許文娟　宋英華　王超　孫啟晶　張澤華　張才擎

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全肺灌洗聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療肺泡蛋白沉著癥一例

許文娟1宋英華4王超4孫啟晶2張澤華3張才擎4

271000 山東，泰山醫(yī)學(xué)院1

【關(guān)鍵詞】全肺灌洗；肺泡蛋白沉著癥；粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子

肺泡蛋白沉著癥(pulmonary alveolar proteinosis, PAP)，是一種以富含磷脂的、不定形的、過碘酸-雪夫氏(perio dic acidi Schiff, PAS)染色陽性的蛋白樣物質(zhì)沉積于肺泡和終末細(xì)支氣管為特征的罕見肺部慢性疾病。其常引起肺彌散功能受損，臨床常表現(xiàn)為胸悶、咳嗽、咳痰，漸進(jìn)性呼吸困難[1-3]。肺泡蛋白沉著癥分為自身免疫性(autoimmune PAP, aPAP)、先天性、繼發(fā)性三種類型，約90%以上為自身免疫性[2,4-6]，aPA發(fā)病機(jī)制是粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolony-stimulating factor, GM-CSF)自身抗體的產(chǎn)生，使肺泡巨噬細(xì)胞功能失調(diào)及清除肺泡表面活性物質(zhì)的能力下降，從而導(dǎo)致表面活性物質(zhì)堆積于肺泡內(nèi)[3]。目前國內(nèi)外認(rèn)為最有效的治療方法是全肺灌洗術(shù)(whole lung lavage WLL)，可有效清除肺泡內(nèi)沉積的蛋白樣物質(zhì)、抗GM-CSF抗體，進(jìn)而有效的改善患者肺功能，緩解臨床癥狀。我院曾確診1例典型的PAP患者經(jīng)全肺灌洗后癥狀及影像學(xué)均得到明顯改善，現(xiàn)報道如下。

臨床資料

患者，男性，45歲，因“咳嗽、咳痰，伴胸悶1個月”入院?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰量不多，為黃白色黏痰，伴胸悶、氣短，活動后加重，無咯血及痰中帶血、低熱、盜汗、乏力等不適，未予診治，后癥狀逐漸加重，體力活動明顯受限，遂至當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診，胸部CT(2015-06-09)示“雙肺紋理增粗、增多、紊亂，雙肺中下葉多發(fā)斑片狀磨玻璃陰影，形狀不規(guī)則，似“地圖形”樣，縱膈淋巴結(jié)未見腫大，胸腔未見積液，胸膜未見增厚(圖1)”，行氣管鏡檢查及肺泡灌洗術(shù)，灌洗液呈乳白色，肺活檢病理結(jié)果提示肺組織內(nèi)紅染蛋白沉積物，符合肺泡蛋白沉積癥，為進(jìn)一步治療來我院，門診以“肺泡蛋白沉著癥”收入院。既往體健，無工業(yè)粉塵、毒物接觸史，無煙酒不良嗜好。無家禽類動物及蘑菇、鴿子接觸史，否認(rèn)家族遺傳病及傳染病史。

圖1(2015-06-09)胸部CT

入院查體：T 36.3 ℃，P 84次/min，R21次/min，BP 129/87 mmHg。神志清楚,精神可。胸廓對稱無畸形，呼吸動度均等，語顫對稱,雙肺叩診清音。雙肺呼吸音低， 未聞及干濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音。心前區(qū)無隆起及凹陷，心界無擴(kuò)大，心率84次/min，節(jié)律規(guī)整，各瓣膜聽診區(qū)無聞及病理性雜音。腹部查體未見異常，雙下肢無水腫。無杵狀指(趾)。

入院后完善相關(guān)輔助檢查，血常規(guī): 白細(xì)胞計數(shù)9.91×109/L，中性粒細(xì)胞52%，淋巴細(xì)胞37%，C-反應(yīng)蛋白29.3 mg/L，血沉29 mm/1 h，血氣分析未見異常。肝腎功、電解質(zhì)、風(fēng)濕免疫系列、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)、大便分析、尿常規(guī)均未見明顯異常。三次痰查抗酸桿菌涂片均未見異常。G試驗(真菌-D葡聚糖試驗)、GM(曲霉菌半乳甘露聚糖抗原試驗)均陰性。入院后行支氣管鏡下行肺泡灌洗術(shù)(broncho alveolar larvage, BAL)，肺泡灌洗液(bronchoalveolar larvage flow, BALF)外觀呈牛奶樣，并送病理學(xué)示：PAS染色(+)(圖2)。

治療：主要是支氣管鏡下肺泡灌洗：①第一次局麻下行電子支氣管鏡分段灌洗：采用霧化吸入利多卡因及口服達(dá)克羅寧膠漿麻醉，給予37 ℃生理鹽水反復(fù)沖洗，腔內(nèi)見大量白色似雪花樣物質(zhì)(圖3)，每次灌洗約100 ml，總灌洗量為2 000 ml，回收出牛奶樣BALF共1 000 ml左右，放置后沉淀分層(圖4)。術(shù)中患者劇烈咳嗽，不耐受，血氧飽和度(SpO2)下降為70～80%，給予持續(xù)吸氧及停止操作后，SpO2可升至90%；②第二次全麻下行電子支氣管鏡全肺灌洗術(shù)：采用靜脈全麻，經(jīng)口插入喉罩，給予呼吸機(jī)輔助呼吸，經(jīng)喉罩進(jìn)鏡，灌洗肺在下，通氣肺在上，給予大量溫生理鹽水反復(fù)沖洗，總灌洗量為5 000 ml，回收出牛奶樣BALF共3 200 ml左右，放置后沉淀分層。血氧飽和度維持在80%～90%左右，術(shù)后患者蘇醒觀察30 min，待各項生命體征平穩(wěn)后轉(zhuǎn)入呼吸ICU觀察；③以全麻方式行第三次、第四次灌洗術(shù)，分別收集BALF(圖5)。同時給于GM-CSF(8 μg·kg-1·d-1)皮下注射，連續(xù)注射近1個月，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT較前明顯改善(圖6)。出院后囑繼續(xù)應(yīng)用GM-CSF，出院2個月后隨訪，患者未出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、咳痰等癥狀，應(yīng)用GM-CSF藥物未出現(xiàn)發(fā)熱、水腫、皮疹，無惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。

討　　論

PAP是一種病因尚不明確的肺部罕見疾病，發(fā)病率約0.036/10萬～ 0.37 /10萬，常好發(fā)于成年人，男︰女約為2～3︰1，72%有吸煙史[7-8]。該病多數(shù)起病隱襲，臨床表現(xiàn)多無特異性，可表現(xiàn)為胸悶、活動后氣短、輕微咳嗽、咳白色黏痰等；合并感染時，可出現(xiàn)痰量增多，黃色痰或膿性痰，易誤診為肺炎、肺結(jié)核等其他疾病[9]。體征通常無特殊，長期嚴(yán)重缺氧者可出現(xiàn)發(fā)紺、杵狀指(趾)[10]。化驗檢查可見乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)、IgE升高， GM-CSF抗體升高，巨噬細(xì)胞數(shù)量減少等。胸部CT可表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃影，呈“地圖樣”或“鋪路石樣”，呈現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化或肺實變表現(xiàn)[11-14]。肺功能檢查常表現(xiàn)為低氧血癥、限制性通氣功能障礙及彌散功能減低。PAP診斷除依靠臨床癥狀、胸部CT表現(xiàn)外，常需肺活檢或BALF行PAS染色以明確。本例患者以“咳嗽、咳痰、胸悶”就診，行胸部CT檢查示雙肺不規(guī)則彌漫性磨玻璃影，呈“地圖樣”，較典型，懷疑PAP，行支氣管活檢送病理明確診斷。由于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院條件有限，不能行肺泡灌洗術(shù)，來我院行肺泡灌洗治療。入院后局麻下行支氣管鏡肺泡灌洗，BALF呈牛奶樣，行PAS染色(+)，結(jié)果同當(dāng)?shù)蒯t(yī)院一致。

目前全肺灌洗是治療PAP最有效的方法，在PAP急性加重期可有效緩解臨床癥狀、改善肺功能及影像學(xué)表現(xiàn)。肺泡灌洗指征尚未形成明確共識，但當(dāng)病人存在以下情況時，即有肺泡灌洗指征：①明顯呼吸困難癥狀；②PaO2<65 mmHg(靜息下)；③P(A-a)O2≥40 mmHg；④肺內(nèi)分流率>10%時，可考慮行肺泡灌洗[15]。肺泡灌洗分兩種形式：即支氣管鏡下分段肺泡灌洗術(shù)和全肺灌洗，前者具有在局麻下進(jìn)行，操作簡單，安全性高，每次灌洗量少，并發(fā)癥少等優(yōu)點，但灌洗不徹底、需重復(fù)多次灌洗等缺點；后者在全麻下進(jìn)行，每次灌洗量大，灌洗徹底、療效顯著、癥狀改善持續(xù)時間長，但安全性欠佳，尤其在一些老人、兒童、心功能欠佳、頑固性低氧血癥等不能耐受者，應(yīng)考慮在體外循環(huán)支持下進(jìn)行[16]。本例患者首選分段肺泡灌洗，操作過程中患者出現(xiàn)劇烈咳嗽，SPO2反復(fù)下降，不耐受，因此換用全肺大容量灌洗術(shù)(whole-lung lavage, WLL)，共3次，每次均順利，總回收率在64%～81%，未出現(xiàn)灌洗液外漏、氣液胸、肺出血、心律失常等并發(fā)癥。該患者無吸煙史，行相關(guān)輔助檢查排除繼發(fā)性PAP，考慮aPAP，給予GM-CSF皮下注射，1次/d，Khan等[17]研究表明GM-CSF對aPAP的有效率約達(dá)59%，但具體機(jī)制仍不詳。

PAP約有1/3的患者臨床表現(xiàn)可有自愈傾向；1/3的患者病情可相對穩(wěn)定[18]；經(jīng)全肺灌洗治療后的病人約80%可明顯改善，但約10%～15%的患者呈進(jìn)行性加重，嚴(yán)重者死于肺部感染或呼吸衰竭。部分患者可出現(xiàn)病情反復(fù)，需行再次灌洗，再次灌洗仍有效[19]。最近還提出一些新的治療方法，如利妥昔單抗、血漿置換、骨髓及自體造血干細(xì)胞移植、基因治療、肺移植等，相關(guān)文獻(xiàn)報道一組行肺移植后的39 835例患者中有8例再次出現(xiàn)PAP，可見肺移植并不能根治PAP[13]。

圖2肺泡灌洗液PAS染色;圖3支氣管鏡下灌洗時表現(xiàn)；圖4第一次灌洗沉淀后；圖5第四次灌洗；圖6(2015-07-17)復(fù)查胸部CT

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(本文編輯：黃紅稷)

許文娟，宋英華，王超，等. 全肺灌洗聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療肺泡蛋白沉著癥一例[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(3)： 347-349.

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.032

基金項目：山東省自然科學(xué)基金資助項目(ZR2013HM046)

通訊作者：張才擎，Email：freezcq66@163.com

中圖法分類號：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

(收稿日期：2015-09-13)

250012 山東，山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2

250014 山東，山東省中醫(yī)藥大學(xué)3

250014 山東，山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院呼吸內(nèi)科4