文韻玲，?？±ぃ瑓?靜，繆應(yīng)雷

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科云南省消化疾病研究所昆明市消化疾病診治工程技術(shù)研究中心，云南昆明650032

原發(fā)性膽汁性肝硬化合并血吸蟲性肝硬化1例報(bào)道

文韻玲，?？±ぃ瑓?靜，繆應(yīng)雷

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科云南省消化疾病研究所昆明市消化疾病診治工程技術(shù)研究中心，云南昆明650032

通過(guò)對(duì)1例原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）合并血吸蟲性肝硬化復(fù)雜病例的診治過(guò)程進(jìn)行分析，旨在拓寬臨床醫(yī)師對(duì)難治病例的診斷思路。

原發(fā)性膽汁性肝硬化；血吸蟲性肝硬化；診斷；發(fā)病機(jī)制

病例 患者，女，71歲，因全身水腫20 d，腹脹7 d入院?；颊?0 d前出現(xiàn)雙下肢水腫，隨即出現(xiàn)顏面及全身水腫，近7 d出現(xiàn)腹脹，伴腹痛、厭油?；颊?010年于外院診斷為“肝硬化”（原因不明），長(zhǎng)期口服“熊去氧膽酸”治療，肝功能未監(jiān)測(cè)；2012年于外院診斷為“干燥綜合征”，長(zhǎng)期口服“白芍總苷”治療；1998年因“腸息肉”行“腸息肉切除術(shù)”。曾于上海、浙江及云南居住。入院查體：雙眼瞼輕度水腫，瞼結(jié)膜蒼白，鞏膜皮膚無(wú)黃染，腹膨隆，下腹部可見一長(zhǎng)約6 cm陳舊性手術(shù)疤痕，全腹輕壓痛，以中上腹明顯，肝脾肋下未及，腹部移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，肝腎區(qū)無(wú)叩擊痛，雙下肢輕度凹陷性水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 2.26×109／L，RBC 3.36× 1012／L，Hb 103.0 g／L，PLT 72×109／L，球蛋白35.7 g／L，ALP 167.1 IU／L，γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶316.0 IU／L，HBsAb 167.60 mIU／ml，HBeAb＞2.5 PEI U／ml，促甲狀腺激素5.66 μIU／ml，抗線粒體抗體（AMA?M2）陽(yáng)性，抗gp?210抗體陽(yáng)性，抗核抗體譜：ANA滴度1∶80，ANA核型：胞漿型，著絲點(diǎn)型，抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性，SSA?RO 52KD陽(yáng)性，大便潛血陽(yáng)性，ALT、AST、膽紅素、AFP無(wú)異常。CT檢查：肝脾腫大，膽囊增大；少量腹水；升結(jié)腸起始部壁明顯增厚。因患者拒絕，未行結(jié)腸鏡檢查。診斷為原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC），予熊去氧膽酸、潑尼松、還原性谷胱甘肽及異甘草酸鎂治療5 d，無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。考慮患者是否存在其他并發(fā)癥，為明確病因行肝臟穿刺。肝穿活檢示：匯管區(qū)重度炎癥，纖維組織增生并包裹鈣化蟲卵（見圖1），肝細(xì)胞水樣變性及壞死（見圖2），小膽管增生（見圖3）。特殊染色示匯管區(qū)周圍纖維化，局灶纖維間隔形成，見早期假小葉（見圖4）。追問(wèn)患者病史，自述為上海市青浦區(qū)人，幼年時(shí)有血吸蟲接觸史。診斷為PBC合并血吸蟲性肝硬化失代償期，加吡喹酮治療，后好轉(zhuǎn)出院。院外繼續(xù)服用熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿，3個(gè)月后隨訪，患者ALP及γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶均下降至正常范圍。

討論 PBC是由免疫介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，其病理特征為肝內(nèi)進(jìn)行性非化膿性小膽管破壞伴門靜脈炎癥和肝纖維化，最終進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭。該病主要發(fā)生于40～60歲的中老年女性，研究［1］報(bào)道其發(fā)病率為0.33／10萬(wàn)～5.8／10萬(wàn)，其中北美和北歐國(guó)家發(fā)病率最高。血清生化指標(biāo)可見ALP、γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶顯著升高，ALT和AST通常為正?；蜉p至中度升高，95%以上患者AMA陽(yáng)性，其中M2型最具診斷意義。除AMA外，約50%的PBC患者ANA陽(yáng)性，對(duì)PBC較特異的ANA包括：抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素B受體。ANA對(duì)疾病預(yù)測(cè)有一定作用，研究［2］表明抗Gp210抗體是發(fā)展為肝功能衰竭的危險(xiǎn)因素，而抗著絲點(diǎn)抗體與門靜脈高壓的發(fā)生相關(guān)。該病可合并其他自身免疫性疾病，以干燥綜合征最常見，研究［3］顯示56.1%的PBC患者合并干燥綜合征。符合下列3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)即可診斷為PBC：（1）反映膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)如ALP升高；

圖1 肝臟病理示：匯管區(qū)重度炎癥纖維組織增生并包裹化蟲卵 A：HE 40×；B：HE 100×；圖2 肝臟病理示：肝細(xì)胞水樣變性及壞死（HE 100×）；圖3 肝臟病理示：小膽管增生（HE 100×）；圖4 匯管區(qū)見早期假小葉 A：Masson染色（40×）；B：Silver染色（40×）Fig 1 Liver pathology：severe inflammation in portal area and fibrous tissue proliferation surrounding calcification eggs A：HE 40×；B：HE 100×；Fig 2 Liver pathology：water?apomorphosis and necrosis of liver cells（HE 100×）；Fig 3 Liver pathology：small bile duct hyperplasia（HE 100×）；Fig 4 Early pseudolobule was seen in portal area A：Masson staining（40×）；B：Silver staining（40×）

（2）血清AMA或AMA?M2陽(yáng)性；（3）肝臟組織病理學(xué)符合PBC。本例患者ALP、γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，AMA?M2陽(yáng)性，病檢見小膽管增生，符合PBC診斷。熊去氧膽酸可顯著改善PBC患者肝臟生物化學(xué)指標(biāo)，改善肝組織學(xué)特征，提高患者的遠(yuǎn)期生存率，是目前唯一被國(guó)際指南均推薦治療PBC的藥物［4］。

血吸蟲病由血吸蟲寄生于人體門靜脈系統(tǒng)引起，常通過(guò)人皮膚接觸含尾蚴的疫水而感染。上海市青浦區(qū)曾是全國(guó)10個(gè)血吸蟲病嚴(yán)重流行區(qū)（縣）之一，該患者幼年時(shí)在此地居住，有疫水接觸史。隨著我國(guó)預(yù)防措施的開展，血吸蟲病疫區(qū)逐漸縮小，發(fā)病率顯著降低，至2014年我國(guó)推算血吸蟲患者115 614例，現(xiàn)存晚期血吸蟲病30 880例［5］。血吸蟲尾蚴感染機(jī)體后，在宿主門脈－腸系膜靜脈系統(tǒng)中發(fā)育為成蟲，雌蟲所產(chǎn)蟲卵大部分沉積于肝、腸等組織中，因此該病病變主要累及肝臟和結(jié)腸。血吸蟲性肝硬化見于血吸蟲病晚期，晚期肝臟內(nèi)血管周圍與門脈區(qū)纖維組織增生，由于蟲卵較大不能進(jìn)入肝竇，門靜脈阻塞發(fā)生在肝竇前，引起較為顯著的竇前性門靜脈高壓癥，出現(xiàn)腹水、巨脾、食管－胃底靜脈曲張及出血等表現(xiàn)［6］。此外，晚期血吸蟲病腸道癥狀較為突出，結(jié)腸鏡檢可見黏膜增厚、粗糙、息肉形成或腸腔狹窄，有并發(fā)結(jié)腸癌可能。結(jié)合患者有疫水接觸史、穿刺病理蟲卵沉著，符合血吸蟲性肝硬化診斷?；颊咴小澳c息肉切除術(shù)”，因缺乏病理資料，未能證實(shí)其息肉中是否存在血吸蟲卵沉積。

本例患者入院時(shí)診斷為PBC，予熊去氧膽酸及激素治療后效果欠佳，考慮到PBC常合并其他自身免疫性疾病及重疊綜合征等，行肝臟穿刺術(shù)，病檢示合并血吸蟲性肝硬化。目前，這兩種疾病合并極其罕見，全球僅于1974年瑞士學(xué)者報(bào)道了1例PBC合并血吸蟲性肝硬化的病例［7］。然而，雙診斷又使該患者的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜化。一方面，血吸蟲病有誘發(fā)PBC的可能。血吸蟲進(jìn)入機(jī)體后可暴露出數(shù)以百計(jì)的抗原，引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生多種細(xì)胞免疫和體液免疫，增加了機(jī)體對(duì)其他病原體的易感性［8］。此外，感染是PBC發(fā)病的重要因素，目前認(rèn)為與PBC有關(guān)的感染因素包括細(xì)菌、病毒、衣原體、寄生蟲等。病原體在特定情況下通過(guò)分子模擬，表達(dá)與自身抗原表位結(jié)構(gòu)相似的抗原，導(dǎo)致機(jī)體免疫耐受缺失，引起機(jī)體的交叉免疫反應(yīng)，在自身免疫性疾病發(fā)病中尤為重要。丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（pyruvate dehydrogenase com?plex，PDC）的PDC?E2是人類自身主要的抗線粒體抗原，它在不同物種中廣泛存在，其序列具有高度保守性，易引起交叉反應(yīng)，它們能刺激人體產(chǎn)生AMA，成為PBC潛在誘因［9］。另一方面，PBC患者有感染血吸蟲病的可能。PBC患者受到異物入侵時(shí)，異常的免疫系統(tǒng)影響機(jī)體自身對(duì)異物的清除，過(guò)度的免疫反應(yīng)更易誘發(fā)抗原－抗體復(fù)合物形成及異物包裹體沉積，破壞機(jī)體組織，引發(fā)新的疾病。PBC和血吸蟲病晚期均能引起肝硬化，二者重疊則會(huì)加重病情。PBC病理分為4期，Ⅰ期小膽管炎癥期，Ⅱ期小膽管增生期，Ⅲ期瘢痕形成期，Ⅳ期硬化期。本例病理示小膽管增生，處于PBCⅡ期；而肝硬化常發(fā)生于PBC的Ⅳ期，該期伴小膽管消失。因此，該患者肝硬化的形成不能完全歸因于PBC。綜上所述，本例PBC與血吸蟲性肝硬化的發(fā)生是否存在聯(lián)系、其發(fā)病的先后順序及在推進(jìn)肝臟纖維化進(jìn)程中扮演的主次角色，尚待進(jìn)一步證實(shí)。

本例提示，臨床醫(yī)師遇到PBC患者行正規(guī)治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)考慮是否存在合并癥，必要時(shí)行肝穿活檢探索病因。

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（責(zé)任編輯：王全楚）

Primary biliary cirrhosis combined with schistosomal cirrhosis：one case report

WEN Yunling，NIU Junkun，WU Jing，MIAO Yinglei
Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Yunnan Institute of Diges?tive Disease，Kunming Engineering Research Center of Digestive Disease，Kunming 650032，China

A complicated case of primary biliary cirrhosis（PBC）combined with schistosomal cirrhosis was analyzed，to improve clinician’diagnosis thinking in refractory cases.

Primary biliary cirrhosis；Schistosomal cirrhosis；Diagnosis；Pathogenesis

R575.2

B

1006－5709（2016）12－1379－03

2016?08?10

10.3969／j.issn.1006?5709.2016.12.018

國(guó)家自然科學(xué)基金（81660100，81670501，81160055，81260074）；云南省社會(huì)發(fā)展科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013CA021）；云南省消化疾病研究所（2014NS123，2016NS002）；昆明市消化疾病診治工程技術(shù)研究中心（2015?3?A?02243）

文韻玲，在讀碩士研究生，研究方向：炎癥性腸病。E?mail：806299985＠qq.com

繆應(yīng)雷，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向：消化系統(tǒng)疾病、炎癥性腸病。E?mail：myldu＠sina.com