楊　成，張鈺琪，唐　迅，高　培，魏晨璐，胡永華△

(1. 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京　100191；2. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部教育處，北京　100191)

·論著·

阿司匹林單獨(dú)或與氯吡格雷聯(lián)合治療對(duì)缺血性腦卒中患者再入院影響的回顧性隊(duì)列研究

楊成1，張鈺琪2，唐迅1，高培1，魏晨璐1，胡永華1△

(1. 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京100191；2. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部教育處，北京100191)

[摘要]目的：既往對(duì)于阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療預(yù)防腦卒中再發(fā)效果是否優(yōu)于阿司匹林單獨(dú)用藥的研究結(jié)果不一致，本研究利用北京市城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)的資料，在大樣本人群數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上比較聯(lián)合用藥和單獨(dú)用藥對(duì)缺血性腦卒中患者再入院的影響。方法： 采用回顧性隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)方法，從北京市城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中提取主診斷為缺血性腦卒中的患者?；颊叩氖讞l入院記錄作為本研究的基線，根據(jù)患者的基線用藥情況分為阿司匹林單獨(dú)用藥組、阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合用藥組。隨訪患者用藥后是否因?yàn)橹饕Y(jié)局事件再次入院，主要結(jié)局事件包括：(1)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)；(2)腦梗死的出血性轉(zhuǎn)化；(3)心肌梗死；(4)消化道出血。采用Kaplan-Meier方法比較兩組之間的生存情況，并用Log-Rank檢驗(yàn)生存曲線的差異。為控制混雜因素對(duì)基線的影響，對(duì)患者的基線數(shù)據(jù)采用傾向評(píng)分進(jìn)行1∶1配對(duì)，并采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)。結(jié)果： 從2010年1月至2013年9月納入研究的患者共計(jì)27 695人，其中聯(lián)合用藥組4 047人,單獨(dú)用藥組23 648人。由于患者的基線特征不均衡可比，所以用傾向評(píng)分進(jìn)行1 ∶1配比，配比后兩組各有4 046人。調(diào)整了一般人口學(xué)特征如年齡、性別、民族及伴隨疾病情況和合并用藥情況后，兩組的生存曲線差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)，組間的主要結(jié)局事件的HR值為0.91(0.82～1.01，P=0.07)， 差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。協(xié)變量中性別HR=1.36(1.20～1.55，P<0.05)，伴隨糖尿病HR=1.36(1.20～1.54，P<0.05)、血脂異常HR=1.13(1.00～1.27，P=0.05)、心臟病HR=1.39(1.22～1.58，P<0.05)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并使用其他抗血小板藥物HR=1.05(0.95～1.17，P>0.05)不增加再入院風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論： 聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷預(yù)防患者再次入院的效果與單獨(dú)使用阿司匹林的效果差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有合并癥的患者首次發(fā)病后在防治復(fù)發(fā)的同時(shí)應(yīng)積極治療合并癥。

[關(guān)鍵詞]卒中；腦缺血；阿司匹林；氯吡格雷；患者再入院

腦卒中為我國(guó)城市和農(nóng)村人口的第一位致殘和死亡的原因[1]，發(fā)病率正逐年增長(zhǎng)[2-4]。缺血性腦卒中在腦卒中亞型中占比最高，抗血小板治療是腦卒中二級(jí)預(yù)防的重要方法之一[5]，美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(AmericanStrokeAssociation,ASA)最新的《腦卒中二級(jí)預(yù)防指南》[6]推薦的抗血小板藥為阿司匹林，但并沒(méi)有將氯吡格雷列為推薦用藥。既往對(duì)于阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合用藥預(yù)防腦卒中再發(fā)的效果是否優(yōu)于阿司匹林單獨(dú)用藥的研究結(jié)果不一致[7-8]，腦卒中再發(fā)及用藥導(dǎo)致的出血是抗血小板治療效果和安全性中難以平衡的兩面，本研究利用北京市城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)的資料，綜合考慮兩方面對(duì)再入院的影響，在大樣本人群中比較聯(lián)合用藥相比單獨(dú)用藥對(duì)缺血性腦卒中患者再入院的影響。

1資料與方法

1.1研究資料

資料來(lái)源于北京市城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)中包括50余所三級(jí)綜合醫(yī)院，選擇該數(shù)據(jù)庫(kù)中2010年1月至2012年9月的住院記錄部分。

1.2研究對(duì)象

研究對(duì)象為2010年1月至2012年9月住院的患者中由于缺血性腦卒中、短暫性缺血發(fā)作入院的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)年齡>18歲；(2)主要診斷為缺血性腦卒中、短暫性缺血發(fā)作、腦梗死、腦梗塞；(3)單獨(dú)使用阿司匹林或者聯(lián)合使用阿司匹林及氯吡格雷。排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)用藥方式不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或者在不同組間變換；(2)患者基線時(shí)的個(gè)人繳費(fèi)狀態(tài)為參保暫停或醫(yī)保停止繳費(fèi)；(3)合并有房顫或瓣膜疾病的患者；(4)首次入院或者再次入院沒(méi)有CT檢查；(5)阿司匹林用藥劑量低于最低劑量；(6)聯(lián)合用藥組氯吡格雷使用劑量低于最低劑量；(7)占床日≤0。

1.3研究方法

采用回顧性隊(duì)列研究的設(shè)計(jì)方法，從北京市城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中提取入院時(shí)間在2010年1月至2012年9月之間，主要診斷為缺血性腦卒中的患者。將本研究時(shí)間內(nèi)患者的首條入院記錄作為本研究的基線，根據(jù)患者的基線用藥情況分為阿司匹林單獨(dú)用藥組、阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合用藥組，隨訪患者用藥后是否因?yàn)橹饕Y(jié)局事件再次入院?；颊叩陌殡S疾病情況通過(guò)診斷內(nèi)容以及用藥情況分析獲得，例如診斷中指明患有高血壓或者用藥記錄中有降壓藥則認(rèn)為該患者患有高血壓。通過(guò)比較兩組主要結(jié)局事件的再次入院情況及再入院的時(shí)間獲得不同療法的效果，主要結(jié)局事件包括：(1)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)；(2)腦梗死的出血性轉(zhuǎn)化；(3)心肌梗死；(4)消化道出血。由于在北京市城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中不包含是否死亡的變量，患者的個(gè)人繳費(fèi)狀態(tài)為參保暫停或醫(yī)保停止繳費(fèi)的主要原因包括患者死亡，所以將個(gè)人繳費(fèi)狀態(tài)為參保暫停或醫(yī)保停止繳費(fèi)的研究對(duì)象作為刪失數(shù)據(jù)納入研究處理。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用SQLSever2008軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的提取，SAS9.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。人群基線特征中的連續(xù)性變量采用t檢驗(yàn)、分類變量采用卡方檢驗(yàn)比較。采用Kaplan-Meier圖比較兩組之間的生存情況，并用Log-Rank檢驗(yàn)生存曲線的差異。用患者的基線數(shù)據(jù)，通過(guò)患者基線的年齡、性別、民族、伴隨疾病、伴隨用藥、占床日等數(shù)據(jù)，用Logistic回歸計(jì)算傾向得分，根據(jù)傾向得分進(jìn)行1∶1配比。用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來(lái)計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(hazardratio,HR)， P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1數(shù)據(jù)篩選流程

北京市城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中，從2010年1月至2013年9月共計(jì)33個(gè)月中選取診斷記錄中含有腦卒中的患者97 683人，排除主診斷(即入院當(dāng)次診斷記錄中的第一條)不是腦卒中的17 381人，有80 302主診斷為腦卒中的患者入選。根據(jù)患者當(dāng)次住院的用藥情況排除未使用阿司匹林或未聯(lián)合使用阿司匹林與氯吡格雷的患者共計(jì)33 960人，入選患者共計(jì)46 342人。根據(jù)合并疾病情況，排除合并房顫的患者260人及合并瓣膜疾病的患者73人，入選46 009人。根據(jù)個(gè)人繳費(fèi)狀態(tài)，排除在進(jìn)入隊(duì)列的基線期繳費(fèi)狀態(tài)為參保暫停和停止繳費(fèi)的患者共計(jì)777人，排除占床日數(shù)據(jù)缺失或?yàn)?的患者119人，排除沒(méi)有進(jìn)行CT檢查患者9 925人，排除基線用藥劑量不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者7 493人，最終納入研究的患者共計(jì)27 695人，其中聯(lián)合用藥組4 047人、單獨(dú)用藥組23 648人，1∶1傾向評(píng)分配比后兩組各有4 046人，詳細(xì)流程見(jiàn)圖1。

MAPT, mono-antiplatelet therapy; DAPT, dual-antiplatelet therapy.圖1　　從北京市城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中提取研究數(shù)據(jù)并配比的流程圖Figure 1　Flow-chart of extracting and matching data from Beijing urban workers medical insurance database

2.2配比前后的一般人口學(xué)特征

共有27 695人符合入選標(biāo)準(zhǔn)，聯(lián)合用藥組4 047人，單獨(dú)用藥組23 648人。入選患者平均年齡為(69.5±11.7)歲，平均隨訪時(shí)間為(436.5±298.7)d，聯(lián)合和單獨(dú)用藥組男性所占比例分別為74.2%和68.3%。伴隨疾病情況中，糖尿病患病情況(67.8% vs. 60.5%)、心臟疾病患病情況(17.9% vs. 11.0%)均為聯(lián)合用藥組比例高于單獨(dú)用藥組(P<0.05)。合并用藥情況，兩組使用了其他抗血小板藥的比例為47.2% vs. 45.2%，他汀類使用情況分別為77.2% vs. 58.9%，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑使用情況兩組分別為45.3% vs. 39.4%，鈣通道抑制劑使用情況分別為55.8% vs. 56.0%，均為聯(lián)合用藥組比例大于單獨(dú)用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見(jiàn)表1。

傾向評(píng)分配比后，患者的基線特征中除平均隨訪時(shí)間長(zhǎng)短外，其他特征之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表1　傾向評(píng)分配比前入選患者的基線一般人口學(xué)情況

DAPT,dual-antiplatelettherapy;MAPT,mono-antiplatelettherapy;ACE,angiotensinconvertingenzyme.

表2　傾向評(píng)分配比后入選患者的基線一般人口學(xué)情況

AbbreviationsasinTable1.

2.3主要結(jié)局事件情況

傾向評(píng)分配比后，在隨訪時(shí)間內(nèi)共有1 495名患者有再入院記錄，其中1 227人為缺血性腦卒中復(fù)發(fā)，71人為腦梗死出血性轉(zhuǎn)化，72人為心肌梗死，25人為消化道出血；另外有100名患者的個(gè)人繳費(fèi)狀態(tài)為參保暫?；蜥t(yī)保停止繳費(fèi)(其中包含死亡患者，按刪失數(shù)據(jù)處理)，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.54)，具體數(shù)值見(jiàn)表3。

從圖2可以看出，調(diào)整了一般人口學(xué)特征如年齡、性別、民族及伴隨疾病情況和合并用藥情況后，Log-Rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間生存曲線的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥更易于發(fā)生再次入院。

表3　兩組患者主要結(jié)局事件再入院人數(shù)

AbbreviationsasinTable1.

Abbreviations as in Table 1.圖2　傾向評(píng)分配比前聯(lián)合用藥組與阿司匹林單獨(dú)使用組主要結(jié)局事件的生存曲線Figure 2　Survival curves of major results in DAPT and MAPT before propensity score matching

考慮到兩不同用藥組的基線不均衡，為了避免由于患者的基線特征不匹配導(dǎo)致的混雜，所以用患者基線的特征計(jì)算傾向評(píng)分，按照傾向得分對(duì)兩組患者進(jìn)行1∶1配比，再進(jìn)行分析。圖3可以看出，1∶1 傾向評(píng)分配比后，兩組的生存曲線差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)，即兩組患者由于主要心血管事件再次入院情況沒(méi)有差別。

Abbreviations as in Table 1.圖3　傾向評(píng)分配比后聯(lián)合用藥組與阿司匹林單獨(dú)使用組主要結(jié)局事件的生存曲線Figure 3　Survival curves of major results in DAPT and MAPT after propensity score matching

從表4可以看出，不同用藥組間的主要心血管事件的HR值為0.91(P=0.07)，組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，協(xié)變量中性別(HR=1.36，P<0.001)和伴隨糖尿病(HR=1.36，P<0.001)、血脂異常(HR=1.13，P=0.05)、心臟病(HR=1.39，P<0.001)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。女性腦卒中患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是男性的1.36倍，伴隨糖尿病、伴隨血脂異常、伴隨心臟病會(huì)導(dǎo)致因主要結(jié)局事件再次入院的風(fēng)險(xiǎn)增加，合并使用其他抗血小板藥物(HR=1.05，P>0.05)不增加再入院風(fēng)險(xiǎn)。

表4　傾向評(píng)分配比后各協(xié)變量的HR值

AbbreviationsasinTable1.

3討論

本研究中，未進(jìn)行傾向評(píng)分配比前結(jié)果顯示，調(diào)整了可能影響生存時(shí)間的協(xié)變量后，組間生存曲線的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥更易于發(fā)生再次入院。由于《美國(guó)腦卒中二級(jí)預(yù)防指南》[9]沒(méi)有以最高級(jí)別證據(jù)推薦使用氯吡格雷(B級(jí)證據(jù))，并且氯吡格雷的價(jià)格較高[10]，所以醫(yī)務(wù)人員通常傾向于給病情較重或社會(huì)條件優(yōu)越的患者使用氯吡格雷，因而造成偏倚。從患者的基線人口學(xué)特征也可以看出，聯(lián)合用藥組患者的占床日、伴隨糖尿病的比例、伴隨心臟病的比例、合并使用他汀類藥物的比例及合并血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的比例均大于單獨(dú)用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明兩組患者的基線人口學(xué)特征不匹配。傾向評(píng)分配比的方法可以有效降低觀察性研究的混雜偏倚[11]，本研究根據(jù)患者的基線特征，采用傾向評(píng)分配比對(duì)患者進(jìn)行1∶1配比。

調(diào)整了患者的基線特征后，COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型顯示，兩組患者的再次入院情況差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他協(xié)變量中，性別、合并糖尿病、合并血脂異常、合并心臟病均會(huì)導(dǎo)致因主要結(jié)局事件再次入院的風(fēng)險(xiǎn)增加，合并使用其他抗血小板藥不增加患者再入院的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中女性腦卒中患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是男性的1.36倍，與既往研究[12]結(jié)果一致。Lakshminarayan等[13]的研究結(jié)果顯示，伴隨疾病會(huì)增加患者的再入院風(fēng)險(xiǎn)，本研究中合并有糖尿病、血脂異常以及心臟病的患者再次入院風(fēng)險(xiǎn)較高，所以首次發(fā)病后，進(jìn)行復(fù)發(fā)防治的同時(shí)應(yīng)積極治療合并癥。既往有研究顯示[14-16]，合并使用多種抗血小板藥會(huì)導(dǎo)致患者出血等事件的發(fā)病率增加，而本研究結(jié)果顯示，合并使用其他抗血小板藥物并沒(méi)有導(dǎo)致患者的再入院風(fēng)險(xiǎn)增加，所以對(duì)于腦卒中病情較重的患者，為了取得更好的預(yù)防栓塞效果，可以合并使用幾種抗血小板藥，這與Geeganage等[17]的研究結(jié)果相一致。

與既往研究相比，本研究有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)研究數(shù)據(jù)庫(kù)為北京市城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)，研究人群樣本量大；(2)數(shù)據(jù)庫(kù)的研究中，在實(shí)際用藥過(guò)程比較不同療法對(duì)患者腦卒中再發(fā)的預(yù)防效果，研究結(jié)果的真實(shí)性高，外推性較好；(3)相比于既往研究，本研究的隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)結(jié)局有較好的評(píng)價(jià)。但也有以下不足之處：(1)研究對(duì)象的死亡結(jié)局不可知，這可能導(dǎo)致偏倚；(2)北京市城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中沒(méi)有反映患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，無(wú)法調(diào)整兩組患者的病情嚴(yán)重程度；(3)現(xiàn)實(shí)的醫(yī)療環(huán)境中的混雜因素較多，無(wú)法識(shí)別。

既往研究顯示[18-19]，患者的病情嚴(yán)重程度與是否再次入院有關(guān)。臨床實(shí)踐中，臨床工作者通常傾向于給病情較重的患者聯(lián)合用藥，使用了聯(lián)合用藥后獲得了與病情較輕的患者同樣的生存時(shí)間，則認(rèn)為聯(lián)合用藥可以預(yù)防患者再入院，效果優(yōu)于單獨(dú)用藥。本研究數(shù)據(jù)庫(kù)中不包含反映患者病情嚴(yán)重程度的變量，所以無(wú)法對(duì)患者的病情嚴(yán)重程度進(jìn)行匹配，希望在后續(xù)研究工作中能夠改進(jìn)。

綜上所述，本研究認(rèn)為聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷預(yù)防患者再次入院的效果與單獨(dú)使用阿司匹林的效果差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有合并癥的患者首次發(fā)病后在防治復(fù)發(fā)的同時(shí)應(yīng)積極治療合并癥。

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(2016-02-02 收稿)

(本文編輯：劉淑萍)

Retrospective cohort study for the impact on readmission of patients with ischemic stroke after treatment of aspirin plus clopidogrel or aspirin mono-therapy

YANG Cheng1, ZHANG Yu-qi2, TANG Xun1, GAO Pei1, WEI Chen-lu1, HU Yong-hua1△

(1.DepartmentofEpidemiologyandBiostatistics,PekingUniversitySchoolofPublicHealth,Beijing100191,China; 2.DepartmentofEducation,PekingUniversityHealthScienceCenter,Beijing100191,China)

ABSTRACTObjective：To see the influence of different antiplatelet therapies on stroke patients’ readmission by performing a deep data-mining into Beijing Healthcare Insuring Database, based on a large sample size. Methods: Aretrospective cohort study, was adopted to extract patients primarily diagnosed as ischemic stroke from healthcare database. The first hospital records were considered as the patient’s baseline in this study, who were divided into MAPT (aspirin) and DAPT (aspirin and clopidogrel) according to the patient’s baseline medications. A follow-up was conducted to see whether the patients would have rehospitalization record because of major result events after medication. The major result events, included: (1) recurrence of ischemic stroke; (2) hemorrhagic transformation of ischemic stroke; (3) myocardial infarction; (4) the digestive hemorrhage. The Kaplan-Meier figure was used to compare the survival situations between these two groups, the log-rank test was used to test the difference of the survival curve, and 1 ∶1 propensity score matching was calculated from the patients’ baseline data. Cox proportional hazards model was used to calculate the hazard ratio (HR). Results: A total of 27 695 patients From January 2010 to September 2013 were included, 4 047 with DAPT, and 23 648 with MAPT. Because the baseline characteristics of the patients was disequilibrium, so we used 1 ∶1 propensity score matching, after which, the number of the two groups was 4 046 each. Adjusted for the general demographic characteristics such as age, sex, nationality, complication and drug combination, no statistical significance was observed between the survival curves of the two groups (P=0.06). HR value of major result events between the groups was 0.91 (0.82-1.01, P=0.07), which was not statistically significant. The covariate gender HR=1.36 (1.20-1.55, P<0.05), accompanied by diabetes HR= 1.36 (1.20-1.54, P<0.05), dyslipidemia HR=1.13 (1.00-1.27, P=1.13), heart disease HR=1.39 (1.22-1.58, P<0.05) was statistically significant. Drug combination with other antiplatelet agents HR=1.05 (0.95-1.17, P>1.05) did not increase the risk of readmission. Conclusion: There was no difference in prevention of readmission between patients with DAPT and MAPT. Patients with complications should actively treat the complications at the same time as they prevent recurrence after first attack.

KEY WORDSStroke; Brain ischemia; Aspirin; Clopidogrel; Patient readmission

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金(81230066，81573226)資助Supported by the National Natural Science Foundation of China (81230066,81573226)

Corresponding author△’s e-mail, yhhu@bjmu.edu.cn

[中圖分類號(hào)]R743.3

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1671-167X(2016)03-0442-06

doi:10.3969/j.issn.1671-167X.2016.03.012

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-5-1213：25：33網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160512.1325.010.html