曾祥麗招柏明張姝琪黎志成岑錦添顧晶袁濤李水顏中山大學附屬第三醫(yī)院耳鼻咽喉科中山大學附屬第三醫(yī)院中醫(yī)針灸科

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經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療慢性耳鳴的初步研究

曾祥麗1招柏明2張姝琪1黎志成1岑錦添1顧晶1袁濤1李水顏1
1中山大學附屬第三醫(yī)院耳鼻咽喉科
2中山大學附屬第三醫(yī)院中醫(yī)針灸科

【摘要】目的探討經(jīng)皮外耳道迷走神經(jīng)刺激術(shù)對慢性主觀性耳鳴的治療效果、安全性及可行性。方法選取THI評分≥38分，病史6≥個月的慢性主觀性耳鳴患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上以G6805-I型電針治療儀實施經(jīng)皮外耳道迷走神經(jīng)刺激術(shù)（transcutaneous vagus nerve stimulation，T-VNS），對照組僅接受常規(guī)治療。以耳鳴殘障量表（tinnitus handicap inventory，THI），匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI），抑郁-焦慮-壓力量表（Depression，Anxiety and Stress Scale-21，DASS-21）評價患者治療前后的變化。結(jié)果第10天，T-VNS組主觀癥狀改善率高于常規(guī)治療組，差異顯著；PSQI評分顯示，T-VNS治療期間睡眠質(zhì)量獲得明顯改善，但3個月隨訪時，PSQI評分有輕度反彈；DASS-21評分顯示，T-VNS治療期間，T-VNS組焦慮評分較治療前以及對照組均有下降；THI評分，治療期間以及3個月隨訪時，組間對比無顯著差異；T-VNS組治療前后比較，治療期間較治療前THI評分降低，但差異不顯著；3個月隨訪時，THI評分降低，差異顯著。結(jié)論T-VNS用于慢性主觀性耳鳴的治療對患者焦慮程度及睡眠質(zhì)量有明顯改善，僅少數(shù)患者治療期間有短暫咳嗽或耳部刺痛感，安全性好。療程及刺激參數(shù)的設置需要擴大樣本進行進一步的探討。

【關(guān)鍵詞】經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)；慢性主觀性耳鳴；有效性；安全性

This study was supported by the Science and Technology

Program of Guangdong Province（2012B06170073），Competing interests:None declared.

主觀性耳鳴是當外界并無相應聲源或電刺激時，患者耳內(nèi)可聞及聲音的體驗。耳鳴出現(xiàn)后，部分患者可適應耳鳴聲的存在而不會為此煩惱，然而有部分患者則會因耳鳴聲煩惱不已，伴隨焦慮、抑郁及睡眠障礙，嚴重干擾其生活、工作而痛不欲生，甚至有自殺傾向。因主觀性耳鳴的病理機制尚未完全明了，迄今為止仍無立竿見影讓耳鳴聲消失的治療措施。心理咨詢及認知行為療法被認為是能協(xié)助患者解除對耳鳴煩惱的有益措施，但常因療程長而影響患者的順從性。重復的經(jīng)顱磁刺激因缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)因而不推薦［1］。

迷走神經(jīng)為第10對腦神經(jīng)，是腦神經(jīng)中最長，分布最廣的一對，含有感覺、運動和副交感神經(jīng)纖維。它的傳入信號直接或通過孤束核上傳至網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)系統(tǒng)后，彌散投射至大腦皮質(zhì)以及下丘核、杏仁核、海馬復合體等腦區(qū)結(jié)構(gòu)，對調(diào)節(jié)個體的情感及睡眠有重要作用。情緒障礙及睡眠障礙是慢性耳鳴患者最常抱怨的問題，因此本科室于2013年開始聯(lián)合針灸科一起探討經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)（Vagus Nerve stimulation，VNS）治療慢性主觀性耳鳴的可行性、療效及安全性，并已治療嚴重慢性耳鳴患者多例，現(xiàn)將部分治療及隨訪結(jié)果進行歸納整理，對VNS在耳鳴臨床管理中的作用進行初步的探討。

1　資料與方法

本研究經(jīng)中山大學附屬第三醫(yī)院倫理委員會審議并通過，所有被試在治療前均需簽署知情同意書。

1.1研究對象

2014年1月至2015年9月中山大學附屬第三醫(yī)院耳鳴門診以及耳內(nèi)科住院病人。入組標準：①以耳鳴為第一主訴或唯一主訴就診，病史≥6個月；②耳鳴致殘量表（Tinnitus Handicap Invertory，THI）評分大于或等于38分；③教育/咨詢及認知行為療法效果欠佳，需要進入三級診療程序［2］；④年齡介于20～40歲。排除標準：①治療及隨訪期間因各種原因?qū)е滦掳l(fā)生聽力損失或原有聽力損失加重者；②治療或隨訪期間遭遇負性生活事件者，如生意失利、未能順利晉升、家人重病或故去等；③確診蝸后病變或MRI提示第VIII腦神經(jīng)血管神經(jīng)壓迫者；④有禁忌癥者，包括：有進展性神經(jīng)系統(tǒng)或全身疾病，心律失常、哮喘或活動性腦部疾患，消化性潰瘍、胰島素依賴型糖尿病及孕娠；⑤未能按計劃完成治療及隨訪者。共納入患者64名，其中男性36名，女性28名。

1.2研究方法

將各性別患者按THI得分，以ABBA法（即第一高分進入A組，第二高分進入B組，第三高分進入B組，第四高分進入A組……以此類推），分為實驗組與對照組。實驗組在基本治療基礎(chǔ)上增加一個療程的經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激治療（Transcutaneous method vagus nerve stimulation，T-VNS）；對照組僅進行基本治療。于治療前及T-VNS治療結(jié)束時、三個月隨訪時進行THI，匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI），抑郁-焦慮-壓力量表（Depression，Anxiety and Stress Scale-21，DASS-21）評分。DASS-21的評分方法及嚴重程度的分級參照課題組的前期工作，見表1［3］。兩組治療前的各項評分無統(tǒng)計學差異。

表1　DASS-21各分量表分級標準Table 1 The grading standards in DASS-21

刺激外耳迷走神經(jīng)的治療方法：患者取仰臥位，雙側(cè)耳廓耳迷走神經(jīng)支從外耳道后外下方進入耳廓之處的耳甲腔區(qū)，解剖學定位為外耳道后外下方（參見圖1）。常規(guī)消毒后，應用針灸針刺入上述迷走神經(jīng)分布點，將電極一端連接2支耳針，另一端連接G6805-I型電針治療儀（青島鑫升實業(yè)有效公司制造）。刺激參數(shù)：參照Kreuzer等的刺激參數(shù)并適當改進［4］，疏密波，頻率20Hz，電壓4.5V，波寬500Um，強度值為2，治療時間30min，每天治療一次，10次為一療程。

1.3主觀癥狀改善的評價

耳鳴響度減弱及耳鳴煩惱程度減輕以視覺模擬尺度（visual analogue scale，VAS）評分作為標準，自覺評分有下降即判為主觀癥狀改善；睡眠質(zhì)量的改善從睡眠潛伏期，夜間清醒次數(shù)以及睡眠效率三個方面評價，任何一個或一個以上的方面有改善，即判為主觀睡眠質(zhì)量改善，即睡眠潛伏期縮短或夜間清醒次數(shù)減少或自覺睡眠效率提高。

1.4統(tǒng)計方法

對T-VNS組治療前，治療結(jié)束時以及隨訪3個月時的THI，PSQI以及DASS-21評分結(jié)果進行比較，同時對THI評分進行組間比較。數(shù)據(jù)輸入Excel進行統(tǒng)計，耳鳴改善率的比較用卡方檢驗；治療前、結(jié)束時及結(jié)束后3個月的數(shù)據(jù)采用單因素方差分析進行分析；各階段的組間對比采用獨立樣本t檢驗進行分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1治療期間主觀癥狀的改善及不良反應

患者治療期間向治療師反饋主觀感覺，哪些癥狀改善，有哪些不適。主觀癥狀的改善見表2，患者反饋的三類主觀癥狀改善均為單一改善。刺激迷走神經(jīng)組3例有短暫咳嗽，2例訴刺痛感，無其它不適。

2.2睡眠質(zhì)量的改善

治療開始前、刺激迷走神經(jīng)治療結(jié)束時（第10天）以及3個月后隨訪時兩組PSQI評分見表3。

2.3DASS-21評分的變化

治療開始前、刺激迷走神經(jīng)治療結(jié)束時（第10天）以及3個月后隨訪時兩組DASS-21評分見表4。

2.4THI評分的變化

治療開始前、刺激迷走神經(jīng)治療結(jié)束時（第10天）以及3個月后隨訪時兩組THI得分見表5。

表2　刺激迷走神經(jīng)治療期間患者主觀感覺改善Table 2 The Improvement of Patients Subjective Feeling during T-VNS

表3　實驗組及對照組治療前后PSQI評分變化Table 3 The Changes of PSQI score before and after treatment

表4　實驗組及對照組治療前后DASS-21評分變化Table 4 The Changes of DASS - 21 score before and after treatment

3　討論

耳鳴在人群中的發(fā)病率超過15％，但因為不同個體對耳鳴的反應不同，因而臨床表現(xiàn)各異：有些個體對耳鳴毫不在意，有些卻因耳鳴的出現(xiàn)而導致嚴重的情緒障礙以及植物神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。臨床資料以及越來越多的研究證明，這些深受慢性耳鳴困擾的患者，其邊緣系統(tǒng)以及植物神經(jīng)系統(tǒng)參與了耳鳴的慢性化并加重耳鳴的痛苦程度［5］。迷走神經(jīng)為混合神經(jīng)，因其與皮層、邊緣系統(tǒng)以及植物神經(jīng)系統(tǒng)之間存在廣泛的纖維聯(lián)系，因而迷走神經(jīng)刺激術(shù)用于治療難治性抑郁、焦慮、睡眠障礙以及難治性癲癇并取得令人鼓舞的效果［6-9］，若能有效減輕慢性耳鳴患者的情緒障礙及睡眠障礙，則會有更廣泛的應用前景。

3.1經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療慢性耳鳴的療效T-VNS治療期間患者的主觀感受表明，T-VNS治療組總體的耳鳴改善率高于對照組，差異顯著；在耳鳴及其常見的各種伴隨癥狀中，以睡眠改善所占比例最高，而耳鳴響度改善最低，見表2。與之相對應的量化評價PSQI評分變化表明，治療結(jié)束時（第十天）睡眠改善最顯著，3個月隨訪時雖然較治療前有改善，但較迷走神經(jīng)刺激期有輕度反彈現(xiàn)象，見表3。而對照組睡眠改善始終不顯著。睡眠改善的可能機理之一是，迷走神經(jīng)作為自主神經(jīng)系統(tǒng)的主要成分之一，有著廣泛的傳入和傳出通路，通過神經(jīng)--內(nèi)分泌軸對個體生物節(jié)律的調(diào)控及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持起著至關(guān)重要的作用［10］，之二，對于長期耳鳴且經(jīng)多種治療措施獲益不多的患者，對一種新的、無創(chuàng)的且耐受性良好的治療措施有心理期待以及安慰劑作用，接受治療期間效果最好，3個月隨訪時PSQI評分反彈提示患者有一定程度的心理暗示和依賴。于對照組而言，基礎(chǔ)治療10天內(nèi)各項主觀感覺均未得到有效改善，而經(jīng)3個月的基礎(chǔ)治療有效率同作者此前的報道［2］。表4的結(jié)果提示，慢性主觀性耳鳴患者情緒障礙主要體現(xiàn)在焦慮維度，兩組的該項評分在治療前已中度異常，而抑郁項及壓力項評分均在正常范圍。T-VNS治療期間及3個月隨訪時，T-VNS組較治療前明顯改善，而對照組在第十天時改善不顯著，而3個月時，對照組焦慮評分也較治療前改善，但改善程度不及T-VNS組，結(jié)果提示VNS對焦慮障礙的治療作用。T-VNS組在刺激迷走神經(jīng)治療期間及3個月隨訪時耳鳴響度均無明顯改善，因而推斷T-VNS術(shù)治療慢性耳鳴的療效源于睡眠改善以及焦慮程度的減輕，最終患者自覺的煩惱程度減輕。最后，THI評分在治療前后的變化提示，T-VNS組在第十天以及3個月隨訪時的耳鳴改善情況均優(yōu)于對照組，但無顯著差異，T-VNS組患者主觀感覺到的耳鳴改善明顯多于對照組，而THI評分結(jié)果組間差異不顯著，見表5。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因，或因總體入組病例數(shù)偏少，或可以嘗試多療程或長療程更能顯現(xiàn)T-VNS療效，有待更為深入的工作進行驗證。

3.2安全性，耐受性以及治療方案、療程經(jīng)典的VNS術(shù)是在頸部植入迷走神經(jīng)刺激器，需要手術(shù)植入，手術(shù)取出，部分患者出現(xiàn)聲嘶等并發(fā)癥，最早用于治療難治性癲癇［11］。對于耳鳴而言，有創(chuàng)而療效尚不確切的措施為治療選擇的禁忌。因此，作者選擇無創(chuàng)的、經(jīng)皮刺激外耳道迷走神經(jīng)，患者的接受程度及順應性良好。治療過程中，3例患者有短暫咳嗽，無其它不適，亦未見其它類型并發(fā)癥，因此安全性及耐受性良好。尤其對于睡眠障礙及焦慮障礙明顯的患者，因擔心藥物的成癮性等副作用［12，13］，更加傾向于選擇T-VNS。但連續(xù)10天的療程對于上班族的中青年患者，時間成本較高，對于老年人而言，城市交堵塞，交通換乘麻煩是門診病人面臨的障礙，這也是本次初步研究未安排第二個療程的原因。但對于因耳鳴而痛不欲生，不計時間成本的患者而言，值得嘗試長療程或多個療程的方案。刺激參數(shù)的設置與選擇，基本原則是感覺閾之上，痛閾之下。

表5　實驗組及對照組治療前后THI評分變化Table 5 The Changes THI score before and after treatment

4　小結(jié)

初步研究提示，經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)對慢性主觀性耳鳴的治療，能減輕患者焦慮障礙，改善睡眠質(zhì)量，從而使超過80％的患者獲得一定程度的主觀癥狀改善，T-VNS有良好的安全性及耐受性，值得臨床做進一步的探討。但本研究例數(shù)偏少，刺激參數(shù)及療程單一，同時，關(guān)于療效的評估，依然只能使用主觀評價手段，缺乏客觀指標的驗證，這些均有待在下一步工作中進行深入探討。

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Preliminary results of transcutaneous vagus nerve stimulation for chronic subjective tinnitus:Acontrolled clinical study

ZENG Xiangli1，ZHAO Baiming2，ZHANG Shuqi1，LI Zhicheng1，CEN Jintian1，GU Jing1，YUAN Tao1，LI Shuiyan1
1 Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery，Medical Otology，Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
2 Department of Acupuncture，Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
Corresponding author:ZENG XiangliEmail:zxiangl@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】Objective To report the efficacy and safety of transcutaneous vagus nerve stimulation（T-VNS）for treatment of chronic subjective tinnitus.Methods Chronic subjective tinnitus patients whose THI score was≥38 points，and with a tinnitus history of≥6 months，were randomly divided into a T-VNS and a control groups.For patients in the T-VNS group，in addition to routine treatments，T-VNS was added using a G6805-type I cupping therapy apparatus，while only routine treatment were provided to patients in the control group.Treatment efficacy was evaluated with the Tinnitus Handicap Inventory（THI），Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）and Depression and Anxiety-Stress Scale-21 （DASS - 21）administered before and after treatment.Results Tinnitus symptoms improved more in the T-VNS group than in the control group during the 10 days of T-VNS treatment（p＜0.05），with significantly improved PSQI scores，although there was a mild rebound of the scores at 3 months follow-up.DASS-21 scores showed decreased anxiety in the T-VNS group during VNS therapy，but no change in the control group.THI scores showed no significant difference between the T-VNS and control groups either during treatment or at 3 months follow-up，although within the T-VNS group，THI scores reduced after T-VNS therapy（with no statistically significant difference）and at 3 months follow-up （statistically significant）.Conclusion T-VNS may improve anxiety and sleep quality in patients who suffer from chronic subjective tinnitus.The primary study showed that this therapy was safe，with only transient cough or ear tingling dur-ing treatment in a minority of patients，while partially improving tinnitus distress over the 10-days treatment.Stimulation parameters and treatment course remain to be further investigated.

【Keywords】Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation；Chronic Subjective Tinnitus；Efficacy；Safety

【中圖分類號】R764.45

【文獻標識碼】A

【文章編號】1672-2922（2016）02-163-4

DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2016.02.007

基金項目:廣東省科技計劃項目（2012B061700073）

作者簡介:曾祥麗，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：慢性耳鳴情緒障礙的評估，新生兒耳聾防控

通訊作者:曾祥麗，Email：zxiangl@mail.sysu.edu.cn

收稿日期：（2016-02-14）