李俊英，梁宗安，董 蕓，周 平，陳友岱，章曉紅，蘇明華(.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院急救中心 EICU，四川 成都 6007；.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 成都 6004)

重組人凝血因子Ⅶa對(duì)創(chuàng)傷性大出血的療效觀察

李俊英1，梁宗安2，董 蕓1，周 平1，陳友岱1，章曉紅1，蘇明華1
(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院急救中心 EICU，四川 成都 610072；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 成都 610041)

目的 觀察重組人凝血因子Ⅶa(rFⅦa) 治療創(chuàng)傷性大出血的臨床療效。方法 將2012年9月至2015年9月收治的130例創(chuàng)傷性大出血患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為2組各65例。對(duì)照組給予常規(guī)藥物止血治療；觀察組除給常規(guī)止血藥物外，加用rFⅦa治療，比較兩組患者用藥前及用藥后1、2、4、8、24小時(shí)凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血漿纖維蛋白原(FIB)、輸血量、多巴胺用量、多器官功能障礙綜合征發(fā)生率及病死率。結(jié)果 觀察組使用rFⅦa后1小時(shí)部分凝血活酶時(shí)間縮短；2、4、8、24小時(shí)PT、APTT降低；FIB在用藥后2、4、8小時(shí)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)；總輸血量及多巴胺用量均較對(duì)照組減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)；多器官功能不全發(fā)生率降低、在ICU住院期間死亡人數(shù)減少。結(jié)論 在創(chuàng)傷導(dǎo)致嚴(yán)重大出血時(shí)，使用重組人凝血因子Ⅶa能加強(qiáng)控制出血，減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善預(yù)后。

重組人凝血因子Ⅶa；創(chuàng)傷性出血；凝血酶原時(shí)間；部分凝血活酶時(shí)間；血漿纖維蛋白原

創(chuàng)傷性大出血在嚴(yán)重創(chuàng)傷或大手術(shù)后患者中較為常見。全球每年死于創(chuàng)傷的人數(shù)超過(guò)300萬(wàn)，創(chuàng)傷性大出血導(dǎo)致的死亡占院前創(chuàng)傷后死亡人數(shù)的30%～56%。創(chuàng)傷患者早期死亡的主要原因?yàn)榇蟪鲅皣?yán)重顱腦損傷，后期主要是感染以及多器官功能衰竭。研究證實(shí)，創(chuàng)傷發(fā)生后凝血因子在血液中的濃度呈下降趨勢(shì)，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致凝血異常，增加出血和輸血風(fēng)險(xiǎn)[1]。創(chuàng)傷性凝血障礙導(dǎo)致的出血是創(chuàng)傷后第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)死亡的主要原因之一，及時(shí)糾正凝血功能缺陷，對(duì)減少嚴(yán)重創(chuàng)傷出血具有重要意義[2]。重組人凝血因子Ⅶa(rFⅦa)作為一種重要的凝血因子制劑，通過(guò)對(duì)內(nèi)外源凝血途徑共同促進(jìn)和維持凝血過(guò)程[3，4]。rFⅦa在血管損傷處與組織因子結(jié)合后產(chǎn)生足夠的凝血酶，從而觸發(fā)凝血瀑布。由于rFⅦa能迅速啟動(dòng)內(nèi)外源性凝血途徑，可使局部迅速止血，為創(chuàng)傷性大出血的治療提供了新思路。本研究旨在探討創(chuàng)傷性大出血患者使用rFⅦa的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年9月至2015年9月四川省人民醫(yī)院急診ICU收治的創(chuàng)傷性大出血患者130例，其中車禍傷87例、刀傷16例、高空墜落傷12例、鈍器傷10例、手術(shù)后大出血5例，所有病例在入住ICU時(shí)估計(jì)出血量大于600 ml，且有血流動(dòng)力學(xué)改變。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各65例。其中對(duì)照組男45例，女20例，年齡(35.7±9.6)歲，包括車禍傷39例，刀傷10例，高空墜落傷8例，鈍器傷4例，大手術(shù)后出血4例。觀察組男48例，女17例，年齡(40.3±10.7)歲，包括車禍傷48例，刀傷6例，高空墜落傷4例，鈍器傷5例，大手術(shù)后出血2例。兩組患者一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組均采用常規(guī)治療方法進(jìn)行治療：止血藥(氨甲環(huán)酸、卡絡(luò)磺鈉、注射用白眉蛇毒血凝酶、維生素K1)、積極的生命支持、控制性液體復(fù)蘇、成分輸血，并依據(jù)病情需要，進(jìn)行相應(yīng)的外科手術(shù)等臨床干預(yù)措施。觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予rFⅦa(丹麥諾和諾德公司，商品名：諾其)，首次給藥劑量為 80 μg/kg 靜脈推注，給藥后觀察1.5小時(shí)，如未達(dá)到出血量減少，則再給予40 μg/kg。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者凝血指標(biāo)(PT、APTT、FIB)、總輸注血液制品種類及總輸血量、多巴胺用量、多器官功能障礙綜合征發(fā)生率及在ICU住院期間病死率。記錄觀察組使用rFⅦa前及使用后1、2、4、8、24小時(shí)凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)，同時(shí)與未使用rFⅦa的對(duì)照組進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組獨(dú)立均數(shù)比較用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析及t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血指標(biāo)比較 兩組在大出血時(shí)均存在凝血功能異常，PT、APTT明顯延長(zhǎng)，F(xiàn)IB下降。在使用rFⅦa前兩組PT、APTT、FIB比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組比較：使用rFⅦa后1小時(shí)，觀察組APTT縮短，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)；但 PT、FIB比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用rFⅦa后2、4、8小時(shí)，兩組PT、APTT、FIB比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在用藥后24小時(shí)觀察組PT、APTT明顯下降，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；FIB在用藥后24小時(shí)恢復(fù)正常，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與使用rFⅦa前比較：PT在用藥后4、8、24小時(shí)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；APTT在用藥后2、4、8小時(shí)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；FIB在用藥后所有時(shí)間點(diǎn)均有升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01；與用藥前比較，#P<0.05，##P< 0.01

2.2 輸血量、多巴胺用量及預(yù)后比較 觀察組共14例發(fā)生多器官功能衰竭，其中10例死亡；對(duì)照組20例發(fā)生多器官功能衰竭，15例死亡。多器官功能衰竭主要是并發(fā)循環(huán)衰竭、腎功能衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道功能衰竭。觀察組紅細(xì)胞懸液、血漿及多巴胺用量均較對(duì)照組減少(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組患者輸血、多巴胺用量及預(yù)后情況比較

3 討論

重癥監(jiān)護(hù)室常遇到各種創(chuàng)傷性出血，嚴(yán)重的創(chuàng)傷性大出血往往會(huì)并發(fā)失血性休克、凝血功能異常、多器官功能障礙或衰竭。在搶救治療時(shí)，除了盡快行損傷控制性手術(shù)外，主要治療措施是控制性液體復(fù)蘇、血液制品輸入及止血藥物。由于常規(guī)止血藥物的止血過(guò)程較緩慢且療效欠佳，導(dǎo)致對(duì)血液制品需求量增大，但目前血液制品資源緊缺，難以充分滿足臨床需求，且大量輸注血液制品有較多急性及慢性并發(fā)癥。嚴(yán)重創(chuàng)傷大出血由于失血性休克、血液稀釋、低溫、酸中毒、凝血因子缺乏、纖溶激活等又會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的凝血功能障礙，而凝血功能障礙又加重了出血風(fēng)險(xiǎn)[5]。凝血病、低體溫、酸中毒組成創(chuàng)傷患者的致死性三聯(lián)征[6～8]。因此及時(shí)補(bǔ)充重要的凝血因子對(duì)挽救患者生命極其重要。

既往研究證實(shí)人凝血因子Ⅶ(hFⅦ)是肝臟合成的一種維生素K依賴性、具有絲氨酸蛋白水解酶作用的酶原，是參與血液凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要蛋白之一，半衰期2.5小時(shí)。天然hFⅦ在血漿中含量很低，難以規(guī)?；苽?，還存在傳播疾病等安全隱患。重組人凝血因子Ⅶa1999年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2002年在中國(guó)獲得臨床批準(zhǔn)。注射rFⅦa后，啟動(dòng)凝血瀑布階段，血漿高水平的rFⅦa克服了hFⅦ的干擾，使組織因子與rFⅦa飽和，產(chǎn)生足夠的活化血小板，另外rFⅦa不與休眠狀態(tài)的血小板結(jié)合，只有在發(fā)生損傷，組織因子暴露并且血小板被活化后才能發(fā)揮凝血作用[9，10]。重組人凝血因子Ⅶa已被廣泛應(yīng)用于有因子Ⅶ或Ⅸ抑制物的血友病患者的止血，也常用于其他凝血酶生成障礙性出血性疾病及腦出血患者，有報(bào)道rFⅦa可用于心臟手術(shù)及婦科手術(shù)后出血及創(chuàng)傷性出血[11～14]。

本研究結(jié)果顯示：創(chuàng)傷導(dǎo)致的大出血時(shí)，均出現(xiàn)凝血功能異常。本文觀察組使用 rFⅦa治療后1 h較之對(duì)照組APTT有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的縮短，凝血功能開始出現(xiàn)好轉(zhuǎn)；2 h后APTT及PT均縮短、FIB增加，三項(xiàng)凝血功能指標(biāo)均好轉(zhuǎn)，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組使用rFⅦa 治療后總輸血量及多巴胺用量均較對(duì)照組減少，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組多器官功能不全、病死率均較對(duì)照組降低。提示使用重組人凝血因子Ⅶa能顯著改善凝血功能，改善預(yù)后。

綜上所述，創(chuàng)傷性大出血時(shí)積極使用基因重組人凝血因子Ⅶa，能改善患者凝血功能、減少血液制品輸入、減少多器官功能不全的發(fā)生，能最大限度地挽救患者的生命。基因重組人凝血因子Ⅶa 是一個(gè)高效止血藥，但高昂的費(fèi)用往往限制了其臨床應(yīng)用，往往成為難治性大出血的最后一個(gè)補(bǔ)救措施，所以在危及生命的大出血時(shí)可考慮早期應(yīng)用，以期盡早改善凝血功能，進(jìn)而改善患者預(yù)后。

[1] Lee AI，Campigotto F，Rawn JD，et al.Clinical significance of coagulation studies in predicting response to activated recombinant Factor Ⅶ in cardiac surgery patients[J].Br J Haemotol，2012，157：397-400.

[2] Duan K，Yu W，Li N.the pathophysiology and management of acute tramatic coagulopathy[J].Clin Appl Thromb Hemost，2015，2l(7)：645-652.

[3] Vadivel K，Bajaj SP.Structural biology of factor VIIa tissue factor inifiated coagulationI [J] .Front Biosci，2012，17：2476-2494.

[4] Uber WE，Toole JM，Stroud MR，et al.Administration of recombinant activated factor Ⅶ in the intensive care unit after complex cardiovascular surgery：clinical and economic outcomes[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2011，141：1469-1477.

[5] Davenport R，Manson J，De Atll H，et al.Functional definition and characterisation of acute traumatic coagulopathy[J].Crit Care Med，201l，39(12)：2652.

[6] Jansen JO，ScarPelini S，Pinto R，et al.Hypoperfusion in severely injured trauma patients is associated with reduced coagulation factor activity[J].Trauma，2011，71：435-440.

[7] ShazBH，Winkler AM，James AB，et al.Pathophysiology of early trauma induced coagulopathy：emerging evidence for the modilution and coagulation factor depletion[J].Trauma，2011，70(1401-1407)

[8] 竇東偉，薛寅凱，陳路佳，等.急性創(chuàng)傷性急性創(chuàng)傷性凝血障礙大鼠凝血因子Ⅶ的表達(dá)及其調(diào)節(jié)因素[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2016，33(4)：959-961.

[9] 饒紹琴，楊洋，騰飛鵬，等.不同溫度和時(shí)間對(duì)凝血因子Ⅶ的影響[J] .實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2005，2(2)：90-91.

[10]Goudemand J，Caron C，Dreyfus M，et al.Standardization of factorⅦ/activated factorⅦmeasurement in plasma of patients treated with recombinant factor activatedⅦ[J].Coagul Fibrinolysis，2003，14(5)：505-511.

[11]Veldman A，Hoffman M，Ehrenforth S.New insights into the coagulation system and implications for new therapeutic options with recombinant factor Ⅶa[J].Curr Med Chem，2003，10(10)：797-798.

[12]陳奇翰，周鍵.小劑量重組人凝血因子Ⅶa 治療單純性顱腦創(chuàng)傷性凝血功能障礙臨床效果分析[J].浙江創(chuàng)傷外科，2016，21(1)：158-159.

[13]溫紅，郭碧赟.長(zhǎng)期小劑量凝血因子Ⅶ預(yù)防重度血友病A患兒關(guān)節(jié)出血的療效與相關(guān)因素分析[J].中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志，2013，18(1)：35-38.

[14]徐莉，王強(qiáng)，王東進(jìn).重組活化凝血因子Ⅶ在心血管外科術(shù)后止血中的應(yīng)用[J] .實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31(10)：1727-1728.

梁宗安

R605.972

A

1672-6170(2016)06-0045-03

2016-04-23；

2016-07-21)