上官士娜

高同型半胱氨酸血癥腦梗死病人MMP-9、尿酸與脈動(dòng)指數(shù)的相關(guān)性研究

上官士娜

山東醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院(山東臨沂 276000)，E-mail：maggie4426@163.com

摘要：目的探討高同型半胱氨酸血癥合并腦梗死病人外周血清同型半胱氨酸(Hcy)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)、尿酸(UA)水平與脈動(dòng)指數(shù)(PI)的相關(guān)性。方法入選41歲～65歲病人92例，其中高同型半胱氨酸血癥合并腦梗死(HHcy+CI)組26例，高同型半胱氨酸血癥(HHcy)組20例，單純腦梗死(CI)組22例和正常對(duì)照組24名。酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)外周血清MMP-9、UA，TCD檢測(cè)PI，比較4組間的差異，并對(duì)Hcy、MMP-9、UA、PI做相關(guān)分析。結(jié)果HHcy+CI組Hcy、MMP-9、UA、PI水平均高于其余各組(P<0.05)，HHcy+CI組較CI組MMP-9、UA、PI值更高；4組血清MMP-9濃度兩兩比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中HHcy+CI組> CI組>HHcy組>對(duì)照組；各組間測(cè)量PI值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Hcy與MMP-9、UA、PI均呈正相關(guān)(r=0.768、 0.698、0.767)，MMP-9與UA、PI呈顯著正相關(guān)(r=0.966、 0.997，P<0.01)；UA與PI呈顯著正相關(guān)(r=0.982，P<0.05)。結(jié)論①UA可能與Hcy、MMP-9協(xié)同作用，進(jìn)而導(dǎo)致卒中腦血管損害和預(yù)后不良，而三者相互作用機(jī)制尚不清楚；②Hcy可能通過激活MMP-9而加重腦缺血損傷、引起腦血管再生；③Hcy、MMP-9、UA均在HHcy合并腦梗死病理生理過程及預(yù)后過程發(fā)揮重要作用。

關(guān)鍵詞：腦梗死；高同型半胱氨酸血癥； 基質(zhì)金屬蛋白酶-9；尿酸；脈動(dòng)指數(shù)

高同型半胱氨酸血癥(HHcy)是缺血性腦卒中重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)破壞細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，提高血管通透性，破壞血腦屏障，損傷神經(jīng)元，并可促使新生血管形成[2]，對(duì)腦梗死進(jìn)展和預(yù)后作用舉足輕重。HHcy可通過激活MMP-9等而影響腦卒中病理過程[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)腦梗死病人發(fā)病時(shí)高尿酸水平與腦梗死發(fā)生率、病死率等呈獨(dú)立正相關(guān)[4]。經(jīng)顱多普勒可反映潛在的顱內(nèi)彌漫性的小血管病變所引起的阻力改變，近年發(fā)現(xiàn)脈動(dòng)指數(shù)(PI)值的改變與腦梗死病變程度及預(yù)后有較好的相關(guān)性[5]。為進(jìn)一步評(píng)估腦梗死進(jìn)展和預(yù)后情況，本研究結(jié)合顱內(nèi)血管多普勒PI參數(shù)，對(duì)高同型半胱氨酸血癥合并腦梗死病人分析同型半胱氨酸(Hcy)、MMP-9、尿酸(UA)、PI的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇兩年內(nèi)在我院神經(jīng)內(nèi)科就診病人92例，年齡56.84歲±12.05歲。對(duì)照組為同期在我院健康體檢者24名。各組性別、年齡構(gòu)成比、體重指數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)排除：冠心病、腦梗死病史，重度肥胖、痛風(fēng)、自身免疫性疾病、腫瘤、肝肺、腎臟等主要臟器病，應(yīng)用葉酸、B族維生素、利尿劑等影響同型半胱氨酸和尿酸水平藥物的疾病者及近期無明顯感染病史，排除6個(gè)月內(nèi)外傷或做過手術(shù)者。

腦梗死入選對(duì)象，均于發(fā)病2 h至2 d入院，符合第四屆腦血管病會(huì)議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)局灶性神經(jīng)功能缺失體征并持續(xù)24 h以上，頭顱CT或MRI檢查確診臨床資料完整者。

1.3檢測(cè)方法入選對(duì)象分為4組：高同型半胱氨酸血癥合并腦梗死(HHcy+CI)組26例、高同型半胱氨酸血癥(HHcy)組20例、單純腦梗死(CI)組22例和正常對(duì)照組24名。各組均于入院第2天清晨空腹抽取靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)4組病人外周血清Hcy、尿酸、MMP-9水平；對(duì)各組進(jìn)行經(jīng)顱多普勒檢查，對(duì)患側(cè)大腦中動(dòng)脈PI值進(jìn)行記錄。UA正常值范圍(150～420)μmol/L，Hcy正常值范圍(0～15)μmol/L。

2結(jié)果

2.1各組Hcy、MMP-9、UA、PI水平比較(見表1)

表1　各組Hcy、MMP-9、UA、PI測(cè)量數(shù)值比較(±s)

2.2相關(guān)分析(見圖1)Hcy與MMP-9、UA、PI均呈正相關(guān)(r=0.768、 0.698、0.767)；MMP-9與UA、PI呈顯著正相關(guān)(r=0.966、 0.997，P<0.01)；UA與PI呈顯著正相關(guān)(r=0.982，P<0.05)。

圖1　各組Hcy與MMP-9水平變化示意圖

3討論

高同型半胱氨酸血癥病人腦卒中患病率較一般人群成倍增加。大量研究表明HHcy致病或與以下機(jī)制相關(guān)：HHcy激活MMP-9，溶解彈力蛋白，提高膠原/彈力蛋白比率，重塑細(xì)胞外基質(zhì)；HHcy產(chǎn)生過氧化物及氧自由基，增加線粒體氧化應(yīng)激，刺激MMP-9活化，提高血管通透性，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。HHcy刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖并影響脂代謝，促使粥樣硬化斑塊形成。HHcy增加血小板的黏附性，體內(nèi)凝血-纖溶失衡，導(dǎo)致血栓性血管病[6-9]。HHcy與MMP-9在腦卒中病理進(jìn)程中關(guān)系密切，目前具體調(diào)控機(jī)制尚不明確。近年研究發(fā)現(xiàn)尿酸(UA)可作為冠心病、腦梗死重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)腦梗死的發(fā)病及預(yù)后發(fā)揮重要作用[10]。高尿酸血癥引起微炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，使血管內(nèi)皮功能發(fā)生紊亂；抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生，減少NO生成，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，且尿酸鹽沉積血管壁，可引起血脂代謝異常，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，與頸部血管斑塊不穩(wěn)定性正相關(guān)；導(dǎo)致血液黏度增高，易形成血栓；導(dǎo)致氧自由基清除力下降[11-13]。Weir等[14]研究發(fā)現(xiàn)高尿酸是卒中預(yù)后不良和卒中后腦血管事件高發(fā)生率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一。高同型半胱氨酸血癥與高尿酸血癥有很多共同之處。脈動(dòng)指數(shù)主要用于反映多普勒血流頻譜的形態(tài)特征。當(dāng)遠(yuǎn)端血管床阻力增高時(shí)，舒張期血流速度相對(duì)減漫，血流頻譜高尖，PI就較大。而當(dāng)遠(yuǎn)端血管床阻力偏低時(shí)，舒張期血流速度相對(duì)增快，血流頻譜圓鈍，PI就較小[15]。PI值的改變與腦梗死進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)。

本研究對(duì)高同型半胱氨酸血癥合并腦梗死、腦梗死、高同型半胱氨酸血癥病人分組比較，探尋高同型半胱氨酸血癥合并腦梗死病人外周血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9、尿酸水平與脈動(dòng)指數(shù)的相關(guān)性。結(jié)果表明：①高同型半胱氨酸血癥合并腦梗死病人較單純腦梗死者UA水平更高、PI值更大，且MMP-9、UA、PI呈正相關(guān)，提示UA可能與Hcy、MMP-9協(xié)同作用，進(jìn)而導(dǎo)致卒中腦血管損害和預(yù)后不良，而三者相互作用機(jī)制尚不清楚；②同型半胱氨酸升高的病人MMP-9升高，高同型半胱氨酸血癥合并腦梗死病人較單純腦梗死者M(jìn)MP-9明顯增高，且Hcy與MMP-9呈正相關(guān)，提示Hcy可能通過激活MMP-9而加重腦缺血損傷、引起腦血管再生；③高同型半胱氨酸血癥合并腦梗死病人Hcy、MMP-9、UA、PI水平較其余各組均明顯升高，提示Hcy、MMP-9、UA都在HHcy合并腦梗死病理生理過程及預(yù)后過程發(fā)揮重要作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]趙超蓉.同型半胱氨酸血癥與腦梗死的研究進(jìn)展[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2012，12(5)：89-91.

[2]Anna Rosell，Arantxa Ortega-Aznar，José Alvarez-Sabín，et al.Increased brain expression of matrix metalloproteinase-9 after ischemic and hemorrhagic human stroke [J].Stroke，2006，37：1399.

[3]Muradashvili N，Tyagi R，Metreveli N，et al.Ablation of MMP9 gene ameliorates paracellular permeability and fibrinogen-amyloid beta complex formation during hyperhomocysteinemia[J].Cereb Blood Flow Metab，2014，34(9)：1472-1482.

[4]Sergio Amaro，David Cánovas，Castellanos M，et al.The URICO-ICTUS study，a phase 3 study of combined treatment with uric acid and rtPA administered intravenously in acute ischaemic stroke patients within the first 4-5 h of onset of symptoms [J].International Journal of Stroke，2010，5(3)：325-328.

[5]Kidwel l CS，Saver JL，Mattiello J，et al.Diffusion perfusion MR evalution of perihentomal injury in hyperacute intracerebral hemorrhage [J].Neurlogy，2001，57(9)：1611-1617

[6]鞏娟瑜.急性腦梗死患者血清超敏C反應(yīng)蛋白、氧化低密度脂蛋白及同型半胱氨酸水平的相關(guān)性研究[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2013，20(9)：1129-1130.

[7]蘇化慶，楊期明，楊期東.高同型半胱氨酸血癥與腦血管疾病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2005(5)：397-399.

[8]Weiss N，Keller C，Bottilieri T，et al.Cerebral vascular dysfuction mediated by superoxide in hyperhomocysteinemic mice [J].Stroke，2004，35 (8)：1957-1962.

[9]Marielle Chaussalet，Edouard Lamy，Alexandrine Foucault-Bertaud，et al.Homocysteine modulates the proteolytic potential of human vascular endothelial cells [J].Biochemical and Biophysical Research Communications，2004，316(1)：170-176.

[10]孫凱，王虎，陳金星，等.血清尿酸水平與腦卒中及其預(yù)后的關(guān)系[J].中國分子心臟病學(xué)雜志，2010，10(4)：109-112.

[11]Waring WS，Mcknight JA，Webb DJ.Uric acid restores endothelial function in patirents with type 1 diabetes and regular smokers[J].Diabetes，2006，55(11)：3127-3232.

[12]陳立杰，李和永.高尿酸血癥與腦梗死關(guān)系的病例對(duì)照研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2006，23(6)：737-738.

[13]Yang D，F(xiàn)eletou M，Boulanger CM，et al.Oxygen derived free radicals mediate endothelium dependent contractions to acetylchol in einaortas from spontaneously hypertensive rats [J].Br J Pharmcol，2002，136(1)：104-110.

[14]Weir CJ，Muir SW，Walters MR，et al.Serum urate as an independent oredictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke [J].Stroke，2000，34(8)：1951-1956.

[15]高健，王樹賢，張淑文，等.老年冠心病人腦循環(huán)動(dòng)力學(xué)的改變[J].醫(yī)用生物力學(xué)，2000，15(1)：8-11.

(本文編輯王雅潔)

中圖分類號(hào)：R743R255

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.036

文章編號(hào)：1672-1349(2016)10-1161-03

(收稿日期：2015-05-19)