金攀

2016年7月12日，首個(gè)宮頸癌疫苗獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱食藥監(jiān)總局）批準(zhǔn)上市。

宮頸癌是世界上唯一被破解的癌癥，也是全球第二大婦女常見惡性腫瘤，中國(guó)每年新增宮頸癌病例超過13萬(wàn)人。而疫苗可起到預(yù)防宮頸癌的作用。

此次被批準(zhǔn)上市的是葛蘭素史克（GSK）麾下的疫苗產(chǎn)品Cervarix（商品名希瑞適）。目前預(yù)計(jì)，希瑞適將于2017年一季度正式上市。希瑞適和其他疫苗的接種渠道一樣，將在各城市的社區(qū)醫(yī)院/社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心提供接種。

HPV疫苗的適用人群

宮頸癌是一種人類乳頭瘤病毒（HPV）在作祟，在已發(fā)現(xiàn)的100多型HPV中，HPV-16型和HPV-18型是高危型病毒。這次獲批的Cervarix為二價(jià)苗，免疫對(duì)象正是這兩個(gè)高危病毒。

HPV主要通過性行為傳播。凡是有性生活的女性都有可能通過性接觸而感染HPV，但持續(xù)感染高危類型的HPV，是宮頸癌及其癌前病變發(fā)生的必要因素。

世界上第一支HPV疫苗2006年在美國(guó)上市，是默沙東公司推出的加衛(wèi)苗（Gardasil），為四價(jià)苗，針對(duì)HPV-6、HPV-11、HPV-16、HPV-18四種病毒，后來默沙東又推出了九價(jià)苗，估計(jì)能預(yù)防90%的宮頸癌。

HPV-16和HPV-18引起的宮頸癌占全球?qū)m頸癌病例的70%。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所流行病學(xué)研究室主任喬友林對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，二價(jià)HPV疫苗對(duì)國(guó)內(nèi)人群的預(yù)防率達(dá)到84.5%，高于全球平均值。

GSK提供給《財(cái)經(jīng)》的一份資料顯示，全球大規(guī)模臨床研究證實(shí)了Cervarix對(duì)其他型別HPV具有交叉保護(hù)效力。而且在未感染人群中，Cervarix對(duì)任何型別HPV引起的宮頸癌前病變（CIN3+）的總體保護(hù)效力達(dá)到93.2%。這是目前為止所發(fā)表的對(duì)于任何型別HPV引起宮頸癌前病變的最高總體保護(hù)效力。

宮頸癌疫苗已獲得英國(guó)、澳大利亞等100多個(gè)國(guó)家及地區(qū)（包括香港、澳門和臺(tái)灣）批準(zhǔn)使用，接種了上億劑。9歲至26歲是接種最佳年齡段，理論上男女都可以接種。HPV病毒，可引發(fā)男性的尖銳濕疣、肛門癌、口咽癌等，所以男性注射HPV疫苗也是一種科學(xué)的防護(hù)手段。不過，此次在國(guó)內(nèi)獲批的疫苗適用于9歲-25歲的女性人群接種。

女性注射HPV疫苗的最佳接種人群是沒有發(fā)生過性行為的女性，初潮前后接種效果最佳。有研究顯示，宮頸癌疫苗的保護(hù)效果隨著接種人群年齡的增長(zhǎng)而下降，因此，女性在初潮前后接種效果最佳。

美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）為HPV疫苗標(biāo)注的接種年齡為9歲至26歲之間?！袄碚撋现v，因?yàn)樾『⒆拥拿庖邫C(jī)制比大人好，打了疫苗產(chǎn)生的抗體會(huì)比大人高些?！敝袊?guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所副教授趙方輝曾對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者解釋，“一群女性，群體年齡越小，發(fā)生性行為的人數(shù)越少，疫苗的保護(hù)效果也就越好?！?/p>

宮頸癌疫苗只可用于預(yù)防，對(duì)于已經(jīng)感染病毒的患者并無治療作用。這也表明，未發(fā)生過性行為的女性為最佳接種人群。

不過，國(guó)外已有臨床研究顯示，Cervarix在25歲以上女性中（無論是否有性生活）仍有保護(hù)效力。葛蘭素史克也在收集分析相關(guān)數(shù)據(jù)，準(zhǔn)備向FDA遞交申請(qǐng)，證明26歲-45歲人群使用Cervarix同樣有效。

目前正在走國(guó)內(nèi)審批流程的Gardasil四價(jià)疫苗，受試人群年齡已到45歲。這對(duì)26歲-45歲年齡段的女性無疑是一個(gè)利好消息。

其實(shí)，澳大利亞現(xiàn)已批準(zhǔn)Cervarix的適用范圍為，10歲-45歲的女性。香港防癌協(xié)會(huì)就認(rèn)為超過26歲也可以接種，因?yàn)榧词挂呀?jīng)感染了HPV，也不一定正好感染到了疫苗對(duì)應(yīng)的所有亞型。

這款已經(jīng)來到家門口的HPV疫苗的售價(jià)還未明確，葛蘭素史克中國(guó)公司相關(guān)人員對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者表示，我們將探索創(chuàng)新的定價(jià)方式，以支持希瑞適盡早納入國(guó)家計(jì)劃免疫項(xiàng)目。在進(jìn)入國(guó)家計(jì)劃免疫項(xiàng)目之前，在自費(fèi)市場(chǎng)的上市定價(jià)，我們正在評(píng)估過程中。

預(yù)防宮頸癌的兩大手段

雖然WHO將宮頸癌視為最有可能被消滅的癌癥，但其在發(fā)展中國(guó)家是重災(zāi)區(qū)，每年有20萬(wàn)人因此死亡，占全球此種癌癥死亡人數(shù)的80%。中國(guó)每年新增宮頸癌病例超過13萬(wàn)人，死亡人數(shù)約3萬(wàn)人。全球疫苗免疫聯(lián)盟（GAVI）預(yù)計(jì)，若不及時(shí)干預(yù)，未來發(fā)展中國(guó)家宮頸癌的死亡率將占到全球90%。

疫苗注射作為一級(jí)預(yù)防手段，被世界公認(rèn)為是消除疾病最有效的方法。經(jīng)過近十年的使用，世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）和歐盟都建議，在合適的人群中大規(guī)模使用HPV疫苗，以降低宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

HPV疫苗已經(jīng)和流感、麻疹等疫苗一樣，被納入美國(guó)兒童疫苗項(xiàng)目（VFC）。家庭經(jīng)濟(jì)狀況不佳者，則可以通過聯(lián)邦基金獲取免費(fèi)接種。美國(guó)的感染高峰出現(xiàn)在20歲左右女性人群。

中國(guó)的形勢(shì)不容小覷，受到HPV感染人群有“雙高峰”現(xiàn)象。喬友林此前分析，中國(guó)受到HPV感染的高峰群體，多為40歲左右的中年婦女。年輕人免疫力強(qiáng)，感染高峰出現(xiàn)在這個(gè)階段，患病風(fēng)險(xiǎn)不大，而30多歲后，由于免疫力減弱，排除病毒困難，造成持續(xù)感染，引發(fā)癌癥的可能性更大。

在20歲左右的中國(guó)年輕女性人群中，也出現(xiàn)一個(gè)HPV感染的小高峰。這和性觀念的進(jìn)一步開放，性行為提前相關(guān)。對(duì)于“雙高峰”現(xiàn)象，喬友林表示，這對(duì)癌癥防控是個(gè)極大的挑戰(zhàn)。

在疫苗沒有到來時(shí)，中國(guó)應(yīng)對(duì)宮頸癌的主要辦法是通過對(duì)HPV病毒的篩查，以實(shí)現(xiàn)早診早治，部分起到預(yù)防癌癥的作用。

宮頸癌是目前最容易預(yù)防的癌癥類型，病因明確、潛伏期長(zhǎng)，只要有效、積極地做篩查，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，也能降低宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）最新的宮頸癌篩查和預(yù)防實(shí)踐指南提出，30歲以下的女性每三年做一次細(xì)胞學(xué)篩查就可以，超過30歲的女性則既可以做三年一次的單一細(xì)胞學(xué)檢查，也可以做五年一次的聯(lián)合篩查。

重慶市腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤科主任王冬建議，雖然只有極少的宮頸癌案例發(fā)生在正常女性20歲之前，但21歲以下女性如果已有三年及以上的性生活，還是應(yīng)該進(jìn)行檢測(cè)，提早發(fā)現(xiàn)病情，達(dá)到預(yù)防的功效。

國(guó)產(chǎn)疫苗何時(shí)上市

葛蘭素史克和默沙東一直都在努力把宮頸癌疫苗推入中國(guó)市場(chǎng)。此次，前者能夠早獲批，是因?yàn)楸群笳咴缧袆?dòng)了半年，而且，“葛蘭素史克提供的樣本有6000個(gè)，比默沙東的3000樣本多出一倍”。喬友林對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析。

食藥監(jiān)總局是中國(guó)大陸疫苗上市審批的主管機(jī)構(gòu)。根據(jù)中國(guó)《藥品進(jìn)口管理辦法》，拿不到通關(guān)單的藥品一律不準(zhǔn)入境，而獲得通關(guān)單的先決條件，是獲得《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》。該證相當(dāng)于進(jìn)口藥物在中國(guó)大陸的上市許可證。

盡管Cervarix在基于長(zhǎng)達(dá)四年全球大規(guī)模臨床研究結(jié)果之上，確保了安全性，但進(jìn)口藥物需考慮不同人種對(duì)藥物的安全性和有效性可能產(chǎn)生的影響。因此，進(jìn)口的疫苗還需要在中國(guó)進(jìn)行完整的臨床試驗(yàn)。

中國(guó)進(jìn)口藥品注冊(cè)審批主要有三個(gè)環(huán)節(jié)，首先要獲得臨床試驗(yàn)批件；第二步，申請(qǐng)者開展臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)必須完全參照新藥研發(fā)的要求開展；第三步，臨床試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行評(píng)審。符合規(guī)定者，方才準(zhǔn)許進(jìn)口。僅三期臨床試驗(yàn)就要花去幾年的時(shí)間，這三步程序使進(jìn)口疫苗遲遲未能進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。

除了進(jìn)口一途，國(guó)產(chǎn)疫苗也在緊鑼密鼓研發(fā)中。2011年10月，中國(guó)國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議通過的《疫苗供應(yīng)體系建設(shè)規(guī)劃》，已將宮頸癌疫苗列為鼓勵(lì)重點(diǎn)研發(fā)的六大類疫苗之一。

國(guó)內(nèi)數(shù)家機(jī)構(gòu)正在研發(fā)各自的宮頸癌疫苗。目前，跑在最前邊的有兩家，喬友林介紹，“已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)的，有廈門大學(xué)教授夏寧邵團(tuán)隊(duì)和上海澤潤(rùn)生物科技有限公司?！?/p>

夏寧邵領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)主攻的也是針對(duì)HPV-16、HPV-18二價(jià)苗，不過是基于大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)，相較于Gardasil采用的釀酒酵母表達(dá)系統(tǒng)以及Cervarix采用的昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)而言，這種國(guó)產(chǎn)疫苗成本更低，不過前期研發(fā)投入的經(jīng)費(fèi)會(huì)更多。

國(guó)產(chǎn)疫苗的“攔路虎”是除了能否將疫苗做好，還和進(jìn)口疫苗一樣，面臨一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的阻礙。

對(duì)宮頸癌疫苗的有效性，食藥監(jiān)總局的終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)是“降低癌癥病變率”，而國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)是“消除HPV的持續(xù)感染”，即以病毒持續(xù)感染的數(shù)據(jù)取代癌變的數(shù)據(jù)作為終點(diǎn)指標(biāo)。

早在2009年，默沙東公司的加衛(wèi)苗就已經(jīng)在中國(guó)開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)；2013年，默沙東公司將臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提交CFDA審批；2014年，加衛(wèi)苗的審批狀態(tài)更新為暫停狀態(tài)。《財(cái)經(jīng)》記者了解到，暫停審批的關(guān)鍵技術(shù)原因在于，食藥監(jiān)總局對(duì)宮頸癌疫苗效果的判斷標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)不同。

食藥監(jiān)總局認(rèn)為僅有“消除HPV的持續(xù)感染”不夠，而“降低癌癥病變率”難以提供證據(jù)。這已引發(fā)了幾年的爭(zhēng)議，反對(duì)者認(rèn)為，為了讓國(guó)內(nèi)人群更早用上疫苗，標(biāo)準(zhǔn)需要有一定的寬度，適用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)就好。

據(jù)一位上海疾控系統(tǒng)工作人員分析，如果食藥監(jiān)總局堅(jiān)持以“降低癌癥病變率”作為上市標(biāo)準(zhǔn)，那么國(guó)產(chǎn)疫苗會(huì)變得遙遙無期。如果最終將疫苗效果判斷標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整成與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)一致，那有可能進(jìn)口疫苗和國(guó)產(chǎn)疫苗可以同期上市。

喬友林透露，食藥監(jiān)總局并未更改規(guī)矩，此次葛蘭素史克獲批，證明其已經(jīng)越過了這一難關(guān)。他預(yù)計(jì)，國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗明后年有望面世，但最終還是要看標(biāo)準(zhǔn)是否能改變。