宋秋艷鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南鄭州　450052

VEGF，HIF-1α在糖尿病腎臟病中的表達(dá)及臨床意義

宋秋艷
鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南鄭州450052

目的 探討血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）在糖尿病腎病（DN）患者不同階段的表達(dá)水平及臨床意義。方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）分別測(cè)定2013年3月—2014年5月期間該院113例2型糖尿病患者的VEGF及HIF-1α水平。糖化血紅蛋白的檢測(cè)采用親和層析法。結(jié)果VEGF在臨床白蛋白尿組（ODN）（537.61± 54.61）、微量白蛋白尿（MA）（462.51±53.40）組明顯高于健康對(duì)照組（255.06±40.21），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），HIF-1α表達(dá)在ODN、MA組明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在糖尿病組，VEGF、HIF-1α的表達(dá)與尿微量白蛋白三者之間存在正相關(guān)性；糖化血紅蛋白在ODN組與微量白蛋白組和正常白蛋白組相比存在顯著差異，且與HIF-1α的表達(dá)呈正相關(guān)性。結(jié)論 不同時(shí)期的糖尿病腎病患者中血清中的VEGF和HIEF-1a會(huì)出現(xiàn)不同程度的升高，并且它們與尿微量白蛋白呈正相關(guān)關(guān)系,有可能成為監(jiān)測(cè)DN病情變化的有效指標(biāo)之一。

糖尿病腎??；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；缺氧誘導(dǎo)因子

DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.10.043

糖尿病腎病 （diabetes nephropathy,DN）與心臟病、腦血管病是糖尿病的三大并發(fā)癥，同為糖尿病的重要死因。研究顯示，HIF-1α和VEGF信號(hào)途徑在糖尿病心臟肥厚向心衰轉(zhuǎn)換過程中發(fā)揮重要作用。但DN患者血清VEGF和HIF-1α的水平及其兩者之間的關(guān)系研究并不多。缺氧誘導(dǎo)因子1α（HI F-1α）是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,作為在糖尿病并發(fā)癥中起重要作用的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子即缺氧誘導(dǎo)因子，在高血糖的狀況下，能引發(fā)一系列的心血管并發(fā)癥以及微血管并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜病變等病變的發(fā)生與擴(kuò)展。高血糖通過對(duì)腎臟及皮膚HIF-1α的水平和活性的改變,損害腎臟對(duì)缺氧狀態(tài)的適應(yīng)性反應(yīng),延緩皮膚創(chuàng)傷愈合的過程。 HIF-1α在糖尿病并發(fā)癥的防治中有潛在的臨床意義。該研究選取該院2013年3月—2014年5月期間住院和門診2型糖尿病患者共計(jì)113例，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定2型糖尿病腎病VEGF和HIF-1α水平，比較兩者之間差異，進(jìn)一步探討糖尿病腎病與VEGF和HIF-1a之間的相互關(guān)系，為其發(fā)病機(jī)制提供更多的證據(jù)支持，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

以該院住院和門診的2型糖尿病患者113例為研究對(duì)象，其中男60例，女53例，年齡40～60歲，平均（50.4±8.6）歲。均按WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，排除冠心病、腦卒中、惡性腫瘤及其他腎臟疾病。按24 h尿微量白蛋白排泄量分為3組：正常白蛋白尿組，24 h尿微量白蛋白＜30 mg，43例；微量白蛋白尿組，30 mg≤24 h尿微量白蛋白≤300 mg，36例；臨床白蛋白尿組：24 h尿微量白蛋白＞300 mg，34例。以健康成人34例為正常對(duì)照組，其中男18例，女16例，年齡38～64歲，平均（51.2± 10.1）歲，均排除高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、腎臟疾病及惡性腫瘤，血糖及糖化血紅蛋白均在正常參考范圍內(nèi)，該研究對(duì)象患者通過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并征得患者本人同意。

1.2研究方法

受試者素食3 d，收集24 h尿液，離心尿液標(biāo)本，去上清液，在7020全自動(dòng)生化分析儀上用液相免疫沉淀透射比濁法觀察尿微量白蛋白的變化。所有參與的禁食患者于12 h后的第二天早上采集空腹靜脈血5～6 mL，于2 h內(nèi)以3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用ELISA分別測(cè)定VEGF及HIF-1α水平，采用親和層析法檢測(cè)糖化血紅蛋白。

1.3統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。

表1　各組血清細(xì)胞因子水平比較（±s）

表1　各組血清細(xì)胞因子水平比較（±s）

組別　例數(shù)HIF-1α（pg/L）VEGF（pg/mL）　糖化血紅蛋白（%）　尿微量白蛋白（mg/24 h）對(duì)照組正常白蛋白尿組微量白蛋白尿組臨床白蛋白尿組34 43 36 34 36.17±10.21 65.22±18.31 87.40±24.56 131.50±30.26 255.06±40.21 345.42±42.67 462.51±53.40 537.61±54.61 4..53±0.23 8.92±2.31 9.10±2.24 11.54±2.41 9.30±3.23 14.17±5.73 108.64±60.67 958.86±543.38

2　結(jié)果

糖尿病各組血清細(xì)胞因子水平比較見表1，VEGF 及HIF-1α表達(dá)在臨床白蛋白尿組＞微量白蛋白尿組＞正常白蛋白尿組＞對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且隨著尿微量白蛋白的增多，VEGF、HIF-1α的表達(dá)逐漸增高，三者之間存在正相關(guān)性；糖化血紅蛋白在正常白蛋白尿組與微量白蛋白尿組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在臨床白蛋白尿組與前兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；3組與對(duì)照組比較，糖化血紅蛋白的水平存在顯著差異，且與HIF-1α的表達(dá)呈正相關(guān)性。

3　討論

DN作為糖尿病的三大并發(fā)癥之一，嚴(yán)重威脅人們身體健康。而血清中的HIF-1a起著重要的作用，在一般情況下HIF-1a主要受到缺氧的調(diào)節(jié)，并不穩(wěn)定，當(dāng)受到缺氧刺激時(shí)，它會(huì)在細(xì)胞內(nèi)大量積累，并且會(huì)與另外一種因子HIF-1β相結(jié)合開始發(fā)揮作用，此時(shí)HIF-1a的穩(wěn)定性得到增強(qiáng)，但糖尿病腎病患者出現(xiàn)缺血缺氧時(shí)，將會(huì)引起嚴(yán)重影響糖尿病并發(fā)癥［1］。體內(nèi)另外一種細(xì)胞因子VEGF的存在又會(huì)加重糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，在其水平升高的狀態(tài)下，但也有研究顯示VEGF升高也可能會(huì)促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜新生血管的形成，有待進(jìn)一步分析研究［2］。VEGF的高低直接反映的是血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度，在該次試驗(yàn)研究中，血清中VEGF的緩慢升高出現(xiàn)在2型糖尿病的早期尿蛋白排泄正常時(shí)，顯著升高出現(xiàn)在糖尿病腎病早期，并且尿蛋白排泄率與VEGF高低呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系，因此早期干預(yù)，早期治療，就能有效延緩糖尿病腎臟病變的發(fā)生發(fā)展［3］。另外，有研究認(rèn)為，HIF-1a可能與氧化應(yīng)激也有一定關(guān)系，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中調(diào)高HIF-1a水平會(huì)誘導(dǎo)糖尿病大鼠腎小管細(xì)胞與腎小球細(xì)胞的凋亡增加，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，在缺氧狀態(tài)下，HIF-1a更多的發(fā)揮著參與機(jī)體內(nèi)低氧反應(yīng)基因的相關(guān)調(diào)節(jié)，提高細(xì)胞對(duì)缺氧狀態(tài)的適應(yīng)力［4］。該研究認(rèn)為,HIF-1α在DN中的高表達(dá)起兩方面作用：一方面增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)缺氧環(huán)境的適應(yīng)能力,對(duì)保護(hù)腎臟組織和細(xì)胞免受缺氧損傷具有積極的作用；另一方面，它誘導(dǎo)腎小球及腎小管細(xì)胞凋亡增加，促進(jìn)DN發(fā)展，而這一作用可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。前文提到HIF-1a可能與氧化應(yīng)激有一定關(guān)系，但其具體的相互作用有待進(jìn)一步研究，總體上減少HIF-1a的表達(dá)對(duì)于糖尿病腎病的防治有重要意義，有研究顯示，HIF-1a在慢性炎癥與組織缺氧中同樣發(fā)揮重要作用［5］。

綜上所示，該研究發(fā)現(xiàn)HIF-1a在機(jī)體缺氧狀態(tài)下發(fā)揮著重要作用，通過不同的機(jī)制發(fā)揮著對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用，HIF-1a在高血糖狀態(tài)下受損同樣會(huì)影響其下游基因的表達(dá)，因此，控制好血糖能延緩其對(duì)組織的損傷，尤其是糖尿病腎病患者就顯得更為重要，因此，未來糖尿病腎病預(yù)防或治療新的方向之一也許就是增加HIF-1a及其基因的表達(dá)。

［1］Xia MH,Huang RI,Semenza GL,et al.Identification of Chemical Compounds that Induce HIF-1a Activity［J］.Toxicological Sciences,2012,112（1）：153-163.

［2］甄卓麗,蘇健民,陳玉華.2型糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子檢測(cè)及意義［J］.中國(guó)基層醫(yī)藥,2005,12（9）：1147-1148.

［3］賈偉平,沈琴,包玉倩,等.糖尿病周圍神經(jīng)病變的檢測(cè)方法及其診斷價(jià)值的評(píng)估［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志2006,86（38）：2707-2710.

［4］顏曉勇,陸清竹,吳蔚樺,等.早期糖尿病大鼠腎臟中 HIF-1α表達(dá)和細(xì)胞凋亡的研究［J］.天津醫(yī)藥，2011，39（10）：951－954.

R587.2

A

1672-4062（2016）05（b）－0043-02

河南省衛(wèi)生廳資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：201102007）。

宋秋艷（1982.8-）,女，河南鄭州人，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：糖尿病腎病。

（2016-01-18）