵犯臟層胸膜，7例未累及臟層胸膜。T1、T2、T3、T4期分別為5例（8.6%）、41例（70.7%）、10例（17.2%）、2例（3.5%）；N0、N1、N2、N3期分別為22例（37.9%）、10例（17.2%）、24例（41.4%）、2例（3.5%）。全組患者I期17例（23.6%），II期13例（18.1%）、III期31例（43%）、IV期11例（15.3%）。33例行基因檢測（表2）：10例表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）19突變，1例EGFR 20伴EGFR 21突變，6例EGFR 21突變，2例鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS）12密碼子突變，2例間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）突變，1例人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）基因20外顯子突變，11例無基因突變。

1.3 治療方法 非手術(shù)治療11例，61例行肺癌切除術(shù)。手術(shù)方式：單個肺葉切除48例（78.7%），其中3例行肺葉楔形切除，2例行袖狀切除術(shù)；雙葉切除8例（13.1%）；1例行右肺中下葉及右肺上葉楔形切除術(shù)（1.6%）；左全肺切除4例（6.6%）。共14例肺癌術(shù)后患者輔助放療，未手術(shù)者4例接受姑息放療。2例行瘤床區(qū)同步放化療，9例接受胸部放療，7例因腦轉(zhuǎn)移行腦放療，2例接受骨轉(zhuǎn)移灶放療，2例因左腎上腺轉(zhuǎn)移放療。51例（70.8%）接受輔助化療，21例（29.2%）單純手術(shù)未化療?；煼桨福鹤仙即?順鉑/卡鉑；吉西他濱+順鉑；培美曲塞+順鉑/卡鉑/奈達(dá)鉑；多西他賽+順鉑/卡鉑/貝伐單抗；伊立替康+異環(huán)磷酰胺；白蛋白紫杉醇；長春瑞濱+順鉑+恩度；西妥昔單抗+多西他賽+順鉑。

全組患者中有15例（20.8%）因復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治療，每日口服吉非替尼150 mg，厄洛替尼250 mg，埃克替尼375 mg或克唑替尼500 mg。10例療效較好，疾病無進(jìn)展時間（progression-free survival, PFS）超過6個月。其中2例ALK陽性患者口服克唑替尼療效顯著，1例PFS 14個月至今生存，1例PFS 30個月后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。其余5例無效，2個月內(nèi)疾病進(jìn)展死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。Kaplan-Meier法計算中位生存期、生存率及繪制生存曲線，生存率組間比較采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨訪至2016年7月或死亡，7例失訪，隨訪率90.3%。隨訪時間1個月-61個月，生存病例中位隨訪時間28個月。截止至最后一次隨訪，56.9%（37/65）的患者死亡。

2.1 治療效果 2例患者圍手術(shù)期因呼吸衰竭死亡。全組患者中位生存期34.7個月，1年、3年、5年生存率分別為78.5%、47.1%、14.9%（圖1A）。61例手術(shù)患者中位生存期37個月，5年生存率17.8%。

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況 61例接受肺癌手術(shù)患者中35例（57.4%）有局部區(qū)域復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最短術(shù)后2個月疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，最長40個月，中位無疾病進(jìn)展時間為14個月。術(shù)后19例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，10例縱隔、肺門、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。胸外器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移位置以腦部最常見，其次常見骨轉(zhuǎn)移，共9例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，6例骨轉(zhuǎn)移，3例腎上腺轉(zhuǎn)移，2例肝轉(zhuǎn)移，1例心包轉(zhuǎn)移，1例腹腔轉(zhuǎn)移。

2.3 單因素統(tǒng)計分析肺腺鱗癌的預(yù)后因素 本研究對患者性別、年齡、吸煙史、腫瘤長徑、侵犯胸膜情況、T分期、N分期、M分期、病理分期（早期和中晚期）、基因突變（EGFR和ALK突變）、手術(shù)、綜合治療等因素對生存的影響進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示腫瘤長徑、M分期、腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）病理分期、基因突變、手術(shù)對患者預(yù)后的影響有統(tǒng)計學(xué)意義（表3，圖1B-圖1F）。腫瘤長徑＜3 cm者生存期明顯長于腫瘤長徑≥3 cm者（P=0.038）。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者預(yù)后優(yōu)于早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者（P=0.038）。早期（I期、II期）ASC患者生存期明顯長于中晚期（III期、IV期）患者（P=0.016）。有基因突變組因使用TKI靶向治療生存率遠(yuǎn)高于野生型組（P=0.007）。手術(shù)組患者生存率明顯高于未手術(shù)組（P=0.014）。無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中位生存時間大于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（58個月vs29個月，P=0.076），但無統(tǒng)計學(xué)差異（圖1G）。單純手術(shù)組與手術(shù)聯(lián)合放化療組雖然統(tǒng)計學(xué)上無差異（P=0.060），但從生存曲線可以看出綜合治療組患者生存率高于單純手術(shù)組，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量得出結(jié)論（圖1H）。

表1 72例原發(fā)肺腺鱗癌患者的臨床特征Tab 1 Clinical feathers in 72 cases of patients with ASC

3 討論

ASC是肺癌中一種少見的病理類型，國外報道ASC在原發(fā)性肺癌中占0.4%-4.0%[4]。本研究顯示ASC病例數(shù)約占原發(fā)性肺癌的0.4%（72/16,252），與文獻(xiàn)報道相符合。

ASC兼具有腺癌和鱗癌二者的臨床特征，一方面影像學(xué)檢查顯示腫瘤多數(shù)為周圍型，符合肺腺癌特點；另一方面，ASC絕大部分患者為重度吸煙人群，腫瘤直徑相對較大，與肺鱗癌相似。本組資料中55.6%的患者有吸煙史，且均為重度吸煙者（吸煙指數(shù)≥400支/年）；腫瘤長徑最小1.5 cm，最大7.9 cm，中位值為3.35 cm；77.8%肺癌原發(fā)灶為周圍型腫塊，這與公認(rèn)的ASC臨床特點一致。

表2 72例肺腺鱗癌患者的術(shù)前診斷和術(shù)后病理Tab 2 Preoperative diagnosis and postoperative pathology in 72 cases of patients with ASC

表3 72例肺腺鱗癌的生存單因素分析Tab 3 Univariate analysis for the survival of 72 cases with ASC

術(shù)前明確ASC的病理診斷較困難。本組72例患者中54例行穿刺活檢及痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查，僅確診ASC 6例，術(shù)前病理確診率為11.1%（6/54），大部分診斷為單一的組織成分如鱗癌或腺癌?？紤]術(shù)前病理確診率低主要與取材量少、穿刺部位局限有關(guān)。建議行纖維支氣管鏡檢查或經(jīng)皮引導(dǎo)下肺穿刺活檢并在腫瘤不同部位多點取材，以提高ASC的術(shù)前確診率。

本研究中33例行基因檢測，17例（51.5%）EGFR突變，2例（2.1%）KRAS12突變，2例（2.1%）ALK突變。Tochigi等[5]檢測23例西方人群ASC患者，EGFR突變與KRAS突變均為13%（3/23），與西方人群腺癌EGFR突變率相近。Sasaki等[6]報道日本ASC患者EGFR突變率為15%（4/26），韓國ASC患者EGFR突變率為44%（11/25）[7]。本研究中EGFR突變率高于國外文獻(xiàn)報道，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量探討我國ASC基因突變狀態(tài)。全組患者有13例口服吉非替尼或厄洛替尼或?？颂婺幔?例PFS超過6個月，最長20個月，但其中1例因嚴(yán)重皮膚反應(yīng)停藥。提示EGFR突變陽性患者可行TKI藥物治療，但需注意藥物不良反應(yīng)。一項54例ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌和100例ALK野生型腺癌的比較研究發(fā)現(xiàn)，ALK重排更多見于不吸煙的年輕患者，鏡下病理常見腫瘤細(xì)胞呈粘液性篩狀和/或固體印戒細(xì)胞表現(xiàn)、缺乏貼壁生長模式，并表達(dá)甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（thyroid transcription factor-1, TTF1）和p63[8]。提示可在此類患者中行ALK檢測，進(jìn)而從克唑替尼靶向治療中獲益。本組2例ALK陽性患者年齡分別為43歲和32歲，男女各1例，1例有吸煙史、1例無吸煙史，口服克唑替尼PFS分別為30個月和14個月，療效明顯。因此，腫瘤組織中含有腺癌成分時建議進(jìn)一步完善EGFR、KRAS和ALK基因檢測，從而為輔助治療提供更多方案。

圖 1 生存曲線圖。A：72例肺腺鱗癌患者總生存；B：不同腫瘤長徑；C：不同M分期；D：不同病理分期；E：有無EGFR和ALK基因突變；F：是否手術(shù)；G：有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；H：是否綜合治療。Fig 1 Survival curves. A: overall survival curves of 72 cases of patients with ASC; B: according to tumor size; C: according to metastasis; D: according to pathological stage; E: Survival of patients with ASC according to EGFR and ALK gene mutation; F: according to surgery; G: according to lymph nodes metastasis; H: according to multi-modality therapy. S: surgery. RT: radiotherapy. CT: chemotherapy.

ASC預(yù)后遠(yuǎn)差于腺癌和鱗癌，特別是在I期和II期病例中。Bastide等[9]在轉(zhuǎn)錄子水平進(jìn)行動物實驗顯示ASC不是鱗癌和腺癌的簡單混合，相對于鱗癌和腺癌，ASC神經(jīng)內(nèi)分泌分化和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶增殖途徑優(yōu)先開放，因此有更高的臨床侵襲性、易早期轉(zhuǎn)移。研究顯示ASC術(shù)后患者5年生存率為6.2%-59.4%[10,11]，Mordant等[3]報道141例ASC術(shù)后患者5年生存率為37%，低于肺鱗癌和腺癌（43.4%和42.8%）。Shimizu等[12]分析1,284例接受手術(shù)的原發(fā)性肺癌患者，其中ASC 44例，5年生存率為18.5%，明顯低于鱗癌和腺癌（38.7%和39.2%）。本組72例患者5年生存率為14.9%，61例手術(shù)患者5年生存率為17.8%，與文獻(xiàn)報道一致。單因素分析顯示腫瘤長徑、M分期、TNM病理分期、基因突變、手術(shù)對患者預(yù)后的影響有統(tǒng)計學(xué)意義。無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組生存率未顯示統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.076），考慮與病例數(shù)較少有關(guān)，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量分析。Filosso等[13]研究顯示輔助治療是ASC患者預(yù)后的獨立因素。本研究中綜合治療組（手術(shù)聯(lián)合放化療）患者生存率高于單純手術(shù)組，但未顯示統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.060），與樣本量小、隨訪時間不足夠長及失訪較多有關(guān)。

綜上所述，ASC惡性程度高、預(yù)后差，對ASC推薦手術(shù)為主的綜合治療，個體化分子水平檢測指導(dǎo)TKI治療有助于延長患者生存期。