周石洋，陳　玲，楊善彬*

(1.重慶師范大學(xué) 化學(xué)學(xué)院，重慶　401331；2.重慶市墊江第二中學(xué)，重慶　408318)

?

4-乙酰氨基苯酚的合成工藝研究

周石洋1，陳玲2，楊善彬1*

(1.重慶師范大學(xué) 化學(xué)學(xué)院，重慶401331；2.重慶市墊江第二中學(xué)，重慶408318)

摘要：以4-氯苯酚為原料，經(jīng)中和、乙?；退峄胶铣?-乙酰氨基苯酚。探討了中和反應(yīng)中氫氧化鈉用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對4-氯苯酚鈉產(chǎn)率的影響，以及乙?；磻?yīng)中乙酰胺用量、催化劑AlCl3用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對4-乙酰氨基苯酚產(chǎn)率的影響。在較優(yōu)條件下，總產(chǎn)率達(dá)93.9%。

關(guān)鍵詞：4-氯苯酚；產(chǎn)率；4-乙酰氨基苯酚

0引言

4-乙酰氨基苯酚為白色結(jié)晶性粉末，易溶于甲苯、乙醚、丙酮和熱水，難溶于冷水，不溶于石油醚及苯，無氣味，味苦[1,2]。4-乙酰氨基苯酚，是最常用的非抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，解熱作用與阿司匹林相似，鎮(zhèn)痛作用較弱，無抗炎抗風(fēng)濕作用，是乙酰苯胺類藥物中最好的品種。另外4-乙酰氨基酚也是有機(jī)合成中間體，過氧化氫的穩(wěn)定劑，照相化學(xué)藥品。目前國內(nèi)外有關(guān)4-乙酰氨基苯酚合成方法報道有很多，如以對硝基苯酚為原料合成、以對氨基酚為原料，經(jīng)乙?；铣蒣3-9]等等。但這些合成方法不是存在合成產(chǎn)率低就是存在操作不便等缺點(diǎn)。因此尋找一種新的合成方法很有必要，結(jié)合了國內(nèi)外合成4-乙酰氨基苯酚相關(guān)文獻(xiàn)[10-12]，得到了以4-氯苯酚為原料，經(jīng)中和、乙?；退峄磻?yīng)合成4-乙酰氨基苯酚[13-15]。該合成方法原料便宜，操作簡單，其合成產(chǎn)率到93.9%，純度99.3%。其合成路線如下：

1實(shí)驗部分

1.1儀器和試劑

MPA100熔點(diǎn)分析儀(北京金先鋒光電科技有限公司)；YL9300高效液相色譜儀(托摩根生物科技有限公司)；YL2000 FTIR紅外光譜儀(托摩根生物科技有限公司)；500MHz核磁共振儀(牛津儀器)。試劑或溶劑均為市售的分析純或化學(xué)純。

1.24-氯苯酚鈉的合成

向三口燒瓶中加入4-氯苯酚12.8g、NaOH4.8g和溶劑甲苯30mL。開啟冷卻水，并不斷攪拌，加熱升溫反應(yīng)。反應(yīng)過程中不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)生的水，當(dāng)沒有水餾出時，進(jìn)行減壓蒸餾，將溶劑甲苯從反應(yīng)體系中蒸餾出去，得到粗4-氯苯酚鈉。將粗4-氯苯酚鈉溶解到無水乙醚中，充分溶解后過濾，濾液干燥，除去乙醚，得到純4-氯苯酚鈉14.6g，產(chǎn)率97.3%，m.p. 157～159℃(文獻(xiàn)[1]值155～159℃)，純度99.3%。IR(KBr，ν/cm-1)：3 612，1 880，1 554，1 403，882，616cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ：6.76～7.17(m，4H，Ph-H)，13C NMR(CD3OD)，δ：163.82，130.08，122.21，119.94。

1.34-乙酰氨基苯酚的合成

向三口燒瓶中加入上步合成的4-氯苯酚鈉14.6g、乙酰胺6.9g、研磨好的催化劑AlCl313.3g和溶劑甲苯30mL。安裝好回流裝置、滴液漏斗等，加熱升溫反應(yīng)。反應(yīng)過程中不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)生的HCl氣體，當(dāng)沒有HCl氣體餾出時，將反應(yīng)液冷卻至室溫。再用滴液漏斗加入鹽酸溶液，并不斷攪拌。將反應(yīng)液置于冰水浴中冷卻，會有白色晶體析出，常壓抽濾，得到粗4-乙酰氨基苯酚。將粗4-乙酰氨基苯酚溶解到無水乙醚中，充分溶解后過濾，濾液干燥，除去乙醚，得到純4-乙酰氨基苯酚14.2g，產(chǎn)率96.5%，m.p. 170～172℃(文獻(xiàn)[1]值165～170℃)，純度99.4%。IR(KBr，ν/cm-1)：3 129，2 926，2 820，1 604，1 032，949，648cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ：6.67～7.76(m，4H，Ph-H)，2.02(s,3H,CH3)；13C NMR(CD3OD)，δ：168.40，154.12，130.90，120.80，115.40，23.98。

2結(jié)果與討論

2.14-氯苯酚鈉的合成

2.1.1氫氧化鈉用量對4-氯苯酚鈉合成的影響

在有機(jī)溶劑甲苯的存在下，利用4-氯苯酚同氫氧化鈉溶液直接反應(yīng)制備4-氯苯酚鈉。實(shí)驗過程中在其他條件不變的情況下，選取了氫氧化鈉與4-氯苯酚的摩爾比分別為1∶1、1.1∶1、1.2∶1、1.3∶1、1.4∶1、1.5∶1，得到不同摩爾比對4-氯苯酚鈉合成的產(chǎn)率的影響，見表1。

表1　氫氧化鈉用量對4-氯苯酚鈉產(chǎn)率的影響

由表1可以看出，隨著氫氧化鈉用的增加產(chǎn)率不斷升高，當(dāng)氫氧化鈉與4-氯苯酚的摩爾比為1.2∶1時，其產(chǎn)率最高。隨之再進(jìn)一步增加氫氧化鈉用量產(chǎn)率基本趨于平行，沒有什么變化。為了控制合成成本，一般控制用量在1.2∶1即可。

2.1.2反應(yīng)溫度對4-氯苯酚鈉合成的影響

實(shí)驗過程中在其他條件不變的情況下，選取了反應(yīng)溫度分別為70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃，得到不同反應(yīng)溫度對4-氯苯酚鈉合成的產(chǎn)率的影響，見圖1。

圖1　反應(yīng)溫度對4-氯苯酚鈉合成的影響Fig.1　Effect of the reaction temperature on the yield of 4-chlorophenol sodium

圖2　反應(yīng)時間對4-氯苯酚鈉合成的影響Fig.2　Effect of the reaction time on the yield of 4-chlorophenol sodium

由圖1可以看出，反應(yīng)剛開始隨著反應(yīng)溫度升高，其產(chǎn)率不斷升高，當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到100℃時，其產(chǎn)率達(dá)到最大值，進(jìn)一步提升反應(yīng)溫度，其產(chǎn)率反而下降，這主要由于溫度過高會發(fā)生一系列副反應(yīng)，因此導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率的下降。為了達(dá)到最大的合成產(chǎn)率，一般控制反應(yīng)溫度在100℃左右。

2.1.3反應(yīng)時間對4-氯苯酚鈉合成的影響

實(shí)驗過程中在其他條件不變的情況下，選取了反應(yīng)時間分別為30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min，得到不同反應(yīng)時間對4-氯苯酚鈉合成的產(chǎn)率的影響，見圖2。

由圖2可以看出，隨著反應(yīng)的進(jìn)行產(chǎn)率不斷提升，但反應(yīng)進(jìn)行到60min時，其反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到最大值。繼續(xù)延長反應(yīng)時間產(chǎn)率反而下降，同樣也是因為反應(yīng)時間過長會導(dǎo)致一系列副反應(yīng)的發(fā)生，從而降低了產(chǎn)率。為了達(dá)到合成的最優(yōu)值，合成時間控制60min即可。

2.24-乙酰氨基苯酚的合成

2.2.1乙酰胺用量對4-乙酰氨基苯酚合成的影響

實(shí)驗過程中在其他條件不變的情況下，選取了乙酰胺與4-氯苯酚鈉的摩爾比分別為1∶1、1.1∶1、1.2∶1、1.3∶1、1.4∶1、1.5∶1，得到不同摩爾比對4-乙酰氨基苯酚合成的產(chǎn)率的影響，見表2。

表2　乙酰胺用量對4-乙酰氨基苯酚合成的影響

由表2可以看出，乙酰胺的用量增加會提升合成產(chǎn)率，但乙酰與4-氯苯酚鈉摩爾比為1.2∶1時，其產(chǎn)率達(dá)到最大值。繼續(xù)增加乙酰胺的用量，產(chǎn)率卻降低，主要是過量的乙酰胺會取代苯環(huán)上的氫原子而發(fā)生許多副反應(yīng)，從而導(dǎo)致產(chǎn)率的下降。為了讓反應(yīng)充分進(jìn)行，控制其摩爾比為1.2∶1即可。

2.2.2催化劑AlCl3用量對4-乙酰氨基苯酚合成的影響

實(shí)驗過程中在其他條件不變的情況下，選取了催化劑AlCl3(反應(yīng)底物mol%)用量分別為7mol%、8mol%、9mol%、10mol%、11mol%、12mol%，得到催化劑用對4-乙酰氨基苯酚合成的產(chǎn)率的影響，見表3。

表3　催化劑AlCl3用量對4-乙酰氨基苯酚合成的影響

由表3可以看出，隨著催化劑使用量的增加，其反應(yīng)產(chǎn)率進(jìn)一步的提升。當(dāng)催化劑AlCl3用量為反應(yīng)底物的10mol%時，其合成產(chǎn)率達(dá)到最大值。再進(jìn)一步增加催化劑用量，其產(chǎn)率反而降低，這主要是由于過量的三氧化鋁能把反應(yīng)底物4-氯苯酚鈉給包裹起來，減少了反應(yīng)底物的量，從而導(dǎo)致產(chǎn)率的降低。在合成過程中實(shí)驗選用催化劑AlCl3用量為10mol%即可。

2.2.3反應(yīng)溫度對4-乙酰氨基苯酚合成的影響

在其他條件不變情況下，實(shí)驗過程中，選取反應(yīng)溫度分別為60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃，得到不同反應(yīng)溫度對4-乙酰氨基苯酚合成的產(chǎn)率的影響，見圖3。

由圖3可以看出，隨著反應(yīng)溫度的升高，其合成產(chǎn)率不斷升高，當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到90℃時，其合成產(chǎn)率達(dá)到最大值。進(jìn)一步提升反應(yīng)溫度，其產(chǎn)率反而下降，這主要由于溫度過高會發(fā)生一系列副反應(yīng)，因此導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率的下降。為了達(dá)到最大的合成產(chǎn)率，一般控制反應(yīng)溫度在90℃左右。

圖3　反應(yīng)溫度對4-乙酰氨基苯酚合成的影響Fig.3　Effect of the reaction temperature on the yield of 4-acetamino phenol

2.2.4反應(yīng)時間對4-乙酰氨基苯酚合成的影響

在其他條件不變情況下，實(shí)驗過程中，選取反應(yīng)時間分別為0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h、3.5h，得到不同反應(yīng)時間對4-乙酰氨基苯酚合成的產(chǎn)率的影響，見圖4。

由圖4可以看出，隨著反應(yīng)的進(jìn)行產(chǎn)率不斷提升，但反應(yīng)進(jìn)行到2.0h時，其反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到最大值。繼續(xù)延長反應(yīng)時間產(chǎn)率反而下降，同樣也是因為反應(yīng)時間過長會導(dǎo)致一系列副反應(yīng)的發(fā)生，從而降低了產(chǎn)率。為了達(dá)到合成的最優(yōu)值，合成時間控制2.0h即可。

圖4　反應(yīng)時間對4-乙酰氨基苯酚合成的影響Fig.4　Effect of the reaction time on the yield of 4-acetamino phenol

3結(jié)論

以4-氯苯酚為原料，經(jīng)中和、乙?；退峄椒磻?yīng)合成4-乙酰氨基苯酚。中和化反應(yīng)的最佳條件為：氫氧化鈉與4-氯苯酚摩爾比為1.2∶1.0、反應(yīng)溫度為100℃和反應(yīng)時間為60min。乙?；磻?yīng)的最佳條件為：催化劑AlCl3用量為反應(yīng)底物摩爾比的10mol%、反應(yīng)溫度為90℃和反應(yīng)時間為2.0h。在較優(yōu)條件下，4-乙酰氨基苯酚的產(chǎn)率可達(dá)93.9%。為工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)提供了一種新的合成4-乙酰氨基苯酚工藝。

參考文獻(xiàn)：

[1] 北京化學(xué)試劑公司.化學(xué)試劑·精細(xì)化學(xué)品產(chǎn)品目錄[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社,1999：355.

[2] HALASA A F.Process for preparing 3,4-polyisoprene rubber[P/OL].US 5677402,(1997-10-14)[2015-07-05] http://www.freepatentsonline.com/5677402.html.

[3] ANASTAS P T,BARTLETT L B,KIRCHHOFF M M,et al.The role of catalysis in the design, development, and implementation of Green Chemistry[J].Catalysis Today,2000,55(1):l1-22.

[4] 周石洋，陳玲，馮豫川.4-氨基苯甲酸的合成工藝研究[J].化學(xué)試劑，2013，35(7)：665-669.

[5] VASS A,DUDAS J,TóTH J.Solvent-free reduction of aromatic nitro compounds with alumina-supported hydrazine under microwave irradiation [J].Tetra Lett,2001,42:5347-5349.

[6] 周石洋,陳玲．N-(4-羥基苯基)-乙酰胺的合成及表征[J].首都師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2015,36(3)：48-52.

[7] CHO S D,PARK Y D,KIM J J,et al.Facile reduction of carboxylic acids, esters, acid chlorides, amides and nitriles to alcohols or amines using NaBH4/BF3·Et2O[J].Bull Korean Chem Soc,2004,25(3):407-409.

[8] 周石洋,陳玲.2-甲基-6-硝基苯胺的合成及表征[J].井岡山大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2014,35(1):33-38.

[9] PIZZIO L,VáZQUEZ P,CáCERES C,et al.Tungstophosphoric and molybdo-phosphoric acids supported on zirconia as esterification catalysts[J].Catalysis Letters,2001,77(4):233-239.

[10]劉竹青,胡愛琳.對氨基苯酚的合成研究進(jìn)展[J] .工業(yè)催化,1999,7(2):11-16.

[11]嚴(yán)新煥,許丹倩.撲熱息痛合成工藝研究[J] .中國現(xiàn)代應(yīng)用醫(yī)學(xué)，2000，17(1)：32-33.

[12]魏昭云,樊明月.合成撲熱息痛新路線的研究[J] .安慶師范學(xué)院學(xué)報(自然科學(xué)版)，1997，3(3)：42-43.

[13]周石洋,陳玲,黃坤林.3,4-二羥基苯甲酸乙酯合成工藝研究[J].黑龍江大學(xué)工程學(xué)報，2013，4(2)：27-32.

[14]陳光勇,陳旭冰,劉光明.對乙酰氨基酚的合成進(jìn)展[J]. 西南國防醫(yī)藥,2007,17(1)：114-117.

[15]MATHEW D,NAIR C P R,NINAN K.Phosphazene-triazine cyclomatrix network polymers: some aspects of synthesis, thermal- and flame-retardant characteristics[J].Polymer International,2000,49(1):48-56.

文章編號：1004—5570(2016)01-0065-04

收稿日期：2015-08-31

作者簡介：周石洋(1986-)，男，碩士研究生，化學(xué)技師，研究方向：藥物合成，E-mail：zhoushiyang520@126.com. *通訊作者：楊善彬(1963-)，男，教授，博士，研究方向：制藥工程，E-mail:shanbiny@126.com.

中圖分類號：O622.6

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

Synthesis of 4-acetamino phenol

ZHOU Shiyang1, CHEN Ling2, YANG Shanbin1*

(1.College of Chemisity, Chongqing Normal University, Chongqing 401331, China; 2.Chongqing City,the Second Middle School of Dianjiang, Chongqing 408318, China)

Abstract:Using 4-chlorophenol as raw material,through neutralization,acetylation and acidification reaction, 4-acetamino phenol was synthesized. Through a series of experiments, in the neutralization reaction, effect of the amount of the sodium hydroxide and reaction temperature and reaction time a on the yield of 4-chlorophenol sodium were investigated. In the acetylation reaction,the amount of the ace amide and catalyst AlCl3and reaction temperature and reaction time had alsobeen studied the effect on the yield of 4-acetamino phenol. At the optimized condition, the total yield was reached to 93.1%.

Key words:4- chlorophenol; yield; 4-acetamino phenol