王書杰，王　沛，李曉天，張莉蓉

(鄭州大學(xué) 1.藥學(xué)院藥理學(xué)系；2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，河南 鄭州　450001)

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藥物性肝損傷的代謝、遺傳學(xué)機(jī)制

王書杰1,2，王沛2，李曉天1，張莉蓉2

(鄭州大學(xué) 1.藥學(xué)院藥理學(xué)系；2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，河南 鄭州450001)

藥物性肝損傷；肝毒性；代謝；遺傳；白細(xì)胞抗原；CYP450

1　前言

肝臟是大多數(shù)藥物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的場(chǎng)所。很多藥物在體內(nèi)發(fā)揮治療作用的同時(shí)，不可避免地會(huì)影響肝臟的結(jié)構(gòu)與功能，導(dǎo)致各種類型的藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)。DILI是一類復(fù)雜的不良反應(yīng)，因藥物本身或/及其代謝產(chǎn)物，或因特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低，導(dǎo)致的肝臟功能異?；蚋闻K損傷。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前有超過1 100種藥物可引起DILI。常見的有對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen, APAP)、異煙肼、利福平、氟氯西林、苯妥英及中草藥等。

Tab 1　Drugs commonly causing liver damage

大量研究表明，DILI的發(fā)生與藥物、藥物活性代謝產(chǎn)物、代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體活性、膽汁淤積、線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激等多種因素有關(guān)，已證實(shí)性別和體重與肝毒性有明顯相關(guān)性，環(huán)境因素如酶誘導(dǎo)、酒精、營(yíng)養(yǎng)不良可能是引發(fā)DILI的一系列因素[1-2]。

盡管幾乎所有類別的藥物均可引起DILI，但DILI仍是一種罕見的不良反應(yīng)。本文所指的“藥”是指成人常用藥物。1998年，著名學(xué)者將DILI定義為局部性問題，并相繼明確了與DILI相關(guān)的藥物及不良反應(yīng)。以上有關(guān)DILI的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)研究以及在DILI發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域所取得的重大進(jìn)展，引起了研究人員對(duì)DILI的代謝和遺傳學(xué)基礎(chǔ)的關(guān)注。

本文將從代謝、遺傳兩個(gè)方面綜述成人用藥引起DILI的發(fā)病機(jī)制。雖然單克隆抗體和用來治療感染性肝炎及癌癥的藥物都和肝損傷有關(guān)，但因這些藥物引起的DILI是代謝和遺傳兩種機(jī)制共同作用的結(jié)果，因此本文不作討論。

2　DILI的代謝學(xué)基礎(chǔ)

一般而言，藥物代謝的目的是通過產(chǎn)生極性高、水溶性代謝產(chǎn)物以利于從機(jī)體排出。藥物的代謝反應(yīng)通常包括Ⅰ相和Ⅱ相反應(yīng)。Ⅰ相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng)，Ⅱ相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)。參與反應(yīng)的藥物代謝酶有氧化酶(如CYP450)、還原酶、水解酶、結(jié)合酶(如葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UGT)。而肝臟藥物代謝酶的活性除了受到正常和病理?xiàng)l件下肝臟血流變化的影響，可能還受到與這些酶相關(guān)的基因表達(dá)的影響。本節(jié)將對(duì)代謝在DILI中的作用進(jìn)行綜述。在某些情況下，藥物或其代謝物通過進(jìn)入最近的易受損肝細(xì)胞引起肝毒性。該機(jī)制的代表性藥物是APAP。APAP是常用的非處方解熱鎮(zhèn)痛藥，其引起的肝毒性呈劑量相關(guān)性。正常情況下，APAP進(jìn)入肝臟后，經(jīng)藥物代謝酶CYP3A4、CYP2E1、CYP1A2代謝，產(chǎn)生少量具有生物活性的N-乙?；?對(duì)苯醌亞胺(NAPQI)。當(dāng)過量服用時(shí)，NAPQI在肝臟蓄積，結(jié)合亞細(xì)胞器，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，線粒體功能失調(diào)和DNA損傷，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死或凋亡[3]。郭秋平等[4]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，SD大鼠服用高劑量APAP后，會(huì)產(chǎn)生抑制CYP450的作用，并引起藥物在體內(nèi)蓄積，加劇藥物毒性。此外，還有一些藥物可通過其他方式引起劑量相關(guān)性的肝毒性。如溴芬酸、環(huán)磷酰胺(肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷)或氨甲喋呤可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死引起直接肝毒性；可卡因、苯環(huán)己哌啶或煙酸可引起缺血性壞死；胺碘酮可引起脂肪性肝炎[5]。代謝在藥物或活性代謝物引起的DILI中有重要作用。該機(jī)制主要通過3種途徑引起肝損傷。第1種方式是通過干擾細(xì)胞關(guān)鍵功能直接損傷肝細(xì)胞。如APAP、雙氯芬酸、利福平、曲格列酮等。第2種方式是增加肝細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子誘導(dǎo)性損傷的敏感性。這一理論已經(jīng)用于構(gòu)建DILI的研究模型中，如細(xì)菌內(nèi)毒素的主要成分脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)通過腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF-α)，在某些情況下使肝臟敏感增加而導(dǎo)致?lián)p傷。肝毒性從中度到重度壞死的模型的構(gòu)建都是運(yùn)用這個(gè)理論。因此，給予單次量LPS或者單次量胺碘酮[11]、曲伐沙星或氟烷[12]時(shí)可引發(fā)DILI。隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)2個(gè)及以上刺激物所導(dǎo)致的器官特異性免疫應(yīng)答的理念可用于自身免疫動(dòng)物模型的研究中。因此，以上這些新模型有助于DILI的代謝基礎(chǔ)的進(jìn)一步研究。越來越多的研究表明，半抗原(能導(dǎo)致天然蛋白質(zhì)不可逆性共價(jià)修飾的活性代謝產(chǎn)物)在DILI中具有重要作用。這些共價(jià)修飾蛋白能促進(jìn)相應(yīng)天然蛋白質(zhì)的免疫識(shí)別。在易感人群中，該過程引發(fā)細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的一系列的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝毒性，這是引起DILI的第3種方式。如苯妥英治療癲癇時(shí)會(huì)引起肝損傷。其代謝物和活性氧的產(chǎn)生、肝臟谷胱甘肽的消耗有關(guān)，導(dǎo)致肝細(xì)胞中線粒體功能受損[13]。而經(jīng)CYP2C9代謝形成的活性代謝物5-(p-hydroxyphenyl)和HPPH(5-phenylhydantoin)，被進(jìn)一步氧化形成兒茶酚，在肝臟中形成蛋白加合物引起免疫應(yīng)答[14]。

Tab 2　Drug-induced hepatotoxicity and its underlying mechanisms

雖然本文重點(diǎn)研究肝代謝對(duì)肝毒性發(fā)展的作用，但肝外藥物代謝(小腸、腎微粒體和血漿酯酶等)對(duì)藥物活性代謝產(chǎn)物的作用亦不可忽視。要充分了解代謝在DILI中的作用，肝外代謝位點(diǎn)對(duì)肝毒性的影響的研究是不可或缺的。

3　DILI的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

隨著人類基因組計(jì)劃的完成，全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies，GWAS)得以實(shí)施。它能識(shí)別大量相關(guān)基因和多個(gè)低頻率突變，可對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)疾病的常見遺傳變異進(jìn)行穩(wěn)定、有效的鑒別，如對(duì)患者進(jìn)行基因篩選可有效預(yù)防DILI的發(fā)生。氟氯西林和希美加群就是一個(gè)成功的案例，在治療前篩選人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)基因變異可預(yù)防肝毒性。HLA呈高度多態(tài)性和共顯性，是目前所知人體最復(fù)雜的系統(tǒng)。HLA單倍型或者其他遺傳標(biāo)記，可以幫助確定服用某種藥物時(shí)是否產(chǎn)生毒性。遺傳學(xué)除了在鑒定HLA單倍型中有重要作用，也可影響Ⅰ相和Ⅱ相酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)而參與DILI的發(fā)生發(fā)展。本節(jié)將圍繞DILI的遺傳學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行綜述。

Tab 3　GWAS showing significant roles for CYP450 genes

3.1HLA的遺傳多態(tài)性有關(guān)遺傳因素和DILI相關(guān)性的研究主要集中在HLA單倍型上。事實(shí)上，特定人群對(duì)DILI的易感性與HLA基因多態(tài)性相關(guān)。早期研究發(fā)現(xiàn)，藥物或其代謝產(chǎn)物與細(xì)胞內(nèi)蛋白共價(jià)結(jié)合形成復(fù)合物，HLA將復(fù)合物呈遞給T細(xì)胞，引起不良T細(xì)胞應(yīng)答，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。另外藥物也可直接與HLA相互作用，不需形成共價(jià)復(fù)合物而導(dǎo)致T細(xì)胞應(yīng)答。其中HLA單倍型與抗生素引起的肝損傷有很強(qiáng)的相關(guān)性。最早確定的藥物是阿莫西林-克拉維酸。Donaldson等[15]運(yùn)用GWAS發(fā)現(xiàn)，具有HLA-DRB1*1501、HLA-DRB5*0101、HLA-DQB1 *0602單倍型的患者服用阿莫西林-克拉維酸產(chǎn)生持續(xù)性肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍。一項(xiàng)大樣本量臨床試驗(yàn)證實(shí)服用阿巴卡韋前進(jìn)行HLA B*5701檢測(cè)能有效降低服用阿巴卡韋導(dǎo)致的超敏反應(yīng)的發(fā)生率[16]。Daly等[17]發(fā)現(xiàn)，HLA單倍型HLA B*5701位點(diǎn)發(fā)生突變的患者服用氟氯西林時(shí)肝毒性增加80倍，但HLA B*5701能否用作服用氟氯西林發(fā)生DILI的標(biāo)志物尚需進(jìn)一步論證。Sharma等[18]發(fā)現(xiàn)，具有HLA-DQB1* 0201單倍型的結(jié)核患者發(fā)生肝毒性的概率增加了1.9倍。遺傳圖譜的GWAS有助于人們用藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；但這缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性研究，加強(qiáng)這些研究可以幫助解釋上述結(jié)果。

3.2代謝酶的遺傳多態(tài)性Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶的基因表達(dá)在DILI的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[19]。例如CYP2E1*1A 與抗結(jié)核病藥物的毒性代謝物[20]和活性氧[21]的產(chǎn)生有關(guān)；CYP2C8*4與雙氯酚酸毒性代謝物產(chǎn)生的肝毒性有關(guān)[22]?？傊瑹o論從遺傳學(xué)角度或是影響疾病過程來講，均應(yīng)該考慮CYP450酶表達(dá)的差異。

Tab 4　Polymorphisms in cytochromes P450 relevant to drug metabolism and their enzyme activity variations

Only selected alleles and CYP isoforms are shown. Full details are available elsewhere(http:// ww w.cypalleles.ki.se/).

雖然很早有研究表明，Ⅱ相代謝酶與代謝個(gè)體差異有關(guān)，但在近10年才闡明有關(guān)酶差異性表達(dá)影響DILI發(fā)生的機(jī)制。異煙肼的多重代謝產(chǎn)物與藥物肝毒性有關(guān)。異煙肼經(jīng)乙?；D(zhuǎn)移酶NAT代謝生成的活性代謝物乙酰肼和聯(lián)氨具有肝毒性。一系列的研究表明，NAT2(慢乙?；?基因型延遲了異煙肼的毒性代謝產(chǎn)物的解毒[23]，是異煙肼引起的肝損傷的危險(xiǎn)因素。此外，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)在異煙肼的活性代謝產(chǎn)物的解毒和活性氧的中和作用中也有重要作用。因此，GSTT1基因缺失型患者服用卡馬西平后患中度肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加[24]，在GSTMI或GSTT1基因缺失型患者服用異煙肼后患特異性肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加[25]。而在GSTM1和GSTT1均是基因缺失型的患者服用曲格列酮后，通過產(chǎn)生活性氧引起線粒體損傷導(dǎo)致ALT水平升高的風(fēng)險(xiǎn)增加。慢乙?；幋a基因NAT2和GSTM1基因攜帶者發(fā)生異煙肼性DILI的概率較快乙?；虶STT1基因攜帶者明顯增高[26]。同時(shí)，UGT異常時(shí)亦能導(dǎo)致肝毒性。Jiang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)漢族人群中UGT1A9 rs2741045與DILI具有明顯相關(guān)性。而Daly等[22]發(fā)現(xiàn)雙氯酚酸的肝毒性與UGT2B 7*2的異常有關(guān)，其毒性的機(jī)制是產(chǎn)生更多的毒性代謝物。

研究發(fā)現(xiàn)抗氧化酶(antioxidant enzymes)能抵御線粒體過氧化物對(duì)細(xì)胞造成的損傷。其中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和谷胱甘肽過氧化酶(glutathione peroxidase, GPx)的遺傳多態(tài)性與DILI存在關(guān)聯(lián)[28]。Lucena等[29]在研究SOD、GSH-Px時(shí)發(fā)現(xiàn)，SOD2 rs4880和GPx1 rs1050450突變?cè)黾幽懼俜e型或混合型DILI的敏感性。而Kim等[30]研究發(fā)現(xiàn)，SOD1 rs2070424明顯增加抗結(jié)核藥物引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性藥物處置相關(guān)蛋白的差異性表達(dá)，與DILI也有關(guān)聯(lián)。如多藥耐藥蛋白1(MDR1)和膽鹽輸出泵(bile salt export pump，BSEP)與DILI有關(guān)。其中Ritchie等[31]發(fā)現(xiàn)，MDR1 3435 C→T會(huì)降低患者服用奈韋拉平和依法韋侖等非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥引起肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)。而Lang等[32]在研究BSEP和MDR3與肝損傷的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，BSEP D676Y、G855R和MDR3 I764L突變?cè)谀懼俜e型肝損傷中頻率較高，而MDR3 L1082Q突變?cè)诩?xì)胞損傷型肝損傷頻率較高，BSEP 1331 T>C基因突變和BSEP表達(dá)降低有關(guān)，在膽汁淤積型肝損傷中頻率高。

4　結(jié)論與展望

據(jù)流行病學(xué)資料顯示，DILI的年發(fā)生率為19.5/10萬，并呈增高趨勢(shì)。DILI因具有較高的發(fā)病率和死亡率，受到人們的廣泛關(guān)注。DILI初發(fā)癥狀一般特異性不高，易與基礎(chǔ)疾病癥狀混淆，同時(shí)其表征具有一定的隱匿性，部分患者在發(fā)生DILI早期肝臟生化指標(biāo)輕微異常甚至正常。DILI因其不易發(fā)現(xiàn)和不可預(yù)測(cè)性，給診斷和研究造成一定的困難，已經(jīng)成為亟待解決的問題。

重視和規(guī)范DILI的研究是當(dāng)前刻不容緩的任務(wù)。而目前臨床上運(yùn)用傳統(tǒng)的肝損傷指標(biāo)來預(yù)測(cè)、診斷DILI的能力極為有限。傳統(tǒng)肝損傷生物標(biāo)志物，如ALT、IBIL、AST、ALP、TBIL雖然在對(duì)重度DILI的診斷方面占有重要的地位，但在肝損傷的早期診斷、易感人群的識(shí)別區(qū)分等方面具有一定的局限性。而新型潛在肝損傷生物標(biāo)志物，如miRNA[33](如miR-122、miR-192)等則還需要進(jìn)一步的研究評(píng)估。未來的目標(biāo)是尋找更合適的DILI生物標(biāo)志物及發(fā)生DILI風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)可提前識(shí)別和篩選DILI的高風(fēng)險(xiǎn)患者。本文圍繞代謝、遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)行研究。迄今為止，雖然關(guān)于DILI的機(jī)制的研究已有部分成果，但還只是冰山一角，DILI 的發(fā)生和進(jìn)展可能是上述因素相互作用的綜合結(jié)果。因此，要徹底了解全部的機(jī)制，還仍需進(jìn)一步的研究。

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Drug-induced liver injury:metabolic and genetic basis

WANG Shu-jie1,2, WANG Pei2, LI xiao-tian1, ZHANG Li-rong2

(1.DeptofPharmacology,PharmacyCollege; 2.DeptofPharmacology,BasicMedicalCollege,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China)

Drug-induced liver injury(DILI) is a significant reason of acute liver failure and is the main cause of therapeutic drugs withdrawal from the market. Multiple mechanisms can culminate in DILI, but metabolism and genetics play distinct roles in this process. This review will cover papers we consider have addressed these mechanisms of DILI in commonly used medications for adults, and discuss the hot issues. The aim is to generate discussion about the potential clinical significance among these researchs and point out the key areas for further study of DILI.

DILI; hepatotoxicity; metabolism; genetics; HLA; CYP450

2016-01-11,

2016-04-20

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81173127)

王書杰(1989-)，女，碩士生，研究方向：藥理學(xué)，E-mail：15238617387@163.com；張莉蓉(1964-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：藥物基因組學(xué)，通訊作者，E-mail：lrzhang@zzu.edu.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.07.003

A

1001-1978(2016)07-0898-05

R-05；R322.47；R345.99；R392.11；R575.102摘要：藥物引起的肝損傷是引起急性肝功能衰竭的重要原因，也是導(dǎo)致治療藥物退市的主要原因。藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中以代謝、遺傳學(xué)機(jī)制為主。該文綜述了成人常用藥物引起肝損傷的機(jī)制，并就熱點(diǎn)問題進(jìn)行討論。旨在探討這些研究可能的臨床意義，為進(jìn)一步闡明藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制指明方向。

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-6-20 11:49網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160620.1149.006.html