陳春雪, 尤朋濤, 劉焱文, 陳　新

(湖北中醫(yī)藥大學(xué) 中藥資源與中藥化學(xué)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢　430065)

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1-甲基-2-喹諾酮類衍生物的合成及其抗腫瘤活性

陳春雪, 尤朋濤, 劉焱文, 陳新*

(湖北中醫(yī)藥大學(xué) 中藥資源與中藥化學(xué)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢430065)

摘要：以喹啉類化合物為原料，經(jīng)甲基化反應(yīng)和氧化反應(yīng)制得中間產(chǎn)物2-喹諾酮類化合物(2a～2c)； 2a～2c經(jīng)硝化反應(yīng)制得7個(gè)硝化-2-喹諾酮類化合物(3a～3g)； 3a, 3e～3g經(jīng)移位取代反應(yīng)合成了4個(gè)1-甲基化-4-氰化-2-喹諾酮類衍生物(4a, 4e～4g)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(EI)確證。采用MTT法評(píng)價(jià)了化合物對(duì)MCF-7, H1299, A549, PC-12, CT-26及HepG-2腫瘤細(xì)胞的抗增殖作用。研究結(jié)果表明：部分化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制活性明顯高于喹啉系列物，其中1,8-二甲基-3,5,7-三硝基-2-喹諾酮(3e)顯著抑制六種腫瘤細(xì)胞的增殖，對(duì)A549的抑制活性最高，IC50為2.05 μmol·L-1； 1-甲基-6,8-二硝基-4-氰基-2-喹諾酮(4a)可選擇性抑制A549和CT-26腫瘤細(xì)胞，IC50分別為9.34 μmol·L-1和18.43 μmol·L-1。

關(guān)鍵詞：喹啉; 2-喹諾酮衍生物; 移位取代反應(yīng); 合成; 抗腫瘤活性

喹諾酮類，又稱吡啶酮酸類，最早是通過(guò)化學(xué)合成法得到具有抗菌活性的藥物，根據(jù)酮基的位置，可分為2-喹諾酮類和4-喹諾酮類兩大類[1]。天然2-喹諾酮類化合物主要存在于蕓香科植物中，并具有一定的生理活性，如從吳茱萸干燥近成熟果實(shí)中分離得到3-二甲基-4-甲氧基-2-喹諾酮，進(jìn)一步的藥理研究表明該生物堿成分具有免疫抑制、抗腫瘤、松弛血管平滑肌、選擇性的抑制幽門(mén)螺桿菌及抗蠕蟲(chóng)等作用；從黃皮屬植物中分離得到的2-喹諾酮類化合物對(duì)A549, BGC-823和HeLa細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞毒活性；從蜆殼花椒中首次分離出生物堿4-甲氧基-2-喹諾酮,研究發(fā)現(xiàn)其具有與抗老年癡呆活性相關(guān)的內(nèi)酯胺結(jié)構(gòu)；從野花椒中發(fā)現(xiàn)的2-喹諾酮類單體化合物加錫果寧對(duì)缺氧，缺血?jiǎng)游锞哂斜Ｗo(hù)作用，野花椒堿可以抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝集，4-甲氧基-1-甲基-2-喹諾酮可以選擇性的抑制由花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板凝集；從單面針中發(fā)現(xiàn)了4-甲氧基-1-甲基-2-喹諾酮具有抗氧活性[2-9]。

Scheme 1

近年來(lái)，隨著喹諾酮類化合物抗腫瘤作用機(jī)制與抗菌作用機(jī)制相似的研究發(fā)現(xiàn)，兩者均為通過(guò)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ調(diào)節(jié)DNA分子內(nèi)或分子間鏈接的多基因酶系而快速抑制腫瘤。2-喹諾酮類作為一類新型的抗癌藥物，已經(jīng)成為抗腫瘤藥物研發(fā)的方向之一。已報(bào)道的人工合成的2-喹諾酮類化合物，往往具有廣泛的藥理活性作用，如細(xì)胞毒活性[10]、SRSA拮抗劑[11]、煙堿受體激動(dòng)劑[12]、抗貧血活性[13]、抗親緣活性[14]、抗微生物活性[15]、抗菌活性[16]、糜酶抑制作用[17]和二肽基肽酶IV抑制作用[18]等。喹諾酮骨架是藥物分子和生物活性物質(zhì)中廣泛存在的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)。

基于此，本文設(shè)計(jì)并合成2-喹諾酮類衍生物，并研究其構(gòu)效關(guān)系，以期找到新型抗腫瘤2-喹諾酮類藥物。以喹啉類化合物(1a～1c)為起始原料，經(jīng)甲基化反應(yīng)和氧化反應(yīng)制得中間產(chǎn)物2-喹諾酮類化合物(2a～2c)； 2a～2c經(jīng)硝化反應(yīng)制得7個(gè)硝化-2-喹諾酮類化合物(3a～3g)； 3a, 3e～3g經(jīng)移位取代反應(yīng)合成了4個(gè)1-甲基化-4-氰化-2-喹諾酮類衍生物(4a, 4e～4g， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和HR-MS(EI)確證。并采用MTT法評(píng)價(jià)了目標(biāo)化合物對(duì)MCF-7, H1299, A549, PC-12, CT-26及HepG-2腫瘤細(xì)胞的抗增殖作用。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

Yanaco型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀；Bruker Ascend-400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；JASCO FT/IR-4200型紅外光譜儀；JEOL JMS-DX303HF型質(zhì)譜儀；Sheldon CO2型恒溫培養(yǎng)箱；SW-CJ-2F型雙人雙面凈化工作臺(tái)；CK2型倒置顯微鏡；BIO-RAD型酶標(biāo)儀。

人乳腺癌細(xì)胞MCF-7，人肺癌細(xì)胞H1299和A549，大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤PC-12細(xì)胞，小鼠的大腸癌細(xì)胞CT-26，人肝癌細(xì)胞HepG-2， ATCC細(xì)胞庫(kù)；四甲基偶氮唑藍(lán)MTT(武漢飛羿科技有限公司)；Gibco FBS； RPIM-1640培養(yǎng)基，HyClone公司；胰蛋白酶，HyClone公司；PBS磷酸鹽緩沖液；其余試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2合成[19]

(1) 2a～2c的合成(以2a為例)

在反應(yīng)瓶中加入喹啉(1a)5.41 mL(45.8 mmol)，攪拌下緩慢滴加硫酸二甲酯4.34 mL(45.8 mmol)，滴畢(約10 min)，于60 ℃反應(yīng)30 min。加入15 mL水淬滅反應(yīng)，冰浴冷卻下同時(shí)滴加K3[Fe(CN)6] 32.28 g(98 mmol)的水(128 mL)溶液和NaOH 8.04 g(201 mmol)的水(26 mL)溶液，滴畢(約1 h)，于室溫反應(yīng)過(guò)夜。抽濾，濾液用氯仿(4×50 mL)萃取，合并萃取液，用無(wú)水MgSO4干燥，旋蒸濃縮后用正己烷(8×30 mL)加熱回流萃取，合并萃取液，減壓濃縮得2a 5.83 g。

用類似方法合成2b～2c。

2a: 黃色固體，收率80%;1H NMRδ: 3.73(s, 3H), 6.71(d,J=9.5 Hz, 1H), 7.23(dd,J=7.1 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.37(d,J=8.9 Hz, 1H), 7.56(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.58(dd,J=7.2 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.67(d,J=9.5 Hz, 1H);13C NMRδ: 30.4, 115.6, 120.4, 121.8, 124.2, 128.1, 128.8, 137.8, 139.5, 162.5。

2b： 亮黃色固體，收率84%;1H NMRδ: 2.38(s, 3H), 3.60(s, 3H), 6.59(d,J=9.6 Hz, 1H), 7.43(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.46(dd,J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.51(brs, 1H), 7.83(d,J=9.6 Hz, 1H);13C NMRδ: 20.0, 28.9, 114.5, 120.0, 121.0, 128.3, 130.9, 131.8, 137.8, 138.9, 161.0。

2c： 黃色固體，收率85%;1H NMRδ: 2.71(s, 3H), 3.74(s, 3H), 6.57(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.15(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.40(dd,J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.52(dd,J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.83(d,J=9.2 Hz, 1H);13C NMRδ: 23.4, 35.6, 120.4, 121.8, 122.3, 125.0, 127.3, 135.1, 140.0, 140.7, 163.1。

(2) 3a～3g的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中加入發(fā)煙硝酸12 mL(290 mmol)，冰浴冷卻，攪拌下緩慢加入2a 1.7 g(10.5 mmol)，加畢，回流(120 ℃)反應(yīng)7 h。冷卻至室溫，加水100 mL，抽濾，濾餅用乙腈重結(jié)晶得黃色針狀晶體3a 2.00 g。

用類似方法合成3b～3g。

3a： 黃色固體，收率65%;1H NMRδ: 3.43(s, 3H), 9.08(d,J=2.8 Hz, 1H), 9.25(d,J=2.8 Hz, 1H), 9.28(s, 1H);13C NMRδ: 35.2, 120.2, 124.8, 130.5, 136.3, 137.6, 138.5, 140.9(2C), 154.4。

3b： 黃色固體，收率16%, m.p.189～191 ℃;1H NMRδ: 2.42(s, 3H), 3.40(s, 3H), 8.55(s, 1H), 8.69(s, 1H);13C NMRδ: 16.0, 35.3, 112.3, 125.2, 128.1, 132.8, 132.8, 139.6, 142.5, 149.9, 153.8; HR-MS(EI)m/z: Calcd for C11H8N4O7[M+]308.039 3, found 308.039 3。

3c： 黃色固體，收率21%, m.p.112～115 ℃;1H NMRδ: 2.37(s, 3H), 3.33(s, 3H), 6.92(d,J=10.0 Hz, 1H), 7.74(d,J=10.0 Hz, 1H), 8.32(s, 1H);13CNMRδ: 15.6, 34.0, 114.6, 123.2, 125.3, 129.7, 131.8, 132.3, 139.3, 149.2, 160.8; HR-MS(EI)m/z: Calcd for C11H9N3O5[M+]263.054 2, found 263.054 2。

3d： 黃色針狀固體，收率45%, m.p.259～261 ℃;1H NMR(CD3CN)δ: 2.44(s, 3H), 3.77(s, 3H), 7.72(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.81(d,J=9.2 Hz, 1H), 8.31(s, 1H);13C NMRδ: 16.4, 30.9, 108.7, 118.7, 124.8, 128.3, 136.5, 139.2, 142.1, 148.2, 152.9; HR-MS(EI)m/z: Calcd for C11H9N3O5[M+] 263.054 2, found 263.053 7。

3e： 黃色固體，收率27%, m.p.188～190 ℃;1H NMRδ: 2.85(s, 3H), 3.82(s, 3H), 8.53(s, 1H), 8.60(s, 1H);13C NMRδ: 23.2, 37.7, 111.0, 127.9, 131.3, 131.6, 133.2, 140.7, 142.8, 145.9, 154.9; HR-MS(EI)m/z: Calcd for C11H8N4O7[M+]308.039 3, found 308.039 5。

3f： 黃色固體，收率40%, m.p.216～219 ℃;1H NMRδ: 2.84(s, 3H), 3.78(s, 3H), 6.92(d,J=9.6 Hz, 1H), 7.66(d,J=9.6 Hz, 1H), 8.39(s, 1H);13C NMRδ: 23.4, 36.4, 113.2, 125.6, 129.5, 129.9, 131.8, 131.8, 140.0, 146.0, 162.1; HR-MS(EI)m/z: Calcd for C11H9N3O5[M+]263.054 2, found 263.054 1。

3g： 黃色固體，收率28%, m.p.236～238 ℃;1H NMRδ: 2.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 8.42(d,J=2.8 Hz, 1H), 8.80(d,J=2.8 Hz, 1H), 9.09(s, 1H);13C NMRδ: 23.2, 37.0, 118.4, 125.2, 128.4, 131.1, 136.7, 140.3, 142.0, 146.0, 155.4; HR-MS(EI)m/z: Calcd for C11H9N3O5[M+]263.054 2, found 263.054 1。

(3) 4a, 4e～4g的合成(以4a為例)

在反應(yīng)瓶中加入3a 147 mg(0.5 mmol)和乙腈20 mL，攪拌下緩慢加入氰化鉀33 mg(0.5 mmol),加畢，于60 ℃反應(yīng)2 h；冷卻至室溫，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(正己烷) ∶V(乙酸乙酯)=7 ∶3]純化得4a 87 mg。

用類似方法合成4e～4g。

4a： 黃色粉末，收率63%; m.p.168～171 ℃;1H NMRδ: 3.37(s, 3H), 7.89(s, 1H), 8.70(d,J=2.6 Hz, 1H), 9.07(d,J=2.6 Hz, 1H);13C NMRδ: 34.8, 113.6, 119.4, 121.7, 123.6, 124.7, 132.3, 137.2, 138.7, 140.5, 160.1; IRν: 2 247 cm-1; HR-MS(EI)m/z: Calcd for C11H6N4O5[M+]274.033 8, found 274.033 7。

4e： 紅色固體，收率83%; m.p.221～223 ℃;1H NMRδ: 2.78(s, 3H), 3.69(s, 3H), 7.86(s, 1H), 8.50(s, 1H);13C NMRδ: 23.2, 38.1, 108.3, 112.0, 115.6, 130.7, 131.0, 133.6, 136.4, 138.3, 146.8, 160.1; HR-MS(EI)m/z: Calcd for C12H8N4O5[M+]288.049 5, found 288.049 4。

4f： 黃色固體，收率47%, m.p. 215～217 ℃;1H NMRδ: 2.86(s, 3H), 3.77(s, 3H), 7.02(d,J=9.6 Hz, 1H), 8.17(d,J=9.6 Hz, 1H), 8.42(s, 1H);13C NMRδ: 23.7, 36.4, 113.4, 119.2, 123.0, 125.4, 129.2, 129.7, 132.3, 135.6, 145.1, 162.3; HR-MS(EI)m/z: Calcd for C12H9N3O3[M+]243.064 4, found 243.063 9。

4g： 棕色固體，收率90%， m.p.197～198 ℃;1H NMRδ: 2.84(s, 3H), 3.79(s, 3H), 7.66(s, 1H), 8.39(d,J=2.4 Hz, 1H), 8.41(d,J=2.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 23.3, 36.8, 114.3, 117.8, 119.4, 122.0, 128.8, 129.8, 130.7, 141.6, 145.2, 161.2; HR-MS(EI)m/z: Calcd for C12H9N3O3[M+]243.064 4, found 243.063 7。

1.3抗腫瘤活性測(cè)定

取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞株,加入胰酶，消化后，用含10%小牛血清的RMPI-1640培養(yǎng)基配制為單個(gè)細(xì)胞懸液(5×104個(gè)·mL-1)并接種于96孔培養(yǎng)板(每孔100 μL)[20]。置于37 ℃, 5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)12 h。實(shí)驗(yàn)組分別加入用DMSO溶解，培養(yǎng)液稀釋的不同濃度(20.00， 10.00， 5.00， 2.50， 1.25 μg·mL-1)的各化合物溶液。每組都各設(shè)3個(gè)平行孔，同時(shí)設(shè)對(duì)照組和空白組。相同條件下培養(yǎng)24 h。每孔中加入10 μL MTT(5 mg·mL-1磷酸緩沖鹽溶液)，繼續(xù)溫育4 h，吸去各孔內(nèi)上清液，每孔加入DMSO 150 μL，振蕩10 min，使結(jié)晶物充分溶解，用酶標(biāo)儀在490 nm處測(cè)定各孔OD值[21]。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，計(jì)算一定濃度下化合物對(duì)細(xì)胞的抑制率，并按下式計(jì)算各化合物的IC50值。

2結(jié)果與討論

2.1合成

以喹啉系列物為反應(yīng)起始物，經(jīng)甲基化、氧化、硝化和cine-substitution反應(yīng)合成了一系列1-官能化-4-氰化-2-喹諾酮類衍生物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：當(dāng)1-位和8-位存在雙取代時(shí)，2-喹諾酮吡啶環(huán)的4-位上可引入多種親核基團(tuán)，從而制得一系列4-位官能化的2-喹諾酮類衍生物，為篩選具有生理活性的化學(xué)藥物提供來(lái)源。

2.2抗腫瘤活性

化合物對(duì)六種腫瘤細(xì)胞體外抑制活性的結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)：2c， 3d， 4g對(duì)六種腫瘤細(xì)胞的增值并沒(méi)有抑制作用；硝化產(chǎn)物3a～3c， 3e～3g對(duì)受試細(xì)胞則表現(xiàn)出了較好的抑制作用。而且三硝基取代的3a， 3b， 3e總體比二硝基取代的3c， 3f， 3g的抗腫瘤活性較好。其中1,8-二甲基-3,5,7-三硝基-2-喹諾酮(3e)對(duì)A549的抑制活性最高，IC50為2.05μmol·L-1。 4-位氰基化產(chǎn)物1-甲基-6,8-二硝基-4-氰基-2-喹諾酮(4a)選擇性的抑制A549和CT-26腫瘤細(xì)胞，IC50分別為9.34μmol·L-1和18.43μmol·L-1。

表1　化合物的抗腫瘤活性

以喹啉類化合物為原料，合成了系列1-官能化-4-氰化-2-喹諾酮類衍生物。

初步的體外抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：1-甲基-6,8-二硝基-4-氰基-2-喹諾酮(4a)對(duì)不同來(lái)源腫瘤細(xì)胞的敏感性存在差異，對(duì)A549和CT-26腫瘤細(xì)胞具有相對(duì)較高的選擇性。硝基產(chǎn)物的抗腫瘤活性較好，且化合物的硝基取代越多其抗腫瘤活性越好,說(shuō)明硝基可能是其抗腫瘤活性的關(guān)鍵基團(tuán)。1,8-二甲基-3,5,7-三硝基-2-喹諾酮(3e)對(duì)A549的抑制作用較好，其IC50(2.05μmol·L-1)較小，預(yù)示著該化合物具有潛在的抗腫瘤應(yīng)用價(jià)值。有關(guān)其毒性及抗腫瘤作用的機(jī)制等有待進(jìn)一步研究和探討。

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收稿日期：2016-05-03

基金項(xiàng)目：湖北中醫(yī)藥大學(xué)科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目(000913)； 青苗計(jì)劃(5112-0007)

作者簡(jiǎn)介：陳春雪(1992-)，女，漢族，湖北隨州人，碩士研究生，主要從事天然活性產(chǎn)物的化學(xué)合成與結(jié)構(gòu)修飾研究。 E-mail: 1575964321@qq.com 通信聯(lián)系人： 陳新，助理研究員， E-mail: chenxin30172@hotmail.com

中圖分類號(hào)：O625.42

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.16118

Synthesis and Antitumor Activities of 1-Methy-2-quinolone Derivatives

CHEN Chun-xue,YOU Peng-tao,LIU Yan-wen,CHEN Xin*

(Resource and Chemistry of Chinese Medicine Hubei Provincial Key Laboratory,Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430065, China)

Abstract：Three 2-quinolones(2a～2c) were synthesized by methylation and oxidation under basic condition from quinolines. Seven nitro-2-quinolones(3a～3g) were obtained by nitration of 2a～2c. Finally, four 1-methyl-4-cyanide-2-quinolones(4a, 4e～4g) were synthesized by cine-substitution reaction of 3a, 3e～3g with potassuim cyanide. The structures were confirmed by1H NMR,13C NMR and HR-MS(EI). The antitumor activities of the compounds were investigated by MTT assay against MCF-7, H1299, A549, PC-12, CT-26 and HepG-2. The results showed that some of compounds exhibited better inhibition activities than quinolines. 1,8-Dimethyl-3,5,7-trinitroquinolin-2(1H)-one(3e) exhibited good inhibition activities against the six cancer cell lines, especially A549 cell with IC50of 2.05 μmol·L-1. 1-Methyl-6,8-dinitro-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-4-carbonitrile(4a) showed better inhibition activities against A549 and CT-26 with IC50of 9.34 μmol·L-1and 18.43 μmol·L-1, respectively.

Keywords：quinoline; 2-quinolone derivative; cine-substition; synthesis; antitumor activity