閆智杰 李靜 夏芝輝 韓飚 吳麗麗 潘毅

左西孟旦對(duì)膿毒癥誘導(dǎo)心肌功能障礙患者血流動(dòng)力學(xué)的影響及其機(jī)制研究

閆智杰 李靜 夏芝輝 韓飚 吳麗麗 潘毅

目的 觀察左西孟旦對(duì)膿毒癥誘導(dǎo)心肌功能障礙（sepsis induced myocardial dysfunction,SIMD）患者血流動(dòng)力學(xué)及炎癥因子的影響。方法 采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥物對(duì)照方法。將SIMD患者分入左西孟旦組和多巴酚丁胺組，入選患者均用藥前及用藥后24h,從靜脈采血5mL，置于以EDTA抗凝的試管中后立即送檢，使用熒光免疫法測(cè)定BNP濃度，用ELISA法檢測(cè)血清樣本中IL-1及TNF-α的濃度，通過脈搏指示連續(xù)心輸出量測(cè)定（Picco）監(jiān)測(cè)CI、GEDV、ITBV、EVLM。結(jié)果 左西孟旦組較多巴酚丁胺組能夠顯著降低SIMD患者BNP和IL-1、TNF-α水平(P＜0.05)；左西孟旦組CI增加，GEDV、ITBV和 EVLM降低較多巴酚丁胺組明顯(P＜0.05)。結(jié)論 與多巴酚丁胺比較，左西孟旦可以更明顯改善SIMD患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及減少炎癥因子的含量，具有明顯的抗炎癥作用，更適用于SIMD患者。

左西孟旦；膿毒癥；心肌功能障礙；血流動(dòng)力學(xué)；炎癥因子

膿毒癥誘導(dǎo)心肌功能障礙(SIMD)使重癥監(jiān)護(hù)病房患者的死亡率明顯增加。SIMD具有明顯的血流動(dòng)力學(xué)功能障礙，表現(xiàn)心臟收縮功能及心排血量明顯降低。炎癥因子TNF-α和IL-1可直接或間接對(duì)心肌造成損傷，在心肌功能障礙中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，其通過增加細(xì)胞收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性及K+通道的開放而兼有強(qiáng)心和擴(kuò)血管作用。本研究對(duì)SIMD患者分別應(yīng)用左西孟旦與多巴酚丁胺，結(jié)果顯示左西孟旦更具有明顯改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的作用，而且可以減少炎癥因子的含量，具有抗炎效應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月～2014年12月收住南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科住院膿毒癥患者60例，入選標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥患者診斷參考2001年美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)/危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（ACCP/SCCM），同時(shí)伴有心肌功能障礙，滿足

CI＜2.5l/min/m2，GEDVI＞800mL/m2、ITBVI＞1000mL/ m2、EVLMI＞14mL/kg。研究排除：原有心功能不全、器質(zhì)性心臟瓣膜及結(jié)構(gòu)缺損性心臟病、慢性腎功能衰竭、急性冠狀動(dòng)脈性疾病、主動(dòng)脈瘤、惡性心律失常、嚴(yán)重氣胸。符合入選標(biāo)準(zhǔn)患者60例，男45例，女15例，其中重癥肺炎38例，泌尿系感染10例，腹腔感染8例及血源性感染4例。通過隨機(jī)方法分入左西孟旦組和多巴酚丁胺組，每組各30例。左西孟旦組男22例，女8例，平均年齡（72.5±14.3）歲；多巴酚丁胺組，男23例，女7例，平均年齡（74.3±12.4）歲。左西孟旦組和多巴酚丁胺組患者的年齡、危重程度、基礎(chǔ)疾病數(shù)目等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。本研究所遵循的程序符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并經(jīng)受試者簽署知情同意書。

表1 2組入選時(shí)臨床資料比較（x±s）

1.2 方法 所有入選患者均應(yīng)用心電監(jiān)護(hù)儀持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓、心電、呼吸及血氧飽和度，2組患者入院后給予常規(guī)抗菌素抗感染及接受心衰基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，多巴酚丁胺組：給予鹽酸多巴酚丁胺注射液(上海第一生化制藥有限公司)療程24h，以2μg/（kg·min）靜脈滴注開始，如患者能耐受，則2h后加到4μg/（kg·min）持續(xù)靜脈滴注。左西孟旦組：接受左西孟旦注射液(成都圣諾生物制藥有限公司)，療程24h，首先負(fù)荷量12μg/ kg，10min靜脈注射，隨后維持量0.1μg/（kg·min）。靜脈滴注，如患者能耐受，則2h后增加劑量到0.2μg/（kg·min），持續(xù)靜脈滴注。入選患者均用藥前及用藥后24h從靜脈采血5mL，置于以EDTA抗凝的試管中后立即送檢，BNP濃度的測(cè)定采用美國Biosite公司的TraiageBNP儀器，使用熒光免疫測(cè)定法，15～20min后顯示屏直接顯示出指數(shù)，范圍為5～5000pg/mL，由本院檢驗(yàn)科專人嚴(yán)格按照試劑說明書操作，批內(nèi)批間變異系數(shù)分辨為513%和519%。細(xì)胞因子濃度的測(cè)定用ELISA法檢測(cè)血清樣本中IL-1及TNF-α的濃度。所有入選患者家屬均簽署行PICCO檢測(cè)知情同意書，患者平臥位，行鎖骨下中心靜脈置管，并經(jīng)股動(dòng)脈放置一條PICCO專用監(jiān)測(cè)導(dǎo)管由德國PULSION公司推出的新一代容量監(jiān)測(cè)儀器，通過“熱稀釋”法得出CI、GEDV、ITBV和EVLM，為減少誤差，需連續(xù)3次取均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料采用“x±s”表示，采用單因素方差分析one-way ANOVA，進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，各組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組治療后BNP均有下降（P＜0.05），且左西孟旦組較多巴酚丁胺組下降更明顯（P＜0.05）；左西孟旦組治療后TNF-α、IL-1均明顯下降（P＜0.05），多巴酚丁胺組治療后TNF-α、IL-1與治療前比較未見明顯下降，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 2組治療前后BNP，TNF-α及IL-1比較（x±s）

2.2 2組治療前Picco監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組治療后CI均有所升高（P＜0.01），且左西孟旦組較多巴酚丁胺組升高更明顯（P＜0.05）；2組治療后EVLM、ITBV和GEDV均有所下降（P＜0.01）；左西孟旦組較多巴酚丁胺組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

膿毒癥（sepsis）是各種致病微生物或其毒素存在于血液或組織中，導(dǎo)致機(jī)體的一種全身性炎性反應(yīng)，其發(fā)生率及病死率都很高，大約有40%～50%的膿毒癥患者會(huì)發(fā)生心肌功能障礙，病死率高達(dá)70%～80%[1]。有效的預(yù)防和治療心肌功能障礙是膿毒癥治療的重要組成部分。膿毒癥誘導(dǎo)心肌功能障礙（sepsis induced myocardial dysfunction，SIMD）具有明顯的血流動(dòng)力學(xué)功能障礙，表現(xiàn)為心臟收縮功能、心排血量以及射血分?jǐn)?shù)明顯降低。脈搏指示連續(xù)心輸出量測(cè)定（Picco）可測(cè)出心臟指數(shù)（CI）、全心舒張末容積（GEDV）、胸內(nèi)血容量(ITBV)和血管外肺水(EVLM)，為判斷心肌收縮力的變化、肺水腫程度和心臟前負(fù)荷狀態(tài)提供寶貴資料。

炎癥介質(zhì)的大量釋放在膿毒性休克及多器官功能不全綜合癥發(fā)生發(fā)展中起了關(guān)鍵的作用[2]，Kumar等[3]首先提出了膿毒癥時(shí)心肌的損害至少一部分因素為炎性因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素1（IL-1）的作用，其主要通過影響鈣離子流和通過一氧化氮合成酶（NOS）和細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加影響心肌收縮力[4]，TNF-α和IL-1在膿毒癥患者心肌功能損傷中發(fā)揮著協(xié)同作用，單獨(dú)存在時(shí)，它們均需要很高濃度才可以產(chǎn)生體外的心肌抑制功能，而在共存時(shí)，產(chǎn)生同樣作用所需的濃度較前要低50～100倍，血清的心肌抑制效應(yīng)只有在同時(shí)消除TNF-α和IL-1后才會(huì)消除。

近年來，有學(xué)者提出將腦鈉肽又稱B型腦鈉肽（BNP）作為膿毒血癥和感染性休克時(shí)心肌損傷和預(yù)后預(yù)測(cè)生化標(biāo)志物[5]。B型腦鈉肽（BNP）是一種主要由心室細(xì)胞分泌的多肽，當(dāng)心室容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷增加時(shí)心肌合成和釋放BNP就會(huì)增多，膿毒血癥時(shí)心肌抑制、心功能不全是膿毒血癥患者BNP增高的主要原因，膿毒血癥時(shí)BNP水平升高的另一個(gè)重要的原因是BNP的合成和降解受內(nèi)毒素和炎癥因子的介導(dǎo)。這些炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素除了對(duì)心臟有毒性作用，還可介導(dǎo)BNP基因的表達(dá)[6]。本研究結(jié)果顯示，左西孟旦組較多巴酚丁胺組治療后BNP下降更明顯，與左西孟旦對(duì)SIMD患者的血流動(dòng)力學(xué)具有明顯改善外，且左西孟旦能減少炎癥因子的含量，具有抗炎作用。

左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，它不增加心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，而是通過增加細(xì)胞收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性來增強(qiáng)心肌細(xì)胞的收縮力，不增加心肌耗氧量，不易導(dǎo)致心律失常和細(xì)胞損傷，其明顯改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，同時(shí)既不損害心臟舒張功能，也不延長舒張時(shí)間。左西孟旦可開放血管平滑肌細(xì)胞膜及線粒體膜上三磷酸腺苷敏感型K+通道（K+-ATP），使血管充分?jǐn)U張，可以降低肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管嵌壓和總外周血管阻力[7]。左西孟旦還可作用于一氧化氮合酶，生成一氧化氮（NO），以此控制冠狀動(dòng)脈的血流量[8]。除了在血流動(dòng)力學(xué)方面有優(yōu)勢(shì)外，左西孟旦免疫調(diào)節(jié)劑抑制細(xì)胞凋亡等作用近來也備受關(guān)注。左西孟旦能夠降低細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、脂質(zhì)過氧化物丙二醛（MDA）、腦利鈉鈦(BNP)的水平以及減少可溶性凋亡信號(hào)因子Fas/Fas配體，從而具有抗炎、抗氧化以及對(duì)抗心肌細(xì)胞凋亡的作用[9]。既往研究多數(shù)是左西孟旦應(yīng)用于心臟原發(fā)疾病所致心肌功能障礙患者具有明顯改善其血流動(dòng)力學(xué)及心功能狀態(tài)，但對(duì)膿毒癥誘導(dǎo)心肌功能障礙研究較少。本課題從炎癥因子對(duì)SIMD的發(fā)病機(jī)制影響角度著手，分別應(yīng)用左西孟旦與多巴酚丁胺，結(jié)果顯示左西孟旦更具有明顯改善SIMD患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的作用，且左西孟旦組血漿中IL-1、TNF-α濃度明顯降低，說明左西孟旦具有明顯的抗炎癥作用，與多巴酚丁胺比較更適用于SIMD患者。

表3 2組治療前后Picco監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較（x±s）

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Objective To observe the effects of levosimendan on hemodynamics and inflammatory factors in patients with sepsis-induced myocardial dysfunction (SIMD). Methods A randomized, double-blind, multicenter, positive controlled trial was performed. The SIMD patients were randomly divided into levosimendan group and dobutamine group. Five milliliter venous blood was collected 24 hours before and after treatment and stored in tubes with EDTA anticoagulant. The samples were immediately sent to determine the concentration of BNP by fluorescenceimmunoassay, test the serum content of IL-1 and TNF-α with ELISA, and monitor CI, GEDV, ITBV and EVLM by Pulse indicating continuous determination of cardiac output (Picco). Results Levosimendan reduced significantly the serum concentrations of BNP, IL-1 and TNF-α in patients with SIMD compared to dobutamine (P＜0.05). Furthermore, there were dramatically higher CI and lower GEDV, ITBV and EVLM in levosimendan group than dobutamine (P＜0.05). Conclusion Compared to dobutamine, Levosimendan could obviously improve the hemodynamic indexes of patients with SIMD and decrease the concentrations of inflammatory factors. Consequently, levosimendan has apparent anti-inflammatory role and is more applicable to patients with SIMD.

Levosimendan; Sepsis; Myocardial dysfunction; Hemodynamics; Inflammatory factors

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.27.002

江西省衛(wèi)生廳計(jì)劃基金項(xiàng)目 （20155374）

江西 330003 南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 （閆智杰 李靜 夏芝輝 韓飚 吳麗麗 潘毅）

李靜 E-mail：76514938@qq.com