岳杰 谷志濤 于振濤 張洪典 馬釗 劉媛 方文濤 中國胸腺腫瘤協(xié)作組成員

胸腺瘤（thymoma）是起源于胸腺上皮細(xì)胞的腫瘤，是前縱隔最常見的原發(fā)性腫瘤，約占所有縱隔腫瘤的17%-30%，其中惡性者占50%左右。胸腺瘤一般發(fā)展緩慢，自然病史較長，臨床上缺乏隨機對照研究。目前胸腺瘤主要采用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）病理分型[1]及Masaoka分期[2]。隨著影像技術(shù)與醫(yī)療水平的發(fā)展，胸腺瘤的診斷和治療水平取得一定的進步，尤其是以根治手術(shù)為主的綜合治療，延長了患者的平均生存期，降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率，更好的改善患者預(yù)后[3,4]。本研究就目前中國胸腺腫瘤合作組收集的多中心且具有明確活檢狀態(tài)的胸腺腫瘤患者的臨床病理資料進行回顧性分析，探討術(shù)前病理學(xué)診斷的應(yīng)用趨勢及其對胸腺腫瘤治療的價值和意義，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對1994年-2012年中國胸腺腫瘤協(xié)作組（Chinese Alliance for Research in Thymomas, ChART）收集的多中心胸腺腫瘤2,104例患者的臨床病理資料進行回顧性分析，刪除活檢狀態(tài)不明確患者的資料202例，最終1,902例患者納入研究。分析術(shù)前病理學(xué)診斷的應(yīng)用趨勢及其對胸腺腫瘤患者預(yù)后的影響。其中術(shù)前病理學(xué)診斷患者336例，男性192例（57.1%），女性144例（42.9%），平均年齡（46.6±14.1）歲。始發(fā)癥狀僅37例伴發(fā)肌無力（11%）。

所有胸腺腫瘤組織學(xué)分型經(jīng)有經(jīng)驗的病理科醫(yī)生復(fù)習(xí)手術(shù)切除標(biāo)本的HE染色切片，根據(jù)最新WHO胸腺腫瘤組織學(xué)分型進行分類[5]，胸腺上皮腫瘤分為：A型胸腺瘤（髓質(zhì)型）；B型胸腺瘤（混合型）；B1型胸腺瘤（皮質(zhì)為主型，器官樣）；B2型胸腺瘤（皮質(zhì)型）；B3型胸腺瘤（鱗狀上皮樣、分化好的胸腺癌）和C型胸腺瘤。

胸腺瘤按改良Masaoka病理分期法分期[6]，I期：肉眼下包膜完整且鏡下無包膜侵犯；II期：肉眼下侵犯縱隔脂肪組織或縱隔胸膜，或鏡下侵犯包膜；III期：肉眼下侵犯心包、大血管或肺；IVa期：發(fā)現(xiàn)胸膜或心包種植；IVb期：淋巴或血道轉(zhuǎn)移。

1.2 隨訪方法 所有患者至確診之日起，通過患者復(fù)診、電話以及信件的方式進行隨訪，術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪一次，超過2年后每6月隨訪一次，隨訪時間截止至2015年9月，本組病例術(shù)后隨訪率＞95%。

復(fù)發(fā)定義為縱隔內(nèi)病灶未控或者出現(xiàn)新病灶，可發(fā)生于臨近原發(fā)病灶縱隔、胸膜、心包或肺等部位。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為遠(yuǎn)處臟器或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括遠(yuǎn)離原發(fā)病灶的肺、胸膜或心包轉(zhuǎn)移。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用Mean±SD表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，生存分析采用Kaplan-Meier法，采用Log-rank法進行統(tǒng)計分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前病理學(xué)診斷情況 本組1,902例胸腺腫瘤患者，術(shù)前行病理學(xué)診斷者336例，占17.7%，未行病理學(xué)診斷者1,566例，占82.3%。1994年-2003年間術(shù)前病理學(xué)診斷30例，占同期的11.8%，2004年-2012年間術(shù)前病理學(xué)診斷306例，占同期的18.6%，兩組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.008）。

本組336例術(shù)前病理學(xué)診斷的患者中，男性192（57.1%）例，女性144（42.9%）例，平均年齡（46.6±14.1）歲，合并肌無力患者37（11.0%）例。術(shù)前病理學(xué)診斷方式見表1，其中穿刺活檢157（46.7%）例，前胸壁切口活檢129（38.4%）例，胸腔鏡/縱隔鏡/E-BUS活檢50（14.9%）例。進一步分析發(fā)現(xiàn)，1994年-2003年間穿刺活檢、前胸壁切口活檢、胸腔鏡/縱隔鏡/E-BUS活檢占同期的比例分別為56.7%、43.3%、0；2004年-2012年間穿刺活檢、前胸壁切口活檢、胸腔鏡/縱隔鏡/E-BUS活檢占同期的比例分別為45.8%、37.9%、16.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.029）（表1）。本組患者按WHO（2004）組織學(xué)分型進行分類，其中A型16例，AB型49例，B1型37例，B2型39例，B3型52例，C型99例，胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors of the thymus,NETT） 7例，類型不明確37例（表2）。

表2 本組患者根據(jù)WHO分型分類結(jié)果Tab 2 Histological diagnosis of biopsy according to WHO classification

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示：直接手術(shù)治療患者的 5年、10年總生存（overall survival, OS）分別為89.5%、82.2%，術(shù)前病理學(xué)檢查患者的 5年，10年OS分別為79.4%、58.7%，兩組比較生存差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）（圖1）。

2.2 術(shù)前病理學(xué)診斷目的 術(shù)前病理學(xué)診斷主要有3個目的：①明確病理類型，排除淋巴瘤等診斷，直接手術(shù)；②明確病理類型，選擇誘導(dǎo)治療；③明確病理類型，行根治性放化療。本組336例術(shù)前病理學(xué)診斷患者中，明確類型，直接手術(shù)患者190例，占總數(shù)56.5%；明確類型，術(shù)前誘導(dǎo)治療患者58例，占總數(shù)17.3%，明確診斷，根治性放化療患者88例，占總數(shù)26.2%。1994年-2003年間明確類型，直接手術(shù)、明確類型，術(shù)前誘導(dǎo)治療、明確診斷，根治性放化療患者占同期的比例分別為40.0%、36.7 %、23.3%；2004年-2012年上述3種活檢目的患者占同期的比例分別為58.2%%、15.4%、26.5%，兩組比較差異亦具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.012）。

2.3 術(shù)前病理學(xué)診斷后直接手術(shù)與誘導(dǎo)術(shù)前治療對患者預(yù)后的影響 本組336例術(shù)前病理學(xué)診斷患者中，術(shù)前病理學(xué)診斷后直接手術(shù)患者190例，誘導(dǎo)治療后手術(shù)患者58例。其中18例患者未明確病理分型（直接手術(shù)組16例，誘導(dǎo)治療后手術(shù)組2例）。直接手術(shù)組患者腫瘤大小為（7.8±3）cm，誘導(dǎo)治療后患者腫瘤大小為（7.9±2.9）cm，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.696）。χ2檢驗或Fisher精確概率法研究結(jié)果顯示，兩組患者在病理分期、最終病理切除情況及病理類型方面的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001,P=0.016,P＜0.001，表3）。

鑒于誘導(dǎo)治療組患者理論上的術(shù)前分期均為III期+IV期，所以選擇直接手術(shù)治療患者術(shù)后分期III期+IV期與所有術(shù)前病理學(xué)診斷后，誘導(dǎo)治療患者進行以下比較，結(jié)果顯示：兩組患者在Masaoka分期、最終病理切除情況等方面的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，P=0.025，表4）。

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示：直接手術(shù)治療患者5年、10年OS分別為84.2%、53%，術(shù)前誘導(dǎo)治療組患者5年、10年OS分別為53.5%、26.2%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.03，圖2）。

2.4 亞組生存分析 為進一步研究不同亞組患者病理學(xué)診斷后直接手術(shù)與術(shù)前誘導(dǎo)治療后再手術(shù)對患者預(yù)后的影響，將患者分為不同亞組，結(jié)果顯示：對R0、R1+R2、胸腺瘤、胸腺癌、IV期患者術(shù)前誘導(dǎo)治療與直接手術(shù)治療對患者預(yù)后的影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而對于III期患者，術(shù)前誘導(dǎo)治療患者的5年生存率為57%，直接手術(shù)治療患者的5年生存率為87%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）（表5）。誘導(dǎo)治療后未降期的患者5年生存率僅為37.2%，遠(yuǎn)低于病理學(xué)診斷后直接手術(shù)的患者（P=0.004）；誘導(dǎo)治療后獲得降期的患者5年生存率高達92.3%，與直接手術(shù)患者相近（P=0.51，圖3）。

表3 本組患者術(shù)前病理學(xué)診斷目的與患者臨床病理特征的關(guān)系Tab 3 The relationship between preoperative histological diagnosis and clinical pathological characteristics of the patients in this group

表4 本組III期+IV期患者術(shù)前病理學(xué)診斷目的與臨床病理特征的關(guān)系Tab 4 The relationship between preoperative histological diagnosis and clinical pathological characteristics of the stage III+IV patients in this group

49例患者未接受手術(shù)治療，僅行根治性放化療，其5年生存率為62.4%，明顯低于誘導(dǎo)治療后獲得降期的患者（92.3%），但是高于誘導(dǎo)治療后未獲降期的患者（37.2%）（圖4）。

3 討論

胸腺瘤是一種較少見的腫瘤，早期多無臨床癥狀，后期可出現(xiàn)咳嗽、胸痛、胸悶等癥狀。胸腺瘤生物學(xué)行為呈隱匿性，多為局部和胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，經(jīng)血行和淋巴轉(zhuǎn)移少見，預(yù)后較好[7,8]。外科完整手術(shù)切除是治療侵襲性胸腺瘤的重要手段，除臨床證實腫瘤無法切除、存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或患者條件差不能耐受手術(shù)者應(yīng)盡可能爭取手術(shù)治療，它不僅可以直接切除腫瘤，減輕腫瘤負(fù)荷消除或緩解臨床癥狀，亦可以提高后續(xù)綜合治療的臨床效果[9]。據(jù)文獻[10]報道，完整切除患者的預(yù)后優(yōu)于其它治療，包括次全切除聯(lián)合新輔助或輔助放化療。手術(shù)的徹底程度，組織學(xué)分期和病理類型是影響長期生存的重要因素，對于手術(shù)未能徹底切除的惡性胸腺瘤，術(shù)后給予放、化療或放療合并化療，可以降低復(fù)發(fā)率，延長生存期[11]。對于晚期胸腺瘤患者或不能手術(shù)者，放療能夠縮小腫塊，從而使患者獲取手術(shù)機會[12]。

WHO組織分型可反映胸腺瘤的生物學(xué)行為和臨床特征，隨著病理類型A型至C型的發(fā)展，腫瘤的外侵程度逐漸增強，手術(shù)完全切除率也隨之降低，基于這種特征，為了提高腫瘤完全切除率，有學(xué)者[13]提出術(shù)前作穿刺活檢獲得組織學(xué)分型診斷，結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)，做出術(shù)前評估。對估計胸腺瘤不能切除的患者，術(shù)前給予輔助化療等綜合治療可以提高其切除率和生存率。

表5 亞組生存分析結(jié)果Tab 5 Subgroup survival analysis

圖1 術(shù)前病理學(xué)診斷對胸腺腫瘤患者預(yù)后的影響Fig 1 Survivals in patients with or without pretreatment biopsy for histological diagnosis

圖2 術(shù)前病理學(xué)診斷目的對本組胸腺腫瘤患者預(yù)后的影響Fig 2 Survivals in patients who had induction therapy or upfront surgery after biopsy

圖3 病理學(xué)診斷后手術(shù)治療的各亞組生存分析Fig 3 Survivals in patients who had induction therapy (subgroup) or upfront surgery after biopsy

圖4 病理學(xué)診斷后，誘導(dǎo)治療的患者與根治性放化療患者之間的生存分析Fig 4 Survivals in patients who had induction therapy (subgroup) or radical chemoradiotherapy

對于獲得前縱隔腫物的病理，主要分為兩種情況。若腫物體積小，周圍侵犯少，則通常是直接進行手術(shù)切除，以獲取腫瘤組織進行病理診斷。但是由于前縱隔包塊與胸主動脈、肺動脈、上腔靜脈和心臟等重要器官關(guān)系密切，穿刺活檢術(shù)前需充分了解縱隔與血管、心臟的關(guān)系，并排除主動脈瘤的可能，對于解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜的較大腫瘤，臨床越來越傾向于在影像手段引導(dǎo)下首先進行粗針套管針穿刺活檢，獲得細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)診斷，提高縱隔病變診斷水平，然后根據(jù)病理結(jié)果并結(jié)合影像學(xué)特征，制定下一步的診療方案[14]。計算機斷層掃描（computed tomography, CT）有良好的空間分辨率和密度分辨率，可準(zhǔn)確顯示病灶的大小、形態(tài)、位置和病灶內(nèi)的壞死、空腔區(qū)以及病灶與血管等周圍結(jié)構(gòu)的解剖關(guān)系。因此選擇活檢導(dǎo)引方法應(yīng)以CT導(dǎo)引為好，這是目前最為常用的導(dǎo)引手段[15]。有相關(guān)研究[16,17]表明胸腺瘤CT特征在一定程度上反映了其組織學(xué)類型及臨床分期。

胸腺穿刺是近年新開展的一種診療方法，主要有：①重癥肌無力胸腺增生或腫瘤組織的穿刺診斷，穿刺出胸腺組織進病理組織學(xué)診斷。②胸腺腫瘤的介入性治療，經(jīng)皮穿刺向胸腺腫瘤或增生組織內(nèi)注入治療藥物，以達到治療重癥肌無力的目的。關(guān)于穿刺活檢針的選擇,文獻報道采用22 G或25 G抽吸針，活檢正確率分別為91%和88%[18]。我們的研究發(fā)現(xiàn)ChART收集的多中心胸腺腫瘤患者中，17.1%的患者進行了術(shù)前的病理學(xué)診斷，并且近年來，術(shù)前病理學(xué)診斷患者比例較前提高，這充分體現(xiàn)了病理學(xué)診斷得到了越來越多的胸外科醫(yī)生的重視。在眾多的R2切除的患者當(dāng)中，有相當(dāng)大的比例是僅僅進行了腫物的局部切除或活檢，對于患者并沒有明顯的生存獲益。因此，我們強烈建議對于無法完整切除的胸腺瘤患者，應(yīng)當(dāng)進行術(shù)前病理學(xué)診斷活檢，明確病理后行放療或者化療。另外新增加胸腔鏡/縱隔鏡/E-BUS活檢方式，穿刺活檢、前胸壁切口活檢比例均下降，體現(xiàn)了胸腔鏡/縱隔鏡/E-BUS在胸腺瘤診斷中的價值。

胸腺瘤作為放射敏感性腫瘤，放療的作用已逐步顯著，無論是輔助或新輔助放療在浸潤性胸腺癌中的應(yīng)用是有價值的。但是III期患者近20年來總5年生存率未見明顯提高，III期患者未完全切除即使術(shù)后放療或放化療預(yù)后仍不理想，因此術(shù)前新輔助放療或放化療可縮小腫瘤體積，降低腫瘤的血液供應(yīng)，提高手術(shù)完整切除率，減少局部和胸膜復(fù)發(fā)率提高生存率，進而延長患者生存期改善生存質(zhì)量。關(guān)于術(shù)前新輔助化療，Lucchi等[19]報道7例III期胸腺癌應(yīng)用順鉑、表阿霉素和足葉乙甙進行新輔助化療，取得4例CR、3例PR，化療完成后所有患者進行外科切除和術(shù)后放療，作者認(rèn)為多學(xué)科綜合治療可以改善胸腺癌患者的生存。Venuta等[20]報道21例（8例III期，13例IVa期）胸腺瘤新輔助化療前瞻性研究結(jié)果，緩解率為100%，III期患者8年生存率為92%，IVa期為68%。

許多學(xué)者認(rèn)為手術(shù)切除的完整性是可預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的最重要預(yù)后因素。完整手術(shù)切除的預(yù)后優(yōu)于次全切除聯(lián)合輔助或新輔助放療和化療[21]。本研究結(jié)果提示，病理學(xué)診斷為直接手術(shù)患者的預(yù)后要明顯優(yōu)于誘導(dǎo)治療后再手術(shù)患者，該研究結(jié)果可能因為術(shù)前病理學(xué)診斷后，直接手術(shù)治療的患者中包括55.8%的I期+II期患者，所以手術(shù)R0切除率高于誘導(dǎo)治療組，而誘導(dǎo)治療組患者理論上的術(shù)前分期均為III期+IV期，腫瘤與周圍組織關(guān)系密切，手術(shù)切除率低有關(guān)，所以直接手術(shù)治療患者預(yù)后要優(yōu)于術(shù)前輔助治療患者。

由于缺少隨機分組研究結(jié)果或大樣本的回顧性分析結(jié)果來明確術(shù)后輔助治療的作用，關(guān)于不同分期胸腺瘤的手術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭議。一項采用美國醫(yī)療保險監(jiān)督、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）登記資料的回顧性研究顯示，術(shù)后放療對I期胸腺瘤患者無生存獲益，但可以顯著提高II期和III期胸腺瘤患者的總生存，特別是對不完全切除的患者[22]。一項薈萃分析結(jié)果顯示，術(shù)后放療對完全切除的II期、III期胸腺瘤患者無減少局部復(fù)發(fā)率和提高總生存率的益處[23]。然而Rios等[24]認(rèn)為II期、III期患者無論是否行根治性手術(shù)均應(yīng)行術(shù)后輔助治療。但是，II期患者術(shù)后放療雖能顯著降低局部復(fù)發(fā)率，卻不能減少胸膜播散的發(fā)生，III期胸腺瘤R0切除術(shù)后，大量研究支持術(shù)后放療。Mangi等[25]報道了155例胸腺瘤術(shù)后輔助放療的結(jié)果，49例II期患者中14例進行了放療，所有病例均為完整切除，增加術(shù)后放療沒有顯著改善II期胸腺瘤的局部控制率和遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移率。因此作者認(rèn)為大多數(shù)II期胸腺瘤不需要術(shù)后放療，而在完全切除后隨訪。因此，有關(guān)術(shù)后輔助治療對胸腺瘤患者的預(yù)后價值還需深入研究。

總之，回顧性總結(jié)20年ChART胸腺腫瘤診斷和治療的經(jīng)驗，結(jié)果顯示根治性手術(shù)切除是胸腺腫瘤治療的重要手段，術(shù)前病理學(xué)診斷在胸腺腫瘤的診治中起重要作用；術(shù)前病理學(xué)診斷后直接手術(shù)患者的預(yù)后要明顯優(yōu)于誘導(dǎo)治療后患者。對于胸腺腫瘤巨大或侵犯主要血管，可能無法完全切除時，應(yīng)積極行術(shù)前新輔助放療或放化療，以提高根治術(shù)的可能，從而達到較好的療效。