邱杰，唐合蘭，陳英，王建昌，顏偉，楊春敏

（中國人民解放軍空軍總醫(yī)院 干部病房，北京 100142）

正加速度暴露對大鼠腸黏膜通透性的影響*

邱杰，唐合蘭，陳英，王建昌，顏偉，楊春敏

（中國人民解放軍空軍總醫(yī)院 干部病房，北京 100142）

目的分析正加速度（+Gz）暴露下大鼠外周血D-乳酸及二胺氧化酶（DAO）含量的變化，探討+Gz暴露對大鼠腸黏膜通透性的影響及機(jī)制。方法32只雄性SD大鼠隨機(jī)分成4組，每組8只，分別標(biāo)記為A組（正常對照組）、B組（+5 Gz組）、C組（+10 Gz組）、D組（重復(fù)暴露組）。采用動物離心機(jī)模擬+Gz暴露，B、C組大鼠分別以+5和+10 Gz暴露5 min，D組大鼠重復(fù)暴露于+5 Gz 1.5 min，+10 Gz 2 min，+5 Gz 1.5 min，除A組外，其他各組大鼠每日暴露1次，持續(xù)5 d。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后次日麻醉大鼠，取大鼠腸黏膜標(biāo)本及外周血清，鏡下觀察大鼠腸道組織病理學(xué)特點(diǎn)，并檢測各組大鼠血清D-乳酸及DAO水平。結(jié)果除A組外，其他各組大鼠小腸組織肉眼及光鏡下觀察均有損傷，損傷程度D組＞C組＞B組；與A組比較，其他各組大鼠血清D-乳酸及DAO水平均明顯升高（P＜0.05），血清D-乳酸水平C組低于D組（P＜0.01）；血清DAO水平B組低于C組和D組（P＜0.05）。結(jié)論+Gz暴露可增加大鼠腸道黏膜通透性，破壞大鼠腸道機(jī)械屏障，損傷程度與+Gz暴露值有關(guān)。

正加速度；腸道通透性；機(jī)械屏障；D-乳酸；二胺氧化酶

腸道是機(jī)體與外界直接發(fā)生聯(lián)系的組織之一。腸道不斷遭受各種抗原刺激物（如食物蛋白、細(xì)菌及其降解產(chǎn)物等）的損傷，所以必須具有超強(qiáng)的抗損傷能力及阻礙各種有害物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體的功能。腸道的這種屏障功能稱為腸道屏障［1］。腸道屏障由機(jī)械屏障、生物屏障、化學(xué)屏障及免疫屏障組成。隨著對腸道屏障研究的逐漸深入，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，機(jī)械屏障是腸道屏障最為重要的組成部分，其功能的正常發(fā)揮主要依賴于腸黏膜上皮細(xì)胞及細(xì)胞間緊密連接的完整性［2］，當(dāng)腸道黏膜完整性受損，通透性增高時(shí)，血清中D-乳酸及二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）水平也明顯升高，二者是反映腸黏膜機(jī)械屏障功能的良好指標(biāo)。隨著現(xiàn)代高性能戰(zhàn)斗機(jī)的不斷發(fā)展，對戰(zhàn)斗機(jī)的機(jī)動性要求越來越高，使得飛行員在飛行過程中必須承受遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出人類生理耐受力的加速度，對飛行員的身體健康造成極大威脅，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在航空航天醫(yī)學(xué)中，消化系統(tǒng)疾病位居飛行員住院原因的前3位［3］，加速度暴露對機(jī)體的影響與防護(hù)依然是目前航空航天醫(yī)學(xué)的主要研究課題之一。本研究通過模擬正加速度（positive acceleration，+Gz）模型，檢測+Gz暴露下大鼠外周血D-乳酸及DAO水平，以探討+Gz暴露對大鼠腸黏膜機(jī)械屏障的損傷及機(jī)制，進(jìn)而為飛行員腸病的防治提供依據(jù)。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動物及分組

32只雄性SD大鼠［中國軍事科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心，許可證號：SCXK-（軍）-2015-0004］，體重（180± 10）g。領(lǐng)回大鼠后適應(yīng)性喂養(yǎng)1周。喂養(yǎng)條件：中央恒溫下飼養(yǎng)，溫度（23±2）℃，保持定時(shí)通風(fēng)及適當(dāng)濕度，食用大小鼠維持飼料（北京科澳協(xié)力飼料有限公司），自由飲食。將大鼠隨機(jī)分成4組，分別標(biāo)記為正常對照組（A組）、+5 Gz組（B組）、+10 Gz組（C組）、重復(fù)暴露組（D組）組，每組8只。

1.2試劑與儀器

動物離心機(jī)，由航天航空醫(yī)學(xué)研究所提供，動物離心機(jī)是在地面條件下模擬飛行時(shí)加速度的設(shè)備，離心機(jī)轉(zhuǎn)臂半徑1 m，采用梯形+Gz作用曲線，G值增長率一般為1 G/s，由計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行控制，可模擬出不同加速度值、增長率和作用時(shí)間。DAO試劑盒，購自南京建成科技有限公司，D-乳酸試劑盒，購自博世生物技術(shù)有限公司。臺式離心機(jī)、925低溫冰箱、分光光度儀、戊巴比妥鈉、無菌動物手術(shù)器械均由航天航空醫(yī)學(xué)研究所提供。

1.3正加速度暴露方法

本實(shí)驗(yàn)采用動物離心機(jī)模擬+Gz暴露。實(shí)驗(yàn)時(shí)采用特制的固定裝置承載實(shí)驗(yàn)動物，將實(shí)驗(yàn)動物俯面固定于離心機(jī)轉(zhuǎn)臂遠(yuǎn)端，頭朝向離心機(jī)軸心方向，每只實(shí)驗(yàn)動物專用1個(gè)固定盒。每次4只大鼠同時(shí)上機(jī)。A組大鼠不做處理，B組大鼠以+5 Gz旋轉(zhuǎn)5 min，C組大鼠以+10 Gz旋轉(zhuǎn)5 min，D組大鼠暴露于+5 Gz 1.5 min，+10 Gz 2 min，+5 Gz 1.5 min。每日暴露1次，持續(xù)5 d。

1.4標(biāo)本采集與指標(biāo)測定

+Gz暴露5 d后所有大鼠禁食不禁水12 h，稱重量后用3%戊巴比妥鈉按1.5 ml/kg腹腔內(nèi)注射麻醉，固定大鼠，剃毛后沿大鼠腹正中線打開腹腔，手術(shù)切口約2 cm，輕輕撥開腹腔臟器，暴露腹主動脈，采集血標(biāo)本4 ml，立即全血離心（4℃、3 000 r/min離心15 min），取上清液置于離心管（Eppendorf，EP）管中，置入-80℃冰箱冷凍保存，比色法檢測腸黏膜D-乳酸及DAO水平，具體操作方法嚴(yán)格參照試劑盒說明書進(jìn)行。游離小腸組織，肉眼觀察小腸組織特點(diǎn)，在距幽門10 cm處取2 mm×10 mm的小腸組織，40 g/L的中性甲醛溶液中固定，經(jīng)常規(guī)梯度乙醇脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，切片，蘇木精-伊紅染色法（hematoxylin-eosin staining，HE）染色處理后，在光學(xué)顯微鏡下觀察小腸黏膜形態(tài)結(jié)構(gòu)變化。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間正態(tài)分布的計(jì)量資料比較用單因素方差分析（One-way，ANOVA），LSD進(jìn)行組間均數(shù)的兩兩比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1正加速度暴露前后大鼠小腸組織大致肉眼觀

正常對照組大鼠小腸黏膜呈淡紅色，表面光滑完整，無充血、水腫，無出血、糜爛（見圖1A）；+Gz暴露后的小腸組織出現(xiàn)散在出血點(diǎn)，+10 Gz組和重復(fù)暴露組可見條索狀出血帶，嚴(yán)重者可見大面積出血斑，伴有周圍組織彌漫性充血、水腫及明顯糜爛（見圖1B）。

圖1　正常對照組及+Gz暴露后小腸組織大致肉眼觀

2.2正加速度暴露下各組大鼠小腸黏膜光鏡下病理特征

正常對照組大鼠小腸黏膜結(jié)構(gòu)完整，絨毛較長，呈指狀突起，排列整齊、密集，少量淋巴細(xì)胞浸潤；+5 Gz組大鼠小腸黏膜固有層水腫，部分絨毛高度縮短，絨毛間隙增寬，排列不整齊，少量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤；+10 Gz組大鼠小腸黏膜固有層萎縮，絨毛間隙顯著增寬，部分絨毛融合、縮短，絨毛橫徑增寬，排列不整齊，部分上皮細(xì)胞變形、壞死，大量淋巴細(xì)胞浸潤；重復(fù)暴露組大鼠小腸黏膜絨毛萎縮、低矮，隱窩變淺，絨毛間排列雜亂，上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落，大量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤?？梢?Gz暴露值越高，黏膜損傷越重，重復(fù)暴露組損傷最重。見圖2。

圖2　正加速度暴露下大鼠小腸黏膜光鏡下病理特征（HE染色×40）

2.3正加速度暴露后各組大鼠血清D-乳酸及DAO水平

各組大鼠血清D-乳酸水平比較，+5 Gz組、+10 Gz組、重復(fù)暴露組均高于正常對照組（t=6.055、5.499 和15.498，P=0.000）；+5Gz組低于+10 Gz組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.178，P=0.861）；+10 Gz組低于重復(fù)暴露組（t=5.372，P=0.000）。

各組大鼠血清DAO水平比較，+5 Gz組、+10 Gz組、重復(fù)暴露組均高于正常對照組（t=3.244、4.867 和7.741，P=0.000）；+5 Gz組低于+10 Gz組（t=2.429，P=0.029），+10 Gz組雖然低于重復(fù)暴露組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.446，P=0.170）?？梢?Gz值越高，D-乳酸及DAO的水平相對越低。見圖3和附表。

圖3　比色法測定各組大鼠血清DAO、D-乳酸水平

附表　不同正加速度暴露后實(shí)驗(yàn)性大鼠血清D-乳酸及DAO的含量 （n=8±s）

附表　不同正加速度暴露后實(shí)驗(yàn)性大鼠血清D-乳酸及DAO的含量 （n=8±s）

注：1）與正常對照組比較，P＜0.05；2）與+5 Gz組比較，P＜0.05；3）與+10 Gz組比較，P＜0.05

組別DAO/（u/L）正常對照組　0.31±0.98　3.56±1.21 +5 Gz組　0.69±0.151）　7.82±3.511）+10 Gz組　0.71±0.171）　12.54±4.231）2）重復(fù)暴露組　1.07±0.981）3）　15.71±4.541）F值　44.915　17.400 P值　0.000　0.000 D-乳酸/（mmol/L）

3　討論

飛行員在高空飛行時(shí)，產(chǎn)生的向心加速度方向是由座艙底部到座艙蓋，同時(shí)飛行員也會受到與加速度方向相反的慣性離心力作用，其方向由頭端指向足，航空醫(yī)學(xué)中稱此為+Gz［4］。近年來，國內(nèi)外學(xué)者多數(shù)利用離心機(jī)模擬加速度暴露進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究［5-7］。與以往研究一樣，本研究采用的動物離心機(jī)由計(jì)算機(jī)程序控制，操作準(zhǔn)確，方便，可重復(fù)。目前已有大量研究證實(shí)+Gz暴露可引起記憶力減退、心肌缺血、胃潰瘍、炎癥性腸病等［8-10］，對全身各組織系統(tǒng)均有不同程度影響，但關(guān)于腸道屏障方面的研究較少。本研究主要從腸道屏障方面探討+Gz暴露引起腸道損傷的相關(guān)因素，并設(shè)置多種+Gz值，以比較不同程度+Gz暴露對大鼠腸道屏障的影響，為進(jìn)一步加強(qiáng)飛行員胃腸病防護(hù)提供新的啟示。

近年來，人們對于腸道的研究已不僅僅局限于腸道的消化吸收功能，隨著對全身炎癥反應(yīng)綜合征、炎癥性腸病、腸源性感染等疾病的進(jìn)一步認(rèn)識，腸道的屏障功能越來越受到重視［11-12］。腸道屏障包括機(jī)械屏障、生物屏障、化學(xué)屏障及免疫屏障，前3者屬于腸黏膜非特異性免疫屏障，后者為腸黏膜的特異性免疫屏障，腸道機(jī)械屏障由腸黏膜上皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞側(cè)面的細(xì)胞連接、上皮基膜及上皮表面的菌膜組成，可防止腸腔的大分子物質(zhì)向腸壁滲透、腸壁固有層的物質(zhì)進(jìn)入腸腔，是腸道屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。腸黏膜通透性是反映腸道黏膜機(jī)械屏障受損的重要指標(biāo)，研究證實(shí)，炎癥、創(chuàng)傷、休克、大出血等應(yīng)激性刺激導(dǎo)致腸道黏膜出現(xiàn)形態(tài)學(xué)變化之前，腸黏膜通透性已經(jīng)增高［13］。

血清D-乳酸及DAO水平可較好地反映腸黏膜通透性及機(jī)械屏障受損程度。D-乳酸是細(xì)菌發(fā)酵的代謝產(chǎn)物，腸道內(nèi)多種細(xì)菌均可產(chǎn)生，如克雷伯桿菌、大腸桿菌、乳酸桿菌屬、擬桿菌屬等。通常情況下，哺乳動物組織不能或僅能緩慢代謝D-乳酸，因?yàn)镈-乳酸只有在D-乳酸脫氫酶的作用下才能被降解，而哺乳類動物體內(nèi)只有L-乳酸脫氫酶，不具備將其快速降解的酶系統(tǒng)［14］。當(dāng)腸道受到各種刺激導(dǎo)致機(jī)械屏障受損時(shí)，腸道黏膜通透性增高，腸道內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生的D-乳酸可透過腸道進(jìn)入血液循環(huán)，故檢測體循環(huán)中D-乳酸水平，可反映腸道通透性變化及機(jī)械屏障損傷程度。DAO是存在于腸黏膜上層絨毛胞漿中具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)酶，其活性與腸黏膜絨毛高度及腸黏膜細(xì)胞的核酸和蛋白合成密切相關(guān)。DAO主要存在于小腸黏膜上層絨毛中，在其他組織中含量很少，其含量變化主要源自腸黏膜壞死細(xì)胞脫落，DAO釋放增加，DAO通過腸道細(xì)胞間隙進(jìn)入淋巴管、血管，使腸黏膜DAO活性降低，體循環(huán)中DAO含量升高，故檢測外周血DAO活性亦可反映小腸黏膜上皮損傷程度，是評價(jià)腸道機(jī)械屏障較為理想的指標(biāo)［15-17］。

本實(shí)驗(yàn)中筆者觀察到+Gz暴露后大鼠腸道充血，甚至出現(xiàn)散在出血點(diǎn)，小腸上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落于腸腔，腸絨毛出現(xiàn)不同程度形態(tài)學(xué)改變，使細(xì)胞間緊密連接破壞，細(xì)胞間隙增大，腸道通透性增強(qiáng)，腸道機(jī)械屏障受損，腸道中D-乳酸及DAO通過受損腸壁釋放入血，造成外周血中D-乳酸及DAO水平明顯升高，實(shí)驗(yàn)中筆者還觀察到隨+Gz值的增大，血清D-乳酸及DAO水平也隨之升高，說明機(jī)械屏障損傷程度與+Gz暴露值有關(guān)。腸道屏障受損，使腸道自我保護(hù)能力下降，同時(shí)腸道內(nèi)各種細(xì)菌及毒素通過腸壁釋放入血，造成機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，從而引起消化系統(tǒng)乃至全身各系統(tǒng)疾病，影響飛行員飛行質(zhì)量。

經(jīng)分析，+Gz暴露造成腸黏膜機(jī)械屏障的損傷可能有以下幾個(gè)原因：①腸黏膜缺血、缺氧損傷。+Gz應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體血液重新分配，同時(shí)個(gè)體受到慣性離心力作用，導(dǎo)致組織及血液的移位，腸道血流減少，有效循環(huán)不足。此外，實(shí)驗(yàn)和臨床研究都證明，體循環(huán)灌流恢復(fù)以后，胃腸道等內(nèi)臟器官仍處于低灌流狀態(tài)［18］，即胃腸道是最早發(fā)生缺血，卻又最晚得到恢復(fù)的器官。一系列的血流動力學(xué)改變加重腸黏膜缺血，引起腸上皮細(xì)胞內(nèi)氧供量減少，氧耗量增加，當(dāng)超過上皮細(xì)胞的代償能力時(shí)，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)厭氧代謝、酸中毒，并激活黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生過量氧自由基，損傷腸上皮細(xì)胞，破壞腸道黏膜［19］。②腸源性內(nèi)毒素血癥。楊加玲等［20］研究證實(shí)，過度訓(xùn)練后的大鼠腸黏膜出現(xiàn)內(nèi)毒素易位。同樣，高水平的+Gz刺激下，腸道受到缺血、缺氧、感染等打擊，腸黏膜通透性提高，腸道細(xì)菌大量繁殖，產(chǎn)生大量內(nèi)毒素，穿透受損腸壁進(jìn)入血液循環(huán)，形成腸源性內(nèi)毒素血癥［21］。內(nèi)毒素一方面可刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，直接引起腸黏膜水腫、糜爛、潰瘍和出血；另一方面，內(nèi)毒素還是炎癥級聯(lián)反應(yīng)最重要的觸發(fā)劑，可引起腫瘤壞死因子、血小板活化因子及白介素等多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放，造成多種組織和器官損害，形成惡性循環(huán)，提高腸壁通透性，進(jìn)一步促使腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生［22］。③腸黏膜營養(yǎng)障礙。腸黏膜營養(yǎng)障礙可影響腸道上皮細(xì)胞的增生，造成腸黏膜萎縮。研究證實(shí)，谷氨酰胺能明顯改善腸道血流量及腸上皮黏液層的功能，并可增強(qiáng)腸道免疫［23］。飛行員在應(yīng)激狀態(tài)下，對谷氨酰胺利用量增加，造成機(jī)體谷氨酰胺的相對缺乏，使腸道絨毛上皮脫落，絨毛高度降低，黏膜萎縮，隱窩變淺，毛細(xì)血管充血［24］，腸黏膜通透性提高，機(jī)械屏障遭到破壞。

綜上所述，筆者認(rèn)為，+Gz暴露可破壞腸黏膜機(jī)械屏障，并且破壞程度與+Gz暴露值有關(guān)。針對+Gz暴露引起的腸道屏障功能障礙，飛行訓(xùn)練時(shí)飛行員可采取一定的預(yù)防性措施，比如給予一定營養(yǎng)支持，以增強(qiáng)腸道屏障功能，減輕飛行過程中加速度暴露對飛行員身體健康造成的損害。但對同一加速度刺激下，不同時(shí)間D-乳酸及DAO水平的變化尚不清楚，將在以后的研究中繼續(xù)探索。

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（申海菊 編輯）

Effects of positive acceleration exposure on intestinal permeability in rats*

Jie Qiu，He-lan Tang，Ying Chen，Jian-chang Wang，Wei Yan，Chun-min Yang （Cadres Ward，General Hospital of Air Force of Chinese PLA，Beijing 100142，China）

Objective To explore the effect of positive acceleration（+Gz）on mechanical barrier of intestinal mucosa in rats and its mechanism.Methods Thirty two male SD rats were randomly divided into 4 groups，i.e.group A（control group），group B（+5 Gz value group），group C（+10 Gz value group）and group D （repeated exposure group）with 8 in each group.The animal centrifuge was used to simulate the exposure of acceleration.+5 Gz value group and+10 Gz value group were continuously exposed to the respective value for 5 min；repeated exposure group was continuously exposed to+5 Gz value for 1.5 min，+10 Gz value for 2 min and+5 Gz value for 1.5 min.The three groups were exposed to the respective acceleration for 5 d.Intestinal mucosa tissue and blood samples were taken on the next day after experiment.Intestinal mucosal injury was observed under light microscope.Blood samples were used to examine the level of D-lactate and diamine oxidase（DAO）.Results Except for the group A，intestinal mucosal injury was observed in the other three groups，it was the most serious in the group D，followed by the groups C and B.Compared with the group A，the blood content of D-lactate and DAO significantly increased in the other three groups（P＜0.05）.The level of D-lactate in the group C was significantly lower than that in the group D（P＜0.01）.The level of DAO in the group B was significantly lower than that in the groups C and D（P＜0.05）.Conclusions Positive acceleration exposure can cause intestinal injury in rats.The changes of the content of D-lactate and DAO in blood suggest that positive acceleration exposure can weaken the function of mechanical barrier of intestinalmucosa in rats.

positive acceleration；intestinal permeability；mechanical barrier；D-lactate；diamine oxidase

R852.21

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.09.002

1005-8982（2016）09-0007-05

2015-11-26
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全軍十二五后勤科研計(jì)劃基金（No：AKJ11J004）

楊春敏，E-mail：chunmyang9816@163.com；Tel：15611161269