劉淑娟丁煥發(fā)* 徐曉辰王尚云蘭立強(qiáng)韋涌濤（ 青島市第八人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 青島 6600； 青島市第八人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東 青島 6600）

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急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平的研究

劉淑娟1丁煥發(fā)1* 徐曉辰1王尚云2蘭立強(qiáng)1韋涌濤2
（1 青島市第八人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 青島 266100；2 青島市第八人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東 青島 266100）

【摘要】目的 探討急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）患者血清白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-18及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平的變化及意義。方法 用ELISA法測(cè)定100例AGA患者（觀察組，T）和100名健康查體者（對(duì)照組，C）血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平。觀察組與對(duì)照組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，一般生理指標(biāo)及血生化指標(biāo)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用（?±s）表示。采用IBM SPSS 19.0軟件包對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 觀察組與對(duì)照組相比，IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論 IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平在AGA發(fā)病時(shí)升高，提示它們參與了炎性反應(yīng)過程，在炎癥機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。

【關(guān)鍵詞】白細(xì)胞介素-1β；白細(xì)胞介素-6；白細(xì)胞介素-18；腫瘤壞死因子-α；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎

隨著社會(huì)的發(fā)展，痛風(fēng)的患病率逐年上升，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（AGA）患病率隨年齡的增長(zhǎng)有逐漸增高的趨勢(shì)，且常伴有多種代謝病、慢性病，發(fā)病高峰年齡為40歲左右，臨床上以男性患者多見，女性約占5%［1］，且多為絕經(jīng)期后婦女。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎啟動(dòng)、進(jìn)展及緩解中均發(fā)揮了關(guān)鍵作用，其中IL-1β是單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）晶體誘導(dǎo)炎癥的關(guān)鍵因子，NLRP3炎性體通過促進(jìn)IL-1β的生成在AGA發(fā)作中發(fā)揮不可替代的作用［2］。同時(shí)IL-6、IL-18及TNF-α等多種促炎性細(xì)胞因子參與了AGA的發(fā)病過程。當(dāng)AGA發(fā)生時(shí)上述炎性因子水平升高。本研究即對(duì)此進(jìn)行研究、探討，以期發(fā)現(xiàn)IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α在AGA表達(dá)水平的變化及意義，指導(dǎo)AGA的早期防治及優(yōu)化治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象。觀察組（T）：隨機(jī)選取符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)的患者100例（男95例，女5例），年齡（47.25±10.99）歲，全部來(lái)自本院2014年8月至2016年2月的門診患者。①急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ACR）1997年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②入選和剔除標(biāo)準(zhǔn)：a.符合ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)的急性原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。d.排除心血管、腎臟、血液疾病、腫瘤疾病引起的繼發(fā)性痛風(fēng)。c.排除合并感染性疾病患者。d.排除自身免疫性疾病及全身系統(tǒng)疾病患者。e.年齡18～75歲。f.一般情況良好。g.未服用降尿酸藥物治療者。對(duì)照組（C）：隨機(jī)選取青島本地居民健康查體者100例（男95例，女5例），年齡（46.15±11.80）歲，排除高尿酸血癥患者。高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：是指正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血清尿酸水平（37 ℃）男性＞420 μmol/L，絕經(jīng)前女性＞360 μmol/L，絕經(jīng)后女性的診斷標(biāo)準(zhǔn)同男性。

1.2 觀測(cè)指標(biāo)。①測(cè)定兩組的一般生理指標(biāo)：年齡（Age）、身高（BH）、體質(zhì)量（BW）、收縮壓/舒張壓（SBP/DBP）、腰圍（WC）、臀圍（HC）。計(jì)算腰臀比（WHR）及體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。②測(cè)定兩組的空腹血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）。測(cè)定兩組全血白細(xì)胞總數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞數(shù)（NEUT）、中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）。③測(cè)定兩組空腹血清IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平。

1.3 主要檢測(cè)方法：所有入選者由專人進(jìn)行一般生理指標(biāo)測(cè)量并記錄。實(shí)驗(yàn)中血清ALT、AST、UA、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、CRP、Cr、BUN的檢測(cè)用全自動(dòng)生化分析儀，IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α的檢測(cè)采用ELISA試劑盒。血分析采用SYSMEX XT-2000i全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：觀察組與對(duì)照組IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平、一般生理指標(biāo)、血生化指標(biāo)、全血分析白細(xì)胞數(shù)等用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用（±s）表示。采用IBM SPSS 19.0軟件包對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較：觀察組與對(duì)照組比較，兩組性別、Age、AST差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組BH、BW、BMI、SBP、DBP、WC、HC、WHR、FPG、UA、ALT、Cr、BUN、TG、TC、LDL-C、HDL-C、C-RP、WBC、NEUT、NEUT%均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05～0.01），見表1。

表1 兩組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平（±s）

表1 兩組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)水平（±s）

注：*觀察組與對(duì)照組相比（T vs C）P＜0.01，#觀察組與對(duì)照組相比（T vs C）P＜0.05

項(xiàng)目　　組別觀察組（T）　　對(duì)照組（C）性別（Sex，Male/Female）　95/5　95/5年齡（Age，Year）　47.25±10.99　46.15±11.80身高（BH，cm）　171.97±5.61*　162.82±6.34體質(zhì)量（BW，kg）　79.76±11.01*　65.08±9.71體質(zhì)量指數(shù)（BMI，kg/m2）　26.87±3.54*　24.48±2.87收縮壓（SBP，mm Hg）　138.96±14.90*132.61±16.74舒張壓（DBP，mm Hg）　88.24±11.22*　83.65±8.95腰圍（WC，cm）　96.77±8.29*　87.10±8.90臀圍（HC，cm）　104.74±6.56*　101.11±7.65腰臀比（WHR）　0.92±0.05*　0.86±0.05空腹血糖（FPG，mmol/L）　6.48±1.49*　5.99±0.98尿酸（UA，μmol/L）　432.21±127.56*275.93±69.47丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT，U/L）　29.40±19.37*　20.05±13.18天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST，U/L）　20.72±9.62　19.79±7.27血肌酐（Cr，μmol/L）　83.37±28.59*　61.78±13.35尿素氮（BUN，mmol/L）　5.97±2.36*　4.50±0.87三酰甘油（TG，mmol/L）　2.56±2.19*　1.46±0.85總膽固醇（TC，mmol/L）　5.91±1.35*　5.21±1.17低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，mmol/L）　3.72±0.97*　3.06±0.96高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，mmol/L）　1.31±0.21*　1.45±0.28 C-反應(yīng)蛋白（CRP，mg/L）　7.36±3.66*　3.55±0.84白細(xì)胞總數(shù)（WBC，×109/L）　8.80±1.45*　6.24±1.01中性粒細(xì)胞（NEUT，×109/L）　7.40±1.57*　4.41±0.93中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）　0.84±0.10*　0.70±0.07

2.2 兩組血清炎性因子表達(dá)水平比較：觀察組與對(duì)照組相比，IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。見表2。

表2 兩組血清炎性因子水平（±s）

表2 兩組血清炎性因子水平（±s）

注：*觀察組與對(duì)照組相比（T vs C）P＜0.01，#觀察組與對(duì)照組相比（T vs C）P＜0.05

炎性因子　　觀察組（T）　　對(duì)照組（C）IL-1β（pg/mL）　62.41±13.68*　15.56±4.02 IL-6（pg/mL）　48.87±19.25*　10.21±3.62 IL-18（pg/mL）　198.48±21.40*　55.09±16.36 TNF-α（ng/mL）　532.77±217.95*　216.57±43.76

3 討 論

痛風(fēng)（gout）是因嘌呤代謝障礙和（或）尿酸排泄減少、血UA持續(xù)升高而導(dǎo)致MSU晶體析出并沉積于組織或器官引起的一組臨床癥候群，屬于代謝性風(fēng)濕?。?］。報(bào)道顯示，國(guó)內(nèi)痛風(fēng)的患病率目前在1%～3%，2009年山東沿海地區(qū)當(dāng)?shù)鼐用裢达L(fēng)患病率為1.96%，2007年～2008年美國(guó)痛風(fēng)患病率上升至3.9%［4］。AGA可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病高峰年齡為40歲左右，且常伴有糖尿病、肥胖、心腦血管病、腎臟病等，患病率隨年齡的增長(zhǎng)有逐漸增高的趨勢(shì)。本研究中，與對(duì)照組相比，觀察組BH、BW、BMI、SBP、DBP、WC、HC、WHR、FPG、UA、ALT、Cr、BUN、TG、TC、LDL-C、HDL-C均明顯升高（P＜0.01）亦支持上述觀點(diǎn)。AGA臨床上以男性患者多見，女性約占5%［1］，且多為絕經(jīng)期后婦女。AGA發(fā)作時(shí)疼痛劇烈，患者異常痛苦，嚴(yán)重影響日常工作和生活。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)在AGA啟動(dòng)、進(jìn)展及緩解中均發(fā)揮了關(guān)鍵作用，發(fā)作涉及IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α等多種炎性因子，其中IL-1β是MSU晶體誘導(dǎo)炎癥的關(guān)鍵因子，IL-6、IL-18、TNF-α亦發(fā)揮了重要作用。

AGA的前炎性介質(zhì)來(lái)源于常駐的滑膜細(xì)胞和遷移的單核巨噬細(xì)胞，而NEUT的侵入和活化是最重要的環(huán)節(jié)。發(fā)病時(shí)關(guān)節(jié)滑液和滑膜中出現(xiàn)的大量NEUT甚至可與急性化膿性關(guān)節(jié)炎時(shí)相當(dāng)［5］。本研究中，發(fā)病時(shí)的WBC、NEUT、NEUT%及CRP均顯著高于對(duì)照組，提示AGA發(fā)病時(shí)WBC及NEUT在炎癥初期就參與了反應(yīng)。

IL-1β已被確定為MSU晶體誘導(dǎo)炎癥的關(guān)鍵因子，IL-1β對(duì)細(xì)胞和組織有多種作用。IL-1β是IL-1可溶型。IL-1主要由單核巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生，也能由中性粒細(xì)胞合成，分為膜結(jié)合型（IL-α）和可溶型（IL-β）兩種。IL-1多存在于血液和組織中。其生物學(xué)活性包括活化巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞并增強(qiáng)其活性；刺激單核/巨噬細(xì)胞等合成IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α；致炎性反應(yīng)等。IL-1β在滑膜、滑液、軟骨等關(guān)節(jié)組織中均有它的活性形式被發(fā)現(xiàn)，并被認(rèn)為是最經(jīng)典的炎癥調(diào)節(jié)劑，是炎癥調(diào)節(jié)的始動(dòng)因素。AGA時(shí)，MSU及UA激活NLRP3炎性體，上調(diào)IL-β表達(dá)，促進(jìn)AGA患者炎性反應(yīng)發(fā)生、進(jìn)展［6-7］。本研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，觀察組血清IL-1β水平在AGA發(fā)病時(shí)較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示IL-β在AGA炎癥發(fā)生、進(jìn)展時(shí)發(fā)揮及其重要的作用。

IL-6是AGA的重要炎性因子，發(fā)病時(shí)關(guān)節(jié)液中IL-6水平明顯升高。本研究中，觀察組血清IL-6水平與對(duì)照組相比顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明IL-6在AGA炎癥過程中發(fā)揮重要作用。與國(guó)內(nèi)研究顯示AGA致炎性因子IL-6表達(dá)顯著升高相一致［8］。IL-6主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，單核/巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞等亦可產(chǎn)生。IL-1可刺激單核/巨噬細(xì)胞等合成IL-6。IL-6有多種生物活性，參與多種疾病的炎性反應(yīng)［9］，可抑制炎性反應(yīng)的許多方面，如減少中性粒細(xì)胞，單核/巨噬細(xì)胞在脂多糖誘導(dǎo)下的IL-1、TNF的合成；增加IL-1Ra合成；促進(jìn)IL-1β及TNF受體釋放；減少IL-8等炎癥趨化因子的表達(dá)。在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者滑液中發(fā)現(xiàn)IL-6水平升高。有報(bào)道稱，當(dāng)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等病情活動(dòng)或關(guān)節(jié)破壞嚴(yán)重時(shí)，血清與關(guān)節(jié)液中IL-6水平升高。有人將IL-6作為判斷痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重程度的指標(biāo)［10］。

IL-18也是AGA炎性反應(yīng)過程中的重要炎性因子，其可能主要來(lái)源于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的軟骨和滑膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞［5］。IL-18發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的活性成分，由單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞，以及一些成骨細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞分泌，是在NLRP3炎性體介導(dǎo)caspase-1的活化，水解激活I(lǐng)L-18的前體釋放出來(lái)。作為AGA一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子，IL-18通過促進(jìn)NEUT的聚集，促進(jìn)炎性反應(yīng)，具有促進(jìn)T細(xì)胞增殖的作用，增強(qiáng)TH1細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，是一種多效能炎性細(xì)胞因子［11］。IL-18最終作用是產(chǎn)生干擾素-γ，從而加速炎性反應(yīng)，成熟IL-18對(duì)IFN-γ的產(chǎn)生過程和對(duì)促溶細(xì)胞性NK細(xì)胞的活性有重要影響。本研究中，觀察組血清IL-18水平與對(duì)照組相比顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示IL-18參與了AGA炎性反應(yīng)，在AGA啟動(dòng)、進(jìn)展時(shí)發(fā)揮了重要作用。

TNF-α是一種具有內(nèi)毒素樣抗腫瘤炎性細(xì)胞因子，可作用于T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞發(fā)揮多種生物學(xué)活性。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生，中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星狀細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、殺傷細(xì)胞也可產(chǎn)生TNF-α。有研究表明［12］，TNF-α在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的血清和滑膜中大量增加，并刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞及巨噬細(xì)胞釋放IL-1、IL-6。TNF-α主要作用是刺激機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)，減低基質(zhì)中蛋白多糖、膠原物質(zhì)的合成，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶高表達(dá)，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，刺激產(chǎn)生如IL-1、IL-6、IL-8等炎性細(xì)胞因子。研究顯示，在炎癥的早中期階段，痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)液中IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性因子水平和白細(xì)胞水平明顯升高。本研究中，觀察組血清TNF-α水平與對(duì)照組相比顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01），表明在AGA炎癥啟動(dòng)階段TNF-α水平升高，與國(guó)內(nèi)有些研究結(jié)果相一致［8，13］。TNF-α可加速急性滑膜炎關(guān)節(jié)滑液內(nèi)的NEUT凋亡過程，凋亡的NEUT可被巨噬細(xì)胞所吞噬［5］。關(guān)于TNF-α對(duì)NEUT凋亡影響的研究結(jié)論尚不一致。

總之，本研究結(jié)果表明，IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α水平在AGA患者發(fā)病時(shí)異常，提示它們?cè)贏GA發(fā)病中參與了炎性反應(yīng)過程，在炎癥機(jī)制中可能發(fā)揮了重要作用。結(jié)果亦提示，IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α在炎癥過程中存在共同作用，相互影響，各炎性因子之間的相互關(guān)系需要在今后的研究中進(jìn)一步探討。

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中圖分類號(hào)：R589.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1671-8194（2016）16-0003-03

基金項(xiàng)目：青島市衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào)：2014-WJZD103

*通訊作者：E-mail： huanfadings@163.com

Research of Serum Level of IL-1β， IL-6， IL-18 and TNF-α of Patients with Acute Gouty Arthritis

LIU Shu-juan1， DING Huan-fa1*， XU Xiao-chen1， WANG Shang-yun2， LAN Li-qiang1， WEI Yong-tao2
（1 Department of Endocrinology， Qingdao Eighth People's Hospital， Qingdao 266100， China； 2 Department of Laboratory， Qingdao Eighth People's Hospital， Qingdao 266100， China）

［Abstract］Objective To investigate the change of serum level of interleukin （IL）-1β， IL-6， IL-18 and tumor necrosis factor （TNF）-α in the subjects with acute gouty arthritis （AGA） and their significance. Methods Based on standards of American College of Rheumatology （ACR） in 1997， 100 AGA patients were selected as AGA group （T） and 100 healthy subjects as control group （C）. IL-1β， IL-6， IL-18 and TNF-α were measured using Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） in the two groups. The statistical data were analyzed by IBM SPSS 19.0 software. Independent-samples t test was used in two groups. Result The expression of IL-1β， IL-6， IL-18 and TNF-α increased significantly when compared to C （P＜0.01）. Conclusion Increased expression of IL-1β， IL-6， IL-18 and TNF-α level are involved in the inflammatory response and play important roles in the pathogenesis of the process of AGA.

［Key words］Interleukin-1β； Interleukin-6； Interleukin-18； Tumor necrosis factor-α； Arthritis gouty