高霞，劉敏，楊寧，楊新春，王廣

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左甲狀腺素鈉替代治療改善甲狀腺機能減退癥患者左心室心肌彌漫性病變的研究

高霞，劉敏，楊寧，楊新春，王廣

摘要

目的：采用心臟磁共振T1 mapping技術(shù)無創(chuàng)性定量評估甲狀腺機能減退癥（甲減）患者左心室心肌的彌漫性病變，以及左甲狀腺素鈉替代治療對左心室心肌病變和心功能的影響。

方法：納入初診的臨床甲減患者（甲減組）20例，及健康志愿者（對照組）17例。采用心臟磁共振T1 mapping技術(shù)評價左甲狀腺素鈉治療前后甲減患者左心室心肌T1值及左心功能的改變，并分別將T1值與甲狀腺功能和左心功能指標(biāo)進行相關(guān)性分析。

結(jié)果：（1）與對照組相比，甲減組患者左心室心肌T1值明顯升高（P＜0.01），并且心臟指數(shù)和左心室高峰充盈率顯著降低（P＜0.05）；（2）甲減組患者左心室心肌T1值與血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）（r=-0.52, P=0.0006）和左心室高峰充盈率（r=-0.43, P=0.0085）呈負(fù)相關(guān)；（3）給予甲減組患者左甲狀腺素鈉替代治療恢復(fù)正常甲狀腺功能后，與治療前相比，左心室心肌T1值明顯降低，并且心臟指數(shù)和左心室高峰充盈率較治療前顯著改善。

結(jié)論：甲減可以導(dǎo)致左心室心肌彌漫性病變以及左心功能異常，這種心肌彌漫性病變可以被心臟磁共振T1 mapping技術(shù)評估。而左甲狀腺素鈉替代治療可以改善甲減患者的左心室心肌彌漫性病變，繼而改善左心功能。

關(guān)鍵詞 甲狀腺疾??；T1 mapping；心肌疾?。患谞钕偎?/p>

Objective: To study the effect of levothyroxine replacement therapy on improving diffused left ventricular myocardial lesions and cardiac function in patients with hypothyroidism.

Methods: Our research included 2 groups: Hypothyroidism group, n=20 newly diagnosed patients and Control group, n=17 normal healthy subjects. Diffused left ventricular myocardial lesions were quantitatively evaluated by non-invasive cardiac MRI T1 mapping technique. Left ventricular myocardial T1 value and left ventricular function before and after levothyroxine replacement therapy were compared; the relationship between T1 value and thyroid function and the relationship between T1 value and the indicators of left ventricular function were analyzed.

Results:①Compared with Control group, Hypothyroidism group had increased left ventricular myocardial T1 value, P＜0.01, while decreased cardiac index (CI) and left ventricular peak filling rate (PFR), all P＜0.05.②In patients with hypothyroidism, left ventricular myocardial T1 value was negatively related to serum FT3 level (r=-0.52, P=0.0006) and PFR (r=-0.43, P=0.0085).③Compared with pre-therapeutic condition, the patients with recovered normal thyroid function showed obviously decreased left ventricular myocardial T1 value and improved CI, PFR.

Conclusion: Levothyroxine replacement therapy may improve diffused left ventricular myocardial lesions in patients with hypothyroidism, and therefore improve the cardiac function.

Key words Thyroid diseases; T1 mapping; Cardiomyopathies; Thyroxin (Chinese Circulation Journal, 2016,31:349.)

甲狀腺激素對于維持心血管穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[1]。我們課題組以往研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺機能減退癥（甲減）患者低密度脂蛋白膽固醇以及同型半胱氨酸水平明顯升高，且增加了患者的胰島素抵抗[2]。此外，在甲狀腺激素減低的情況下心肌纖維腫脹，膠原增加，出現(xiàn)心肌彌漫性纖維化[3]。而既往研究顯示，纖維化也是心臟舒張功能異常的影響因子之一[4]。此外，甲狀腺激素的缺乏還可以導(dǎo)致心肌間質(zhì)粘多糖蓄積甚至心包積液[5]。因此，甲減患者的心肌間質(zhì)彌漫性病變與甲減患者的心室重塑以及心功能密切相關(guān)。然而，由于檢測方法的限制，既往臨床中甲狀腺素替代治療對甲減患者心肌病變的影響及其與心功能的關(guān)系尚不明確。心臟磁共振的T1 mapping技術(shù)是評估心肌彌漫性病變的潛在手段，本研究應(yīng)用心臟磁共振T1 mapping技術(shù)探討左甲狀腺素鈉治療對甲減患者左心室心肌彌漫性病變的影響，以及心肌病變與左心室收縮和舒張功能的關(guān)系。

1 對象與方法

研究對象：選擇2014-03至2014-12間在我院內(nèi)分泌科門診初診的臨床甲減患者（甲減組）20例，均為橋本甲狀腺炎所致。其中男2例，女18例，年齡23～49歲，平均（37.55 ± 10.16）歲。臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清游離甲狀腺素（FT4）降低（FT4＜0.7 ng/dl）、促甲狀腺激素（TSH）升高（TSH＞4.94 μIU/ml）及相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，同時甲狀腺過氧化物酶抗體陽性。所有患者無吸煙史，無高血壓、冠心病、糖尿病、結(jié)締組織病、肝腎功能異?；蚱渌麅?nèi)分泌疾病，無服用避孕藥、激素類藥物、降脂藥物或β受體阻滯劑等。同時選擇健康志愿者（對照組）17例，男2例，女15例，年齡21～48歲，平均（34.76 ± 9.11）歲。本研究遵循赫爾辛基宣言，并得到北京朝陽醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有受試者均已簽署知情同意書。

治療方案：甲減患者給予左甲狀腺素鈉1.5～1.7 μg/（kg·d）每日清晨餐前0.5 h口服，直至TSH恢復(fù)至正常范圍（TSH≤ 4.94 μIU/ml）并維持至少3個月。

儀器和方法：應(yīng)用德國西門子公司的3.0T MAGNETOM Trio Tim磁共振成像設(shè)備，非增強T1 mapping采用MOLLI序列掃描，對治療前后的甲減患者以及基線的健康志愿者進行心臟磁共振成像檢查。先行心臟磁共振Cine電影和T2W1黑血壓脂序列檢查，然后行同一層面的T1 mapping序列掃描，具體操作方法與參考文獻(xiàn)[6]相同。心臟容積相關(guān)指數(shù)均用體表面積進行校正。所有T1 mapping的采集圖像均使用西門子公司的Syngo MMWP工作站進行后處理。

統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用IBM SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。非配對資料兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，配對資料兩組間比較采用配對t檢驗。相關(guān)關(guān)系采用Pearson’s分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者的一般情況：甲減組和對照組體重指數(shù)、體表面積以及甲狀腺功能檢查結(jié)果見表1。左甲狀腺素鈉替代治療期間，甲減組血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）水平從（1.48 ± 0.49）pg/ml 增加至（2.88 ± 0.41）pg/ml，F(xiàn)T4水平從（0.45 ± 0.14）ng/dl 增加至（1.20 ± 0.16） ng/dl，而TSH從（92.66 ± 17.52）μIU/ml 降至（1.52 ± 1.08）μIU/ml。甲減組治療前的體重指數(shù)高于對照組（P＜0.05），治療后體重指數(shù)和體表面積較治療前明顯下降（P＜0.01），但與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 甲減組治療前后及對照組基線的一般情況及甲狀腺功能檢查結(jié)果（±s）

表1 甲減組治療前后及對照組基線的一般情況及甲狀腺功能檢查結(jié)果（±s）

注：FT3：游離三碘甲腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；TSH：促甲狀腺激素。與對照組相比*P＜0.05**P＜0.01；與治療前相比△P＜0.01

項目　對照組 (n=17)　甲減組 (n=20)治療前　治療后一般情況年齡 (歲)　34.76±9.11　 37.55±10.16　 37.55±10.16女性 (例)　15　18　18體重指數(shù) (kg/m2)　 22.02±3.12　 24.83±4.13*　23.88±4.12△體表面積 (m2)　1.67±0.19　 1.70±0.12　 1.67±0.09△甲狀腺功能FT3 (pg/ml)　2.82±0.42　 1.48±0.49**　2.88±0.41△FT4 (ng/dl) 　1.10±0.14　 0.45±0.14**　1.20±0.16△TSH (μIU/ml)　2.09±0.98　 92.66±17.52**　1.52±1.08△

常規(guī)心臟磁共振檢查指標(biāo)：心率、左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左心室收縮末期容積（LESV）和左心室舒張末期容積（LEDV）、左心功能和心包積液數(shù)據(jù)見表2。兩次心臟磁共振檢查的間隔時間平均125 （90～173）天。治療前甲減組的LEDV、LESV和每搏量較對照組減低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而左甲狀腺素鈉治療后患者的每搏量較治療前明顯增加[（34.03 ± 6.26）ml/m2vs（30.72 ± 5.55）ml/m2，P＜0.05]。治療前甲減組的心臟指數(shù)較對照組明顯減低[（2.02 ± 0.37） L/（min· m2）vs （2.36 ± 0.40）L/（min·m2），P＜0.05]，而治療后[（2.40 ± 0.45）L/（min·m2）]明顯改善，與對照組相當(dāng)。此外，與對照組相比，治療前甲減組高峰充盈率[（3.44 ± 0.77）EDV/ s vs （4.20 ± 1.06）EDV/s，P＜0.05] 減低和高峰充盈時間[（157.00± 43.22）ms vs（140.60 ± 32.61）ms，P＞0.05] 延長，反映出甲減組患者受損的舒張功能。而治療后伴隨甲狀腺功能的正常，甲減患者的高峰充盈率和高峰射血時間均較治療前明顯改善（P均＜0.05）。LVMI、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和高峰射血率在治療前后沒有明顯變化。治療前7例伴有心包積液的甲減患者，在至少3個月左甲狀腺素鈉替代治療后，心包積液吸收。

表2 甲減組治療前后及對照組基線的心臟磁共振指標(biāo)（±s）

表2 甲減組治療前后及對照組基線的心臟磁共振指標(biāo)（±s）

注：LVMI：左心室質(zhì)量指數(shù)；LEDV：左心室舒張末期容積；LESV：左心室收縮末期容積；SV：每搏量；CI：心臟指數(shù)；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；PET：高峰射血時間；PFT：高峰充盈時間；PER：高峰射血率；PFR：高峰充盈率；LVAW：左心室前壁；IVS：室間隔；LVIW：左心室下壁；LVLW：左心室后壁。與對照組相比*P＜0.05**P＜0.01； 與治療前相比△P＜0.05△△P＜0.01

項目　對照組(n=17)　甲減組 (n=20)治療前　治療后常規(guī)磁共振指標(biāo)心率(次/min)　 68.41±9.30　 66.26±9.75　 69.74±10.97 LVMI (g/m2)　 50.12±11.70　 54.31±13.60　 53.09±9.62 LEDV (ml/m2)　 56.95±11.64　 51.41±8.81　 53.50±9.83 LESV (ml/m2)　 22.12±6.60　 20.56±7.05　 19.52±6.07 SV (ml/m2)　34.90±6.79　 30.72±5.55 　34.03±6.26△CI [L/（min·m2）]　 2.36±0.40　 2.02±0.37*　 2.40±0.45△△LVEF (%)　60.87±5.02　 60.56±9.31　 63.64±7.56 PET (ms)　135.40±24.16　 152.30±28.04　 116.10±42.69△△PFT (ms)　140.60±32.61　 157.00±43.22　 146.70±47.76 PER (EDV/s)　3.48±0.44　 3.33±0.61　 3.41±0.90 PFR (EDV/s)　4.20±1.06　 3.44±0.77*　 3.98±0.86△心包積液 (n)　0　7　0左心室心肌T1值T1-LVAW (ms) 1040.00±63.29 1183.00±107.1**1116.00±56.72△△T1-IVS (ms)　 1074.00±33.61 1219.00±71.62**1143.00±60.38△△T1-LVIW (ms) 1063.00±52.29 1173.00±87.65**1125.00±66.49△△T1-LVLW (ms) 1059.00±43.89 1178.00±103.1**1127.00±52.11△

兩組T1值比較及相關(guān)性分析：T1值分析顯示，無論左心室前壁、室間隔、左心室下壁還是左心室后壁，甲減組患者的心肌T1值均較對照組明顯增加（P均＜0.01）。治療后甲減組患者的T1值雖仍高于對照組，但已較治療前明顯下降（P＜0.01～0.05）（表2，圖1和圖2）。而治療前7例伴有心包積液的甲減患者表現(xiàn)出更高的T1值傾向，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖3）。治療前后，甲減組患者的T1值與血清FT3水平及左心室高峰充盈率明顯負(fù)相關(guān)（分別為r = -0.52, P= 0.0006；r = -0.43, P=0.0085）。

圖1 甲減組治療前后及對照組基線左心室前壁、室間隔、左心室下壁及左心室后壁的T1值

圖2 基于MOLLI序列的T1值彩圖

圖3 合并心包積液及未合并心包積液的甲減組患者治療前后左心室室間隔T1值的變化

3 討論

甲減可增加心力衰竭的風(fēng)險，而甲狀腺激素的缺乏可導(dǎo)致心肌彌漫性纖維化和水腫。而甲減時循環(huán)中過多的脂質(zhì)又可導(dǎo)致心臟的脂質(zhì)沉積，從而出現(xiàn)心功能障礙[7]。這些研究結(jié)果雖然可以部分解釋甲減患者增加的動脈硬化和心血管事件風(fēng)險，但是由于缺乏有效的評估手段，心肌的彌漫性病變對于甲減心功能的影響以及治療對甲減患者心肌彌漫性病變的作用尚不明確。

心臟磁共振檢查可視為評估心臟結(jié)構(gòu)和功能的金標(biāo)準(zhǔn)，在臨床的應(yīng)用也逐漸增多，例如通過心力衰竭患者心臟細(xì)微結(jié)構(gòu)改變，為病因診斷提供線索等[8]。既往的延遲強化增強磁共振技術(shù)對于心肌梗死后的壞死心肌以及膠原纖維沉積等局灶性病變有較好的識別能力[9]。然而，由于缺乏正常心肌的對比，延遲增強磁共振技術(shù)無法準(zhǔn)確地識別甲減導(dǎo)致的心肌彌漫性病變。近些年逐步應(yīng)用于臨床的T1 mapping技術(shù)由于能夠直接測量組織的T1值，因而可以很好地區(qū)分彌漫性心肌病變患者和健康對照者，從而可以應(yīng)用到甲減患者，整體定量評估心肌病變的程度及其與心功能的關(guān)系。我們的研究顯示，治療前甲減患者的T1值明顯升高，而治療后T1值的明顯下降可被視為左甲狀腺素鈉治療恢復(fù)正常甲狀腺功能后，甲減患者心肌彌漫性病變的明顯改善。由于既往尚無T1 mapping技術(shù)在甲減患者中應(yīng)用的報道，因此我們的結(jié)果無法與同類研究進行對比。然而左甲狀腺素鈉替代治療對于甲減心功能的改善作用卻與既往研究結(jié)論一致[7]。治療前，甲減患者增加的高峰充盈時間和高峰射血時間反映出舒張和收縮早期時間的延長，舒張功能障礙，高峰充盈率降低。同時，隨著前負(fù)荷的降低，每搏量亦出現(xiàn)下降，最終導(dǎo)致心臟輸出減少，心臟指數(shù)減低。但這些心功能變化在治療后均明顯改善。此外，我們研究發(fā)現(xiàn)反映甲減患者心肌彌漫性病變的T1值與患者的高峰充盈率呈明顯負(fù)相關(guān)。既往研究顯示，在甲狀腺激素缺乏的情況下，可以導(dǎo)致心肌間質(zhì)粘多糖的蓄積[5]，膠原的沉積，細(xì)胞外基質(zhì)的擴張[10]，出現(xiàn)心肌彌漫性纖維化，這種病理改變可使心肌的T1值增加。而心肌間質(zhì)的病變可使心肌協(xié)調(diào)性受損，最終影響心臟的結(jié)構(gòu)和功能[11]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，左甲狀腺素鈉替代治療后，患者的左心室心肌T1值下降，高峰充盈率增加，部分解釋了甲狀腺素對于甲減患者心室重構(gòu)的改善作用，與既往研究結(jié)論一致[12]。

本研究中應(yīng)用的替代治療藥物左甲狀腺素鈉需要通過在外周組織脫碘形成具有生物活性的T3，而心臟結(jié)構(gòu)和功能對血清T3的變化異常敏感[13]，心肌間質(zhì)也受FT3調(diào)節(jié)的影響[14]。我們研究發(fā)現(xiàn)患者左心室心肌的T1值與血清FT3呈負(fù)相關(guān)，也進一步支持這個理論。既往動物實驗顯示，低劑量的T4治療雖然可以糾正血清T3和T4的水平，但心臟組織的T3水平仍可能低于正常[15]。因此，將TSH水平維持在1～2 μIU/L或FT4濃度在正常值參考范圍的上半部分，作為甲狀腺素替代治療的最佳劑量。在我們的研究中，左甲狀腺素鈉的平均治療劑量為1.5～1.7 μg/（kg·d），甲減患者治療后TSH降至（1.52 ± 1.08） μIU/ml。在維持甲狀腺功能正常3個月后，第二次心臟磁共振檢查顯示，T1值并未恢復(fù)到對照組水平，這可能與相對短的治療時間有關(guān)。因此，是否更長時間的治療可以完全逆轉(zhuǎn)甲減導(dǎo)致的心肌彌漫性病變有待進一步的研究證實。

本研究應(yīng)用無創(chuàng)的心臟磁共振T1 mapping技術(shù)整體評價甲減患者治療前后心肌的彌漫性病變和心功能的一致性變化。由于心臟磁共振檢查不依賴于操作者本身，因而有更高的精確性和統(tǒng)計效力，和心臟超聲檢查相比，所需樣本量更小[16]。甲減病程的長短以及恢復(fù)正常甲狀腺功能后持續(xù)的時間對于患者心肌彌漫性病變的影響，還有待今后進一步的研究。

總之，我們的結(jié)果顯示左甲狀腺素鈉替代治療可以改善甲減患者左心室心肌的彌漫性損傷，而這種心肌病變的改善可以部分解釋甲減患者心功能的變化。心臟磁共振的T1 mapping技術(shù)有可能作為臨床評價甲減心肌病變的有利檢查手段，而T1值或許可被視為甲減患者心肌彌漫性病變的替代指標(biāo)。

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（編輯：漆利萍）

Effect of Levothyroxine Replacement Therapy on Improving Diffused Left Ventricular Myocardial Lesions in Patients With Hypothyroidism

GAO Xia, LIU Min, YANG Ning, YANG Xin-chun, WANG Guang.
Department of Endocrinology, Beijing Chaoyang Hospital, Beijing (100020), China Corresponding Author: WANG Guang, Email: drwg6688@126.com

Abstract

基金項目：國家自然科學(xué)基金（81270369，81070244）；國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（2011CB503904）；北京市自然科學(xué)基金（7142060）

作者單位：100020 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 內(nèi)分泌科（高霞、楊寧、王廣），放射科（劉敏），心臟中心（楊新春）

作者簡介：高霞 主治醫(yī)師 碩士 主要研究方向為甲減心肌病 Email:elngao@163.com 通訊作者：王廣 Email：drwg6688@126.com

中圖分類號：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）04-0349-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.04.009

(收稿日期：2015-09-29)