陳慧琴　燕斌　程濤　李生

摘要：自21世紀初，人類基因組序列圖譜公開發(fā)表后，生命科學的研究中心已經(jīng)從基因組學（Genomics）轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍踪|(zhì)組學（Proteomics）。在生物信息學（Bioinformatics）領(lǐng)域，從蛋白質(zhì)的一維氨基酸序列中預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)及功能，已經(jīng)成為該領(lǐng)域最重要、最活躍的課題之一。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的研究已有相當長的歷史，由于其復(fù)雜性，對其結(jié)構(gòu)與功能的預(yù)測不論是基礎(chǔ)理論還是方法方面難度均比較大。為了進一步提高蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能的預(yù)測方法的可理解，揭示蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的深層次對應(yīng)關(guān)系，從多目標優(yōu)化角度，將該問題轉(zhuǎn)化為多目標問題求解，研究基于多目標優(yōu)化的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測的智能算法。

關(guān)鍵詞：多目標優(yōu)化；蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測；進化算法

中圖分類號：TP391 文獻標識碼：A 文章編號：1009-3044（2016）13-0171-02

1990年10月1日，美國國會正式批準并啟動了人類歷史上規(guī)模最大的科研工程“人類基因組計劃”（Human Genome Project）。2001年2月，人類基因組序列圖譜公開發(fā)表，這意味著后基因時代的到來，隨后生命科學（life science）的研究重心從基因組學（Genomics）轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍踪|(zhì)組學（Proteomics），及在大規(guī)模水平上研究蛋白質(zhì)的特征，包括蛋白質(zhì)的表達水平，翻譯后的修飾，蛋白與蛋白相互作用等。生物信息學（Bioinformatics）作為生命科學的一個重要科學分支，它是以計算機為工具對生物信息進行儲存、檢索和分析的科學。具體而言，它是把基因組DNA序列信息分析作為源頭，在獲得蛋白質(zhì)編碼區(qū)的信息后進行蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)模擬和預(yù)測，然后依據(jù)特定蛋白質(zhì)的功能進行必要的藥物設(shè)計。其中，從蛋白質(zhì)的一維氨基酸序列中預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)及功能，已經(jīng)成為該領(lǐng)域最重要、最活躍的課題之一。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測問題的研究，對揭示蛋白質(zhì)的表達規(guī)律和生物功能提供新的輔助手段，對解釋遺傳病及傳染疾病的生理機制、制備高效安全的生物藥劑等復(fù)雜的現(xiàn)實應(yīng)用問題亦具有很高的理論價值和指導(dǎo)意義。如果弄清楚蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)是如何決定其三級結(jié)構(gòu)這個基本問題，將會使人們更系統(tǒng)和完整地理解具有生物活性蛋白質(zhì)的傳遞全過程，使中心法則[2]得到更加完整的闡明，從而對生命過程中的各個現(xiàn)象有進一步的深刻認識，最終推動生命科學的快速發(fā)展。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，種類千變?nèi)f化，雖然蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測的研究已經(jīng)取得了一定的成果，對于簡單的蛋白質(zhì)預(yù)測已經(jīng)達到較高的水平，但是在實際較復(fù)雜的蛋白質(zhì)預(yù)測上的應(yīng)用還有很大的一段距離。需要解決的關(guān)鍵技術(shù)以及面臨的困難還有很多，仍然有一些重要的理論和應(yīng)用問題尚待解決。

為了進一步研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測的研究，提高計算方法的有效性及可理解性，揭示蛋白質(zhì)天然結(jié)構(gòu)的生理機制，從多目標優(yōu)化角度，同時結(jié)合進化算法，將其與多目標優(yōu)化結(jié)合起來，研究基于多目標優(yōu)化的進化算法，提高搜索效能從而為系統(tǒng)的研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能提供了一定的理論基礎(chǔ)和實驗平臺。

1 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測的研究分析

1.1 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測的現(xiàn)狀分析

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，種類千變?nèi)f化，雖然蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測的研究已經(jīng)取得了一定的成果，對于簡單的蛋白質(zhì)預(yù)測已經(jīng)達到較高的水平，但是在實際較復(fù)雜的蛋白質(zhì)預(yù)測上的應(yīng)用還有很大的一段距離。需要解決的關(guān)鍵技術(shù)以及面臨的困難還有很多，仍然有一些重要的理論和應(yīng)用問題尚待解決。

1）理想的能量函數(shù)并不存在。根據(jù)C.B. Anfinsen的觀點，蛋白質(zhì)的活性結(jié)構(gòu)像對應(yīng)于體系能量最小的狀態(tài)，在一定條件可以認為是能量最小的狀態(tài)。該函數(shù)是一個重要的評價函數(shù)，用以區(qū)分天然結(jié)構(gòu)和錯誤結(jié)構(gòu)。在實際應(yīng)用中，蛋白質(zhì)機構(gòu)復(fù)雜，可變參數(shù)過多，理想的能量函數(shù)并不存在。目前用于蛋白質(zhì)機構(gòu)預(yù)測的能量函數(shù)，不論是統(tǒng)計意義上的還是物理意義上的，都是在一定條件下的擬合，正確程度并不高。同時考慮到模型的復(fù)雜性，能量函數(shù)多忽略溶劑、氫鍵、疏水性等因素這對正確預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能帶來不利的影響。

2）二級機構(gòu)預(yù)測準確度低。一般的預(yù)測方法，考慮到減少計算的復(fù)雜性，蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)預(yù)測是根據(jù)二級結(jié)構(gòu)的預(yù)測的結(jié)果、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)類型和折疊類型預(yù)測的結(jié)果以及空間結(jié)構(gòu)的立體化學性質(zhì)，搭建出最后的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)。而二級結(jié)構(gòu)預(yù)測基本是以總結(jié)已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)規(guī)律的基礎(chǔ)上而建立的，總體來說準確度不超過65%，這已經(jīng)成為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測的一個較嚴重的制約條件。

3）構(gòu)象空間巨大。典型的蛋白質(zhì)含有幾百個氨基酸、上千個原子。所有可能的序列到空間結(jié)構(gòu)的映射數(shù)目，隨氨基酸殘基個數(shù)而成指數(shù)級增長，即使使用簡化后的contact maps模型或torsion angles模型，也是一個天文數(shù)字。使用常規(guī)的搜索算法，計算量特別大，搜索效率低。目前許多隱藏在蛋白質(zhì)序列里的信息未被發(fā)掘和充分利用，即使使用智能算法如遺傳算法、模擬退火、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法等，也造成了實際應(yīng)用受到一些制約，導(dǎo)致計算效率和魯棒性低下。

因此，要提高智能算法在解決蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測問題時的效能，需要充分提高和創(chuàng)新智能算法在搜索機理上理論基礎(chǔ)，繼續(xù)挖掘隱含信息，構(gòu)造和創(chuàng)建新的計算模型，開發(fā)出能解決實際應(yīng)用問題的更加魯棒和有效的工具。

1.2 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法分析

目前蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法可以分為三大類：1）基于知識的比較建模法。這一方法主要指同源結(jié)構(gòu)預(yù)測，根據(jù)同源結(jié)構(gòu)中保守的部分搭建出未知蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)骨架，在20世紀90年代由Blundell等人提出。我國學者丁達夫在同源建模方面有過較深入的研究，開發(fā)過PMODELINE蛋白質(zhì)建模系統(tǒng)。2）反向折疊法。原理基于把未知蛋白質(zhì)的序列和已知的這種結(jié)構(gòu)進行匹配，找出一種或幾種匹配最好的結(jié)構(gòu)作為未知蛋白質(zhì)的預(yù)測結(jié)構(gòu)。1991年Bowie 使用一種稱為三維剖面（3D-Profile）的方法，根據(jù)側(cè)鏈的埋藏程度、極性原子覆蓋率進行打分匹配搜索，并取得了較好的結(jié)果。同時期的Jones則開發(fā)出了到目前為止仍有較高研究活力的線串法（threading），通過先建立折疊子數(shù)據(jù)庫，然后匹配搜索打分選取最合適的折疊結(jié)構(gòu)。目前反向折疊法已經(jīng)比較成熟，具有了一定的實際運用價值。3）從頭預(yù)測法。其目標是從蛋白質(zhì)的一維結(jié)構(gòu)序列直接預(yù)測三級結(jié)構(gòu)，是最理想的方法。目前這個方法主要受兩方面的困擾。一是難以找到一個能嚴格區(qū)分蛋白質(zhì)的天然構(gòu)象和非天然的構(gòu)象的能量函數(shù)，二是缺少一種有效的全局優(yōu)化算法。目前在這種方法大類里，一種稱為片段組裝（fragment assembly）取得較大的成功，其原理是旋鑿已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫里的相似片段進行組裝。David Baker 研究組開發(fā)出基于貝葉斯打分函數(shù)的ROSETTA系統(tǒng)是這一方法的典型代表。目前，美國密西根大學的Yang Zhang教授開發(fā)出的I-TASSER （Iterative Threading ASSEmbly Refinement）方法代表著從頭預(yù)測方法的最高水平，其主要原理也是片段組裝，在片段選擇和組裝上有了重大改進。由此可見，在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面，盡管當前的研究比較活躍，已經(jīng)取得了令人矚目的成果，但是在面對實際蛋白質(zhì)時，仍然顯得理論和方法的欠缺。不過隨著使用更高速的計算機、更有效的算法，解決這個問題是可能的。

1.3 蛋白質(zhì)功能預(yù)測分析

蛋白質(zhì)功能預(yù)測也是當今生物信息學的一個研究重點，是后基因時代最具挑戰(zhàn)性的問題之一。所預(yù)測的蛋白質(zhì)功能主要指疏水性、基因調(diào)節(jié)、對生化反應(yīng)的催化性。 最流行的方法是基于氨基酸序列， 因為序列是一個蛋白質(zhì)最基本，最易獲得的信息。BLAST使用近似序列比對算法，通過測量目標序列和數(shù)據(jù)庫已知之間的相似之處發(fā)現(xiàn)同源關(guān)系預(yù)測功能。然而，一些研究表明，序列同源性并和功能不總是相關(guān)的。另外，直接根據(jù)結(jié)構(gòu)預(yù)測功能也是一種方法，但是這種方法過于依賴結(jié)構(gòu)預(yù)測，描述也過于復(fù)雜，常常作為一種輔助手段。近些年，在 high-throughput 生物技術(shù)領(lǐng)域，產(chǎn)生了大量的類似基因表達和蛋白質(zhì)的相互作用的生物數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)作可以作為蛋白質(zhì)功能預(yù)測的一個數(shù)據(jù)分析平臺，研究人員已經(jīng)在這方面做了大量的研究工作。由此可見，蛋白質(zhì)功能預(yù)測正逐漸形成一個科研熱點，由于蛋白質(zhì)功能的復(fù)雜性以及預(yù)測方法的發(fā)展和變化，蛋白質(zhì)功能預(yù)測的研究存在很多機遇和挑戰(zhàn)。一方面，其理論基礎(chǔ)還不夠完善，尤其是怎樣識別一個蛋白質(zhì)功能還需要較多研究工作。另一方面，新的預(yù)測方法的效能還有待提高，特別如何實現(xiàn)不同算法模型之間的融合、協(xié)同計算問題。

2 多目標優(yōu)化問題研究分析

多目標優(yōu)化在具體問題上的應(yīng)用研究也是當今學術(shù)界的一個研究方向和趨勢。多目標優(yōu)化在實際問題上的應(yīng)用，最早是被Knowles等人在處理如何將一個單目標問題轉(zhuǎn)換成多目標優(yōu)化問題時被重新提出來的。一般認為，更多的目標函數(shù)數(shù)量意味著更困難的優(yōu)化問題，但也意味著更有效的優(yōu)化過程可以實現(xiàn)，目前多目標優(yōu)化已經(jīng)運用到很多應(yīng)用領(lǐng)域。如旅行商問題、車間調(diào)度問題、裝箱問題、最短路徑和最小生成樹問題，并且取得了顯著的實驗結(jié)果。在生物信息學領(lǐng)域，多目標優(yōu)化也有較多應(yīng)用，Thomas 成功將其應(yīng)用到基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測上，也有較多應(yīng)用。Becerra 將之用于蛋白質(zhì)的從頭預(yù)測問題。將多目標優(yōu)化與進化計算結(jié)合起來，用兩個目標函數(shù)進行了蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)預(yù)測。Olson 將多目標與隨機搜索算法結(jié)合起來，在平衡局部和全局搜索上做了改進，取得了較好的預(yù)測結(jié)果。盡管目前的多目標優(yōu)化在具體問題上的研究已經(jīng)取得巨大成功，并逐步發(fā)展成為研究熱點和技術(shù)前沿之一，將多目標優(yōu)化應(yīng)用到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測這個問題上，有研究價值和意義。

3結(jié)束語

綜上所述，目前基于多目標優(yōu)化的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測的研究基本還處于前期探索階段，最終形成成熟的理論和實際應(yīng)用，還需要更多具有創(chuàng)新性的基礎(chǔ)研究，以及大量細致的完善工作。在國內(nèi)外對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能研究十分重視的背景下，適時啟動基于多目標優(yōu)化的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測的研究是必要且迫切的。因此，通過本項目，將建立起面向各種類蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測平臺，為進一步系統(tǒng)地研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能，揭示蛋白質(zhì)折疊的生理機制，優(yōu)化多目標計算模型，同時為生物技術(shù)、藥物設(shè)計等應(yīng)用領(lǐng)域提供理論研究基礎(chǔ)。

參考文獻：

[1] Luscombe N M， Greenbaum D， Gerstein M. What is bioinformatics？ An introduction and overview[J]. Yearbook of Medical Informatics， 2001（1）： 83-99.

[2] Anfinsen CB ."Principles that govern the folding of protein chains[J]. Science， 1973， 181 （4096）： 223-230.

[3] Becerra D， Sandoval A， Restrepo-Montoya D， et al. A parallel multi-objective ab initio approach for protein structure prediction[C]//Bioinformatics and Biomedicine （BIBM）， 2010 IEEE International Conference on. IEEE， 2010： 137-141.

[4] Cutello V， Narzisi G， Nicosia G. A multi-objective evolutionary approach to the protein structure prediction problem[J]. Journal of The Royal Society Interface， 2006， 3（6）： 139-151.

[5] Olson B， Shehu A. Multi-objective stochastic search for sampling local minima in the protein energy surface[C]//Proceedings of the International Conference on Bioinformatics， Computational Biology and Biomedical Informatics. ACM， 2013： 430.