王常祿 高蘭婷 呂長興 朱蕾 方文濤

胸腺腫瘤是一種起源于胸腺上皮細(xì)胞的罕見腫瘤，其在人群中的發(fā)病率約為0.13/100,000[1]。對(duì)于腫瘤處于早期的患者，以手術(shù)治療為主，其10年生存率約為71%-100%[2]。而對(duì)于IV期以上的病變，則以全身化療為治療的基礎(chǔ)。對(duì)于局部晚期的胸腺腫瘤，往往先行誘導(dǎo)的化/放療，待腫瘤退縮后再行手術(shù)切除，這是因?yàn)橥暾氖中g(shù)切除已被認(rèn)為是影響生存的最主要的預(yù)后因素[3]。然而在實(shí)際臨床工作中，總會(huì)遇到無法手術(shù)切除的情況，比如腫塊廣泛侵及臨近的重要器官，或心肺功能較差，無法耐受手術(shù)。對(duì)于這類患者，至今沒有一個(gè)公認(rèn)的優(yōu)化方案。因?yàn)樵摬〉牡桶l(fā)病率，也很少有研究去比較不同的非手術(shù)治療方案在這類患者中療效及安全性的優(yōu)劣。這里，我們回顧性分析了42例該類患者，在10年的時(shí)間內(nèi)，在單一治療中心內(nèi)的治療經(jīng)過，希望對(duì)這一類難治性腫瘤在制定優(yōu)化方案上提供幫助。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 自2000年10月至2010年12月61例胸腺腫瘤患者在上海市胸科醫(yī)院放療科接受了根治性放療（radiotherapy, RT）、序貫化放療（sequential chemoradiation, SCRT）以及同步放化療（concurrent chemoradiation,CCRT）。其中42例患者被納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①治療前經(jīng)組織學(xué)病理證實(shí)為胸腺腫瘤；②根據(jù)影像資料判斷為侵襲性III期病變；③IV期病變需滿足如下條件：腫瘤旁的胸膜結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)腫大，即所有可見病灶均可以包括在一個(gè)合理的照射野范圍內(nèi)；④沒有遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移。所有患者的信息通過病例回顧及電話隨訪獲得。

需要說明的幾點(diǎn)是，在2000年到2006年期間，所有的放射治療均通過三維適形照射來完成，之后逐步被調(diào)強(qiáng)放療的技術(shù)所取代。在SCRT治療中，化療是作為初始治療手段，當(dāng)腫瘤對(duì)化療沒有反應(yīng)或者有縮小且已退縮至穩(wěn)定的狀態(tài)，這時(shí)放療參與進(jìn)來。在CCRT組，放化療作為初始治療，在同一天開始。同步治療完成后是否進(jìn)行鞏固化療以及化療的周期數(shù)，視患者的具體狀況由臨床醫(yī)師決定。根據(jù)病例記錄，共有16例患者接受單純放療，未接受化療的主要原因是合并了禁忌癥（如腎功能不全、高齡、帕金森病等）。

1.2 緩解情況及毒副反應(yīng)的評(píng)估 2014年ITMIG（International Thymic Malignancy Interest Group）提出了一套新的針對(duì)胸腺腫瘤的實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECISTs）[4]，本研究的腫瘤緩解評(píng)估據(jù)此完成。毒副反應(yīng)的判斷則參照常見治療不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE 4.0）版本。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類數(shù)據(jù)的比較使用卡方檢驗(yàn)或者Fisher精確檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。使用Cox回歸模型進(jìn)行多因素生存分析，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比及其95%CI。所有的檢驗(yàn)都是雙邊檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共有42例患者被納入本研究，患者的詳細(xì)信息見表1。其中，16例患者接受了單獨(dú)放療，10例序貫化放療，另有16例接受同步放化療。中位放療劑量60 Gy（34 Gy-70 Gy）。在10年的期間內(nèi)，化療的方案有過多種變化，不過這當(dāng)中多西他賽聯(lián)合順鉑的方案（DP）仍是最常用的。具體的化療方案及應(yīng)用的次數(shù)見表2。

2.1 緩解的情況及生存分析 42例患者中總的ORR為61.9%（26/42）。不同治療方案的ORR情況見表3，CCRT組的ORR高于RT組（87.5%vs43.8%,P=0.009）和SCRT組（50%,P=0.051）。在SCRT組中，亞組分析比較了DP方案和非DP方案緩解率的差異，結(jié)果顯示無明顯差異（75%vs50%,P=0.571）。

全部患者的中位生存期為41個(gè)月（40.5-64.5），5年生存率為46%（圖1）。不同亞組的生存曲線參見圖2-圖4。

單因素分析中（表4），年齡（P=0.031）、Masaoka分期（P=0.009）和不同的治療方案（P=0.031）是影響生存期的顯著因素，其中CCRT組的生存期最長。多因素分析則提示Masaoka分期、治療方案和病理分型（瘤vs癌）是獨(dú)立的預(yù)后因子（表5）。

2.2 毒副反應(yīng) 全組病例中未出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡事件。最主要的毒副反應(yīng)為3度-4度的中性粒細(xì)胞減少，共出現(xiàn)于11例患者中。其他毒副反應(yīng)的發(fā)生情況見表6。SCRT組與CCRT組中副反應(yīng)的發(fā)生概率相似（70.0%vs80.3%），均高于RT組的發(fā)生率（12.5%）。

3 討論

對(duì)于包膜完整的、非侵襲性的胸腺腫瘤，完整切除通常能達(dá)到根治效果，局部復(fù)發(fā)率小于2%[2]。然而對(duì)于進(jìn)展期的胸腺腫瘤，除手術(shù)之外，尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療規(guī)范。在臨床工作中，究竟采用放療、化療抑或放化療聯(lián)合的手段，往往取決于腫瘤科醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)或個(gè)人偏好。據(jù)我們所知，該研究是第一次在無法手術(shù)的胸腺腫瘤患者中，比較了3種不同的非手術(shù)方案的優(yōu)劣。我們的結(jié)果提示了，CCRT方案無論在近期的腫瘤緩解率以及長期生存率上均取得了優(yōu)于SCRT和RT的結(jié)果。

表1 患者的基本信息Tab 1 Clinical characteristics of patients at baseline

表2 26例接受化療患者使用過的方案Tab 2 Chemotherapy regimen and cycles used in 26 patients

表3 不同亞組中的緩解率情況Tab 3 The overall response rate in different subgroups

表4 影響生存的單因素分析Tab 4 Univariate analysis of factors influencing survival

表5 影響生存的多因素分析Tab 5 Multivariate analysis for factors predicting survival

表6 不同治療方式下出現(xiàn)3度-4度副反應(yīng)的情況Tab 6 Toxicities of grade 3-4 in different groups

圖1 全組42例患者的生存曲線Fig 1 Overall survival of all 42 patients

圖2 三種不同治療方法的生存曲線（CCRT vs SCRT, P=0.282; CCRT vs RT,P=0.011; SCRT vs RT, P=0.230）Fig 2 Survival curves of three treatment regimens (CCRT vs SCRT,P=0.282; CCRT vs RT, P=0.011; SCRT vs RT, P=0.230)

對(duì)于胸腺腫瘤來說，除了徹底手術(shù)切除這一因素，WHO分型和Masaoka分期也被證明是重要的預(yù)后影響因子[2,5]。在本研究中，通過多因素分析，我們發(fā)現(xiàn)除了上述這些因素，治療方法也對(duì)預(yù)后有重要影響（表5）。與其他2種方法相比，CCRT在ORR上表現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢(shì)（CCRTvsSCRT： 87.5%vs50%,P=0.051）。當(dāng)放療和化療同時(shí)應(yīng)用時(shí)，兩種方法往往表現(xiàn)出協(xié)同作用，能最大程度的殺滅腫瘤細(xì)胞。同步放化療的優(yōu)越性主要基于如下的機(jī)制：①腫瘤組織具有異質(zhì)性，細(xì)胞成分多樣，化療藥物和放療結(jié)合可以涵蓋更多的腫瘤成分；②局部療法結(jié)合全身療法，具有空間協(xié)同作用；③處于不同細(xì)胞周期的腫瘤細(xì)胞，對(duì)治療的敏感性不同，例如S期的細(xì)胞對(duì)放療抗拒，但對(duì)化療藥物敏感，兩者同時(shí)合用，大大增強(qiáng)抗瘤效果；④某些化療藥物，例如順鉑、紫杉類藥物等，具有放療增敏作用[6-9]。到目前為止，還沒有關(guān)于CCRT治療局部晚期胸腺腫瘤的大規(guī)模報(bào)道。Chen等[10]在16例不能手術(shù)的胸腺癌患者中進(jìn)行了CCRT 治療，其5年生存率為67.7%，與我們的研究結(jié)果相似（61.9%）。即使與某些以手術(shù)為主的治療[11-13]相比（5年生存率約35%），這些結(jié)果也是相當(dāng)不錯(cuò)的。Wright[14]和Korst[15]都嘗試用CCRT作為誘導(dǎo)手段再輔以手術(shù)來治療局部侵襲性的胸腺腫瘤，根據(jù)術(shù)后的病理檢驗(yàn)，R0切除率達(dá)到了80%，標(biāo)本中病理完全緩解率也達(dá)到了20%，這些結(jié)果均優(yōu)于其他的一些術(shù)前誘導(dǎo)方案[16-18]。因此，可以開展更大規(guī)模的研究來驗(yàn)證CCRT作為誘導(dǎo)治療在潛在性無法切除的胸腺腫瘤上的作用。

圖3 Masaoka III期和IV期的生存曲線（P=0.009）Fig 3 Overall survival of patients with Masaoka III and IV tumors(P=0.009)

圖4 胸腺瘤和胸腺癌的生存曲線（P=0.163）Fig 4 Overall survival of patients with thymoma and thymic carcinoma(P=0.163)

由于是回顧性的研究，化療方案之間存在較大差異。但需要說明的一點(diǎn)是，在CCRT組中，使用最多的是多西他賽聯(lián)合順鉑（DP）的方案（91%）。在Chen的研究中[10]，ORR率只有50%，遠(yuǎn)低于本研究中87.5%的ORR率。進(jìn)一步分析其中的細(xì)節(jié)可以發(fā)現(xiàn)，在兩個(gè)研究中，中位放療劑量幾乎相同（60 Gy），但Chen的研究中使用的化療方案為5-FU聯(lián)合順鉑，與我們的DP方案不同。在Wright[14]和Korst[15]的研究中，ORR率都在45%左右，也低于我們研究中的緩解率。誠然上述2項(xiàng)研究中給予的放療劑量為誘導(dǎo)劑量（45 Gy），低于我們的根治性劑量，但也應(yīng)該注意到其中化療方案的差別（EPvsDP）。Watanabe等[19]報(bào)道了多西他賽單藥用來治療胸腺癌，也能取得31%的ORR率。在我們的SCRT治療組中，我們進(jìn)行了一個(gè)亞組比較，發(fā)現(xiàn)DP方案與其他非DP方案相比，在腫瘤的緩解率上無明顯差異（75%vs50%,P=0.571）。即使這樣，在CCRT治療模式中，DP方案所起的作用也可能有區(qū)別，因?yàn)樽仙碱愃幬锔樸K都具有放療增敏作用。至少從我們的研究中可以觀察到，同步使用DP化療與放療，可以最大程度的縮小腫瘤體積。鑒于此，我們需要設(shè)計(jì)前瞻性的試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證DP方案在同步放化療中的作用。

在毒副反應(yīng)方面，未出現(xiàn)致死性的事件。中性粒細(xì)胞減少以及放射性食道炎是最常見的兩類反應(yīng)，但多數(shù)癥狀輕微且易控制。需要說明的一點(diǎn)是，幾乎所有的食管炎均出現(xiàn)在2006年之前，那時(shí)的放射技術(shù)主要是三維適形，而且經(jīng)常用到前后對(duì)穿野。隨著照射技術(shù)的改進(jìn)，調(diào)強(qiáng)放療被越來越多地使用，就再未出現(xiàn)過嚴(yán)重的食管反應(yīng)。在CCRT組和SCRT組中，總體副反應(yīng)的發(fā)生率大致相仿，然而有2例3度的放射性肺炎均出現(xiàn)在CCRT組中，提示在進(jìn)行根治性的CCRT治療時(shí)，有潛在的肺損傷風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)然，該研究也存在一些不足，例如病例數(shù)少，回顧性而非前瞻性，治療方案不統(tǒng)一，化療方案不一致等等。盡管如此，我們還是發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合DP化療的CCRT方案，在腫瘤的緩解率和患者的生存期上均取得了很大的改善。我們認(rèn)為需要進(jìn)一步的前瞻性試驗(yàn)來檢驗(yàn)這一治療模式。

總的來說，在治療不適合手術(shù)的局部晚期胸腺腫瘤上，CCRT與RT或SCRT相比無論在腫瘤緩解率抑或遠(yuǎn)期生存率上均顯示出優(yōu)勢(shì)，但也有可能增加肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)?；谝陨辖Y(jié)果，CCRT可以為此類患者提供最佳的疾病控制機(jī)會(huì)。另外，也應(yīng)該嘗試CCRT作為誘導(dǎo)治療的模式，通過提高完整切除的幾率，進(jìn)而改善患者的長期生存。