巴合提江·托克吉各特　阿依恒·曲庫爾汗新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科（新疆830054）

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MicroRNA在中耳膽脂瘤發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

巴合提江·托克吉各特阿依恒·曲庫爾汗
新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科（新疆830054）

【摘要】微小RNA（MicroRNA）是生物體內(nèi)小分子RNA，參與細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、能量代謝、生長發(fā)育、增殖等多生物學(xué)功能，是人體內(nèi)細(xì)胞基因調(diào)控中的重要調(diào)節(jié)分子。近年來大量膽脂瘤發(fā)生、發(fā)展中的分子生物學(xué)研究取得了新進(jìn)展，其中miRNA在膽脂瘤的研究中開辟了新的研究領(lǐng)域。近來大量報(bào)道認(rèn)為miR-21可能與膽脂瘤的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，并且在膽脂瘤生長調(diào)節(jié)和擴(kuò)散中具有潛在作用。本文針對(duì)miR-21在細(xì)胞信號(hào)通路間及相互作用對(duì)于中耳膽脂瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制進(jìn)行了綜述。

【關(guān)鍵詞】中耳膽脂瘤微小RNAs發(fā)病機(jī)制

Project supported by the natural science foundation of the Xinjiang Uygur Autonomous Region（201321 1A098）.

The authors claim that there is no conflict of interest.

1　中耳膽脂瘤（cholesteatoma of middle ear）

中耳膽脂瘤是一種上皮的良性病變，通常病程較長且易破壞中耳骨性結(jié)構(gòu)，有時(shí)也累及至內(nèi)耳。角質(zhì)化的鱗狀上皮細(xì)胞在中耳及乳突內(nèi)增生引起相應(yīng)病變［1］。常見的癥狀包括耳痛、有惡臭的耳漏、聽力損失等，而潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是致命性的（例如腦膿腫、腦膜炎）。膽脂瘤的形成多因?yàn)閮?nèi)部分子生物學(xué)失調(diào)和外部刺激相互作用，這其中存在一種學(xué)說認(rèn)為上皮細(xì)胞增殖、角質(zhì)細(xì)胞形成、分化、成熟、細(xì)胞凋亡和自凈機(jī)制之間的不平衡以及由此引起的惡性循環(huán)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞、細(xì)胞外骨基質(zhì)細(xì)胞的增殖、退化，破骨細(xì)胞的激活造成骨質(zhì)破壞，導(dǎo)致疾病的進(jìn)一步發(fā)展［2］。盡管已經(jīng)進(jìn)行了大量中耳膽脂瘤相關(guān)的生物學(xué)研究，但是仍有許多問題尚未解決。該病的分子生物學(xué)研究方法是揭示膽脂瘤發(fā)生、發(fā)展過程的重要手段。

2　MicroRNAs分子

MicroRNA（miRNA）廣泛存在于多種生物的基因組中，在基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄后水平上發(fā)揮著強(qiáng)大的生物作用。細(xì)胞信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)外界刺激進(jìn)而引發(fā)一系列生理和病理效應(yīng)，決定著細(xì)胞的功能和生物學(xué)行為。MicroRNAs是非編碼小RNA分子（包含22 - 24核苷酸），miRNAs通過與其目標(biāo)mRNA分子3'端非編碼區(qū)域互補(bǔ)匹配造成該mRNA分子的翻譯受到抑制，從而控制靶基因表達(dá)，使其在細(xì)胞增殖、分化、抗凋亡等多種生物學(xué)進(jìn)程中起到重要作用［3］。雖然MicroRNAs早在1989年發(fā)現(xiàn)，但直到2000年左右才被確認(rèn)為對(duì)其互補(bǔ)的MRNA表達(dá)水平具有的生物調(diào)節(jié)和保存功能［4］。人類基因組內(nèi)已鑒定1000余個(gè)miRNA，而這些miRNA調(diào)控約30％的蛋白質(zhì)編碼基因［25，26］，同時(shí)對(duì)靶mRNA降解或翻譯抑制等過程起作用。盡管自身不能表達(dá)成相關(guān)蛋白，但與相應(yīng)的mRNA結(jié)合參與蛋白質(zhì)翻譯調(diào)控［5］。

3　與miRNAs分子相互作用的信號(hào)通路

3.1miR-21分子

在各類miRNA中，miR-21位于17號(hào)染色體，是最早被認(rèn)為與膽脂瘤發(fā)病機(jī)制有關(guān)的miRNA。MiR-21已被證實(shí)在多種人類腫瘤和癌癥細(xì)胞系中異常表達(dá)，這些腫瘤或癌包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、頭頸部癌、卵巢癌、B細(xì)胞淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、宮頸癌和肺癌等［6］。目前，張力蛋白同族體（PTEN）、程序化細(xì)胞死亡4（PDCD4）、BTG2等是miR-21的目標(biāo)基因已被確定，在腫瘤發(fā)病中有著重要的作用［7］。miRNA通過抑制目標(biāo)基因的表達(dá)來顯示其生物學(xué)作用，因此，miR-21對(duì)目標(biāo)基因的作用是在腫瘤生長中表現(xiàn)為抑制效應(yīng)。2009年，F(xiàn)riedland［8］等人第一次報(bào)道了miRNAs在成人膽脂瘤生長調(diào)節(jié)和擴(kuò)散中具有潛在作用，發(fā)現(xiàn)與正常的外耳道皮膚相比膽脂瘤中的miR-21水平增加，但磷酸酶及PTEN和PDCD4的水平降低。

3.1.1MiR-21分子與PTEN和PDCD4

PTEN和PDCD4的作用被認(rèn)為是通過細(xì)胞凋亡、增殖、入侵和遷移等途徑有效抑制腫瘤。Friedland［8］等人推測(cè)miR-21的負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控，可能導(dǎo)致PTEN和PDCD4的抑制，從而引起角化細(xì)胞增殖、遷移、增長。隨后的一些研究發(fā)現(xiàn)，PTEN基因在膽脂瘤組織和正常皮膚組織上表達(dá)具有差異性，這種差異在膽脂瘤的發(fā)生、發(fā)展中進(jìn)一步被證明可能有不可缺少的作用。Liu D，Ma X［9］等人利用免疫組化方法對(duì)40例膽脂瘤標(biāo)本和15例正常皮膚組織進(jìn)行了PTEN基因水平及基因位點(diǎn)的檢測(cè)，并用蛋白質(zhì)印跡方法對(duì)20例膽脂瘤組織和10例正常皮膚組織進(jìn)行了其蛋白表達(dá)水平的檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膽脂瘤組織中PTEN水平遠(yuǎn)低于正常皮膚組織（P＜0.01），而蛋白質(zhì)印跡方法比較膽脂瘤和正常皮膚組織中該基因表達(dá)水平，也顯示膽脂瘤中PTEN表達(dá)遠(yuǎn)低于正常皮膚組織，驗(yàn)證了PTEN基因的異常表達(dá)，可能與膽脂瘤的抗凋亡和增殖密切相關(guān)。同樣Yune TY［10］等人通過免疫組化及蛋白印跡法對(duì)膽脂瘤上皮和正常皮膚組織PTEN表達(dá)水平進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)膽脂瘤中PTEN的表達(dá)明顯低于正常皮膚（P＜0.05），而且膽脂瘤上皮細(xì)胞核中觀察到PTEN的弱免疫反應(yīng)性，但在正常皮膚細(xì)胞核中檢測(cè)到了PTEN的強(qiáng)免疫反應(yīng)性。Chen［11］等人在另一個(gè)miRNAs膽脂瘤的發(fā)病機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，與正常的皮膚相比，在膽脂瘤組織中miR-21水平越高，PTEN和PDCD4蛋白水平越低，尤其在兒童患者中更明顯，且角化細(xì)胞增殖水平兒童患者更高。進(jìn)一步比較了膽脂瘤和正常組織細(xì)胞的miRNA-let-7基因水平及其靶蛋白AT-hook 2（HMGA2）的表達(dá)水平（HMGA2是一種公認(rèn)的致癌基因），通過與正常外耳道皮膚組織比較后發(fā)現(xiàn)膽脂瘤上皮中miRNA-let-7a的過表達(dá)引起HMGA2的下調(diào)，由此認(rèn)為miRNA-let-7a可能抑制HMGA2的表達(dá)，從而影響膽脂瘤細(xì)胞增殖和角化細(xì)胞凋亡。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的miR-21表達(dá)通過信號(hào)通路影響細(xì)胞的存活，miR-21刺激效應(yīng)細(xì)胞增殖作用和miRNA-let-7a對(duì)效應(yīng)細(xì)胞抗增殖效果的動(dòng)態(tài)平衡可能對(duì)膽脂瘤侵犯性與膽脂瘤非腫瘤性生物學(xué)行為有關(guān)。

3.1.2miR-21分子與信號(hào)傳導(dǎo)之和轉(zhuǎn)錄激活自-3 （STAT3）

STAT3最初認(rèn)為是急性反應(yīng)基因表達(dá)的調(diào)控因子。眾多實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示STAT3參與多種腫瘤形成和發(fā)展。NF-κB轉(zhuǎn)錄因子家族通過κB片段結(jié)合到靶基因序列來調(diào)控基因表達(dá)。研究表明STAT3及NF-κB信號(hào)通路在miR-21表達(dá)中起一定的作用。細(xì)菌脂多糖（LPS）識(shí)別Toll樣受體并將LPS的刺激信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)傳遞，并上調(diào)miR-21表達(dá)。Toll樣受體在上調(diào)miR-21表達(dá)中的作用間接表明了這種受體與miRNA相互作用，同時(shí)是膽脂瘤組織中miRNA發(fā)揮功能的一個(gè)必要的途徑［12］。Hirai［13］等人通過免疫組化法對(duì)膽脂瘤組織和正常皮膚組織Toll樣受體2，4表達(dá)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比膽脂瘤組織中Toll樣受體2和4顯著上調(diào)，這些結(jié)果表明，Toll樣受體可能在人慢性中耳炎和膽脂瘤中起主要作用。Toll樣受體與miRNA的相互作用也是一種膽脂瘤致病過程中的重要環(huán)節(jié)。另外，STAT3在干擾素（IFN）誘導(dǎo)的miR-21表達(dá)中也起重要的作用，STAT3在miR-21啟動(dòng)子結(jié)合位點(diǎn)的染色質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)（芯片）分析顯示IFN誘導(dǎo)STAT3結(jié)合到最遠(yuǎn)端的結(jié)合位點(diǎn)，這與IL-6誘導(dǎo)STAT3結(jié)合的結(jié)合位點(diǎn)相同。綜上所述，IFN誘導(dǎo)的miR-21表達(dá)依賴于STAT3，表明STAT3是在miR-21表達(dá)中是不可缺少的因子［16］，而且一些免疫組織化學(xué)研究報(bào)告顯示IFN等受體異常表達(dá)在膽脂瘤的生長中具有促進(jìn)作用［17］。IFN激活其受體并引發(fā)STAT3及NFκB介導(dǎo)的miR-21表達(dá)增加并引起在靶細(xì)胞中的增殖、擴(kuò)散等效應(yīng)。

3.1.3MiR-21分子與IL-6炎癥因子

IL-6炎癥因子與miR -21在膽脂瘤上皮的表達(dá)過程中起到相互影響的生物學(xué)作用。IL-6炎癥因子、細(xì)菌脂多糖（LPS）識(shí)別Toll樣受體并將LPS的刺激信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)傳遞，這兩種途徑刺激STAT3及NF-κB信號(hào)通路，最終影響miR- 21的表達(dá)。Liu［14］等人利用免疫組織化學(xué)法對(duì)25例膽脂瘤病人膽脂瘤標(biāo)本和15例正常外耳道皮膚標(biāo)本進(jìn)行IL-6，STAT3表達(dá)水平檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較膽脂瘤上皮細(xì)胞中顯著表達(dá)（P＜0.05）。由此推斷，這種高表達(dá)水平在膽脂瘤組織快速增長中起到一定作用。Kuczkowski［15］等人對(duì)膽脂瘤組織IL-6蛋白的免疫印跡分析（Western blot analysis）顯示與正常皮膚組織比較，膽脂瘤組織中IL-6蛋白高表達(dá)，尤其在伴有骨質(zhì)破壞的標(biāo)本中更顯著。

3.1.4MiR-21分子與NF-κB

NF-κB作為miRNA表達(dá)中的重要因子，在一些研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在病變組織與正常組織間的差異性表達(dá)。核周區(qū)域聚集的NF-κB蛋白提示抑制凋亡的機(jī)制失活，角化細(xì)胞死亡，角蛋白堆積［27］。例如，對(duì)中耳手術(shù)中獲得的10例膽脂瘤和6例正常外部道的皮膚組織，通過電泳活性變化分析（EMSA）及逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT - PCR）方法分析了兩種組織中NF--κB DNA結(jié)合活性和IL - 6mRNA表達(dá)水平及兩者的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，膽脂瘤組織中的NF-κB DNA結(jié)合活性（15.9 +/- 8.2）％）高于正常皮膚組織（1.36 +/- 0.94）％，t = 3.502，P＜0.05），并且IL-6mRNA的表達(dá)水平也遠(yuǎn)高于正常皮膚組織（t = 2.166，P＜0.05），而且兩者之間存在有顯著的正相關(guān)（r = 0.752，P＜0.05）［18］。

3.1.5miR-21分子與其他因子

miR-21的表達(dá)還受細(xì)胞內(nèi)另外一些重要物質(zhì)的影響，如IGFBP3和F-box蛋白家族等。miR-21KD系多形性成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）和對(duì)照組RNA標(biāo)本腫瘤相關(guān)性基因的表達(dá)分析顯示一些miR-21KD系膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中IGFBP3表達(dá)上調(diào)，表明它可能是miR-21靶基因［19］。FBXO11屬于F-BOX蛋白家族，是一種腫瘤抑制基因。miR-21作用于不同腫瘤細(xì)胞，伴隨FBOX11表達(dá)水平的升高，而下降［20］。IGFBP3和F-BOX被確定為新的MiR-21的靶基因，而且發(fā)現(xiàn)在腫瘤活檢標(biāo)本的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)顯示，F(xiàn)-BOX和IGFBP3表達(dá)與miR-21的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。表明miR-21通過抑制腫瘤抑制基因的表達(dá)而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展［21］。IGFBP3和FBX011與對(duì)應(yīng)的IGF-IR及BCL6等受miR-21影響，而miR-21作為膽脂瘤發(fā)生、發(fā)展分子生物學(xué)機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)之一，通過上述各種調(diào)控，從而影響到一系列生命活動(dòng)的發(fā)生（下圖）。

3.2miR-802

除了miR-21與膽脂瘤發(fā)生有關(guān)外，目前研究發(fā)現(xiàn)，miR-802分子也與膽脂瘤的發(fā)生有關(guān)。在染色質(zhì)免疫沉淀反應(yīng)顯示：與臨近正常皮膚組織相比，膽脂瘤組織中NF-κB是顯著激活的。在分子水平上，NFκB的激活引起miR-802表達(dá)水平的增加，而miR-802直接影響PTEN 30-UTR。miR - 802過表達(dá)促進(jìn)角化細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的變化，并直接抑制PTEN的表達(dá)。因此這種信號(hào)通路在膽脂瘤發(fā)病過程中也起到一定的作用［22］，但目前研究比較少。

4　展望

最新的膽脂瘤分子生物學(xué)研究擴(kuò)展了對(duì)膽脂瘤發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。基因表達(dá)的研究已經(jīng)顯示出許多生長調(diào)控因子和信號(hào)分子以及相應(yīng)蛋白質(zhì)的表達(dá)在膽脂瘤組織細(xì)胞生長，增殖，抗凋亡和骨質(zhì)破壞等方面的相互作用。miRNA通過結(jié)合靶mRNA的互補(bǔ)序列，調(diào)控經(jīng)典蛋白表達(dá)，參與細(xì)胞基本的生物過程，如細(xì)胞增殖、分化、凋亡、應(yīng)激反應(yīng)等。其中miR-21在膽脂瘤組織細(xì)胞中的作用是通過一些重要因子的參與來表達(dá)，miR-21不僅在膽脂瘤組織中起作用。而且在其他腫瘤致病過程中也有著不可忽視的生物學(xué)作用，比如Armstrong DA［23］等，對(duì)膀胱癌組織標(biāo)本進(jìn)行miRNA檢測(cè)，顯示miR-21存在過度表達(dá)。而Zhang C［24］等人研究發(fā)現(xiàn)miR-21在乳腺癌組織中也存在過度表達(dá)情況，并且和癌基因一樣抑制STAT3，對(duì)乳腺癌的進(jìn)一步增殖可能起到了作用。miRNA調(diào)控在細(xì)胞生物信息中有著不可替代的重要作用，同時(shí)開辟了一個(gè)嶄新的領(lǐng)域研究膽脂瘤的發(fā)病機(jī)制。盡管miRNA的發(fā)現(xiàn)在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用有大量的研究基礎(chǔ)支持，但對(duì)于其在細(xì)胞生理和病理生理過程中作用的認(rèn)識(shí)僅僅是一個(gè)新的起點(diǎn)，今后仍需要進(jìn)行大量深入的研究。miRNA將會(huì)成為膽脂瘤發(fā)病機(jī)制中分子生物學(xué)研究的重點(diǎn)，同時(shí)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)、疾病的診療、預(yù)防等方面均有重要的作用。

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Research progress of MicroRNAin the pathogenesis of cholesteatoma

Baheti jiang.tuokejigeteAyheng qukuerhan
Department of otolaryngology，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，xin jiang 830054
Corresponding author:Ayheng qukuerhanEmail:ayhen979@sina.com

【Abstract】MicroRNA which has variety of biological functions in cells is a small RNA molecule in the organism，participates in transcriptional regulation，energy metabolism，growth，reproduction and so on.MicroRNAs are important molecules in cell gene regulation in body，and exercise a variety of biological function.In recent years，a large number of molecular biology researches in pathogenesis of cholesteatoma of middle ear，have made a new progress of which miRNAs study and opened a new field.MiR-21 may be related with the occurrence and development of cholesteatoma of middle ear，and has played a potential role in cholesteatoma of middle ear in growing and diffusing.This paper reviewed the researching progress of the miR-21 and cellular signaling pathways and their interaction in occurrence mechanism and development of cholesteatoma of middle ear .

【Keyword】Cholesteatoma of middle ear；MicroRNAs；Pathogenesis

【中圖分類號(hào)】R764

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1672-2922（2016）02-304-4

DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2016.02.036

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2013211A098）

作者簡介：巴合提江·托克吉格特，研究生，耳鼻咽喉頭頸部腫瘤外科治療

通訊作者：阿依恒·曲庫爾汗，Email:ayhen979@sina.com

收稿日期：（2015-10-09審核人：翟所強(qiáng)）