劉德平

100730 北京醫(yī)院心內科

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低尿酸血癥

劉德平

100730 北京醫(yī)院心內科

【關鍵詞】尿酸；低尿酸血癥

Hypouricemia

LiuDeping

DepartmentofCardiology，BeijingHospital，Beijing100730，China

【Key words】Uric Acid；Hypouricemia

血尿酸濃度降低(低尿酸血癥)常被臨床所忽視。低尿酸血癥指血中尿酸水平低于正常值，目前尚無公認的診斷界值，人為規(guī)定為<2 mg/dl(119 mmol/L)。低尿酸血癥常常提示機體存在原發(fā)性或繼發(fā)性的腎小管疾病或其他疾病，并可能誘發(fā)急性腎衰竭等嚴重并發(fā)癥。但長期以來，低尿酸血癥一直被認為是一種沒有臨床意義的生化異常。

在住院患者中，其患病率約為2%，在表面健康人群中低于0.5%。Erley等在1989年報道，在表面健康成年人中，低尿酸血癥的患病率在男性為0.16%，女性為0.23%。Igarashi在1993年報道，在表面健康的日本兒童中，男童的患病率為0.24%，女童為0.56%。

1引起低尿酸血癥的原因

低尿酸血癥可能由尿酸生成減少(尿酸分泌分數降低)引起，還見于由于遺傳性或獲得性疾病導致的腎小管重吸收減少(尿酸分泌分數增加)。尚未發(fā)現因為腸內尿酸分解增加所致的低尿酸血癥。

1.1尿酸生成減少

尿酸生成減少可能是由若干少見的尿酸合成及分解代謝異常的遺傳疾病引起，而由于別嘌醇治療或肝臟疾病導致的獲得性黃嘌呤氧化酶缺乏更為常見。

1.1.1導致尿酸生成減少的遺傳性疾病(1)遺傳性黃嘌呤尿癥：黃嘌呤氧化酶催化次黃嘌呤轉化成黃嘌呤，并且催化黃嘌呤轉化成尿酸。黃嘌呤氧化酶缺乏是一種罕見的以嘌呤代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳疾病，當體內缺乏黃嘌呤氧化酶時，黃嘌呤不能分解，大量積聚在體內，致使血和尿中的黃嘌呤濃度顯著升高。臨床上出現明顯的黃嘌呤尿和低尿酸血癥，其尿酸水平常<1 mg/dl(59.5 mmol/L)。黃嘌呤溶解度非常低，1/3的此類患者會出現黃嘌呤結石。治療黃嘌呤結石可通過水化增加尿量，進而降低尿中黃嘌呤濃度；給予堿化尿液治療，增加黃嘌呤的溶解性，進而促進黃嘌呤的排泄。如有以下證據應懷疑此?。旱湍蛩嵫Y，尿液中尿酸排泄減少，而黃嘌呤排泄增加，發(fā)現黃嘌呤結石；確診需要肝臟或腸的組織活檢測定黃嘌呤氧化酶的活性。

(2)遺傳性嘌呤核苷酶磷酸酶缺乏：嘌呤核苷磷酸酶催化肌苷、脫氧肌苷、脫氧鳥苷經磷酸化生成嘌呤堿基。該酶缺乏導致低尿酸血癥，發(fā)育遲緩，伴淋巴細胞減少的細胞免疫下降，以及反復感染。

1.1.2導致尿酸生成減少的獲得性疾病(1)使用黃嘌呤氧化酶抑制劑：別嘌醇和非布索坦等通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性進而減少尿酸的生成。這是低尿酸血癥的最常見原因，但是這類藥物使血尿酸水平<2.5 mg/dl(149 mmol/L)的臨床情況并不多見。

(2)肝臟疾病：嚴重的肝細胞損傷時，黃嘌呤氧化酶的合成會明顯減少而導致低尿酸血癥。

1.2尿酸排泄增多

尿酸排泄增多可見于家族遺傳性低尿酸血癥，亦可見于一些獲得性疾病。

1.2.1家族性腎性低尿酸血癥家族性腎性低尿酸血癥是由于腎小管尿酸轉運缺陷所致，這是一種罕見的綜合征，是通過常染色體途徑遺傳的。這些患者出現腎小管的尿酸轉運障礙，包括重吸收減少和(或)分泌增加，臨床上容易合并運動性急性腎衰竭和腎結石。這種基因缺陷在非德系猶太人及日本人中更常出現。在一項3 258例日本門診患者的調查中，腎臟尿酸排泄增加和持續(xù)性低尿酸血癥的患者共4例(0.12%)。通過吡嗪酰胺及丙磺舒進行研究發(fā)現，有不同類型的尿酸分泌前和分泌后重吸收減低以及腎小管尿酸分泌增加。

大多數家族性腎性低尿酸血癥患者存在基因突變。其中之一為陰離子交換基因(SLC22A12)的突變，導致陰離子交換基因編碼尿酸轉運蛋白(urate-anion transporter 1，URAT1)失去功能。URAT1是一種腎臟尿酸陰離子交換蛋白，表達于近端腎小管，與大部分近端腎小管尿酸的重吸收有關。URAT1突變純合子患者的典型表現為血尿酸濃度<1.0 mg/dl(59.5 mmol/L)以及尿酸分泌分數增加(一般為40%～90%)。這類患者一般無臨床癥狀，但患腎結石病的可能性是正常人的3～4倍，一些運動誘發(fā)的急性腎衰竭也與此有關。

另外一種基因突變?yōu)镾LC2A9基因突變，SLC2A9編碼葡萄糖轉運體 9(glucose transporter 9，GLUT9)。GLUT9變異包括短型(GLUT9S)及長型(GLUT9L)變異。尿酸從腎小管腔重吸收至細胞內主要經由URAT1介導，亦由GLUT9S介導。尿酸從細胞內經過底外側膜流出，由底外側膜GLUT9L單獨介導。低尿酸血癥的嚴重程度隨基因缺陷的不同而不同。 與單純URAT1突變的患者相比，GLUT9功能缺失通過尖端轉運蛋白(包括URAT1)阻礙尿酸重吸收，由于其完全阻斷了細胞內底外側膜尿酸流出，凈效應是尿酸分泌分數常超過150%，尿酸分泌分數>100%反映了尿酸排泄顯著增加。在純合子患者中，GLUT9的無義突變導致嚴重的低尿酸血癥(尿酸水平接近0)，而且與腎結石及運動誘發(fā)的急性腎衰竭的高發(fā)生率相關。GLUT9雜合子患者血尿酸水平相對較高。Dinour等[1]和Shima等[2]報道的SLC2A9基因突變?yōu)榧兒献踊驈秃想s合子的患者，常表現出嚴重的低尿酸血癥(0.1～0.7 mg/dl)，高尿酸分泌分數(>150%)和急性腎衰竭、腎結石和慢性腎臟疾病的高發(fā)病率，而無癥狀雜合子攜帶者僅表現血尿酸水平中度減低。

1.2.2獲得性腎性低尿酸血癥范尼可綜合征患者近端腎小管尿酸重吸收減少伴磷酸鹽、糖、鉀、重碳酸鹽和氨基酸重吸收減少。這種綜合征有多種原因，兒童中胱氨酸病最常見，成年人中多發(fā)性骨髓瘤(可能沒有其他臨床表現)最常見。

1.3血容量增加

細胞外液容量增加，近端小管重吸收鈉和尿酸減少，這可能與低尿酸血癥相關。最多見于大量靜脈補液的患者，以及原發(fā)性煩渴癥或抗利尿激素分泌不當綜合征(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH)的患者。限制飲水可以糾正SIADH患者低鈉血癥與低尿酸血癥。興奮血管加壓素V1受體通過不明機制促進尿酸消耗。研究發(fā)現，服用去氨加壓素(1種抗利尿激素的相似物，僅激活血管加壓素V2受體)所致的低尿酸血癥與SIADH(抗利尿激素激活V1及V2受體)所致相似程度低尿酸血癥患者相比，前者血尿酸濃度降低較少(29%比53%)。另一方面，缺少V1受體活性的尿崩癥患者，其相關低尿酸血癥不能通過去氨加壓素的治療得到改善。

1.4顱內疾病

尿酸清除增加所致低尿酸血癥在顱內疾病的患者中已有報道。例如，在一項研究中，對連續(xù)29例神經外科患者進行檢測，18例患者尿酸分泌分數增加，7例患低尿酸血癥。在一些患者中，低尿酸血癥與腎性鈉丟失和低鈉血癥相關，這種疾病稱為腦性鹽耗損。與SIADH相比，腦性鹽耗損患者的低尿酸血癥不能通過限水糾正，因為其主要原因在于大腦釋放的某種激素而非血容量增加。神經外科患者常接受輸注鹽水治療，易出現低鈉血癥和低尿酸血癥。

1.5獲得性免疫缺陷綜合征

1.6藥物

1.7其他

若干其他原因與尿酸分泌增加所致的低尿酸血癥相關：妊娠、全腸外營養(yǎng)、霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤、糖尿病、鵝膏中毒等。

2臨床表現

總體上講，特發(fā)性腎性低尿酸血癥是良性的，但眾所周知，遺傳性腎性低尿酸血癥是泌尿系結石的高危因素，也有可能增加運動誘發(fā)的急性腎衰竭風險。

2.1泌尿系結石

腎性低尿酸血癥的患者，其泌尿系結石的風險增加。在兩個共包括19例家族性腎性低尿酸血癥的患者研究中，5例(26%)有泌尿系結石病史。但在這兩個研究中均未提及結石成分，其他病例報道描述了尿酸性結石及通過堿化尿液可成功治療此病。

Gofrit等曾報道1例15個月大的男嬰因雙側泌尿系結石而引起急性腎衰竭，血尿酸0.4～1.0 mg/dl(23.8～59.5 mmol/L)，尿酸分泌分數58%～90%，經體外碎石治療后對結石成分分析發(fā)現其主要成分為尿酸；他的2個兄弟及2個姊妹均有低尿酸血癥和高尿酸排泄，診斷為遺傳性腎性低尿酸血癥。

2.2急性腎衰竭

關于腎性低尿酸血癥患者運動導致的急性腎衰竭的報道正在增加，以日本居多，我國亦有報道。這些患者的長期預后不詳。引起急性腎衰竭的患者大約90%為男性且多為學齡兒童，多發(fā)生于無氧運動(特別是短跑)后，首發(fā)癥狀為劇烈的腰痛、腹痛、腹股溝區(qū)痛，伴惡心、嘔吐、疲乏、低燒等，尿量一般不少，多發(fā)生于運動后6～12 h。在腎衰竭急性期，血尿酸水平可在正常范圍內，而腎功能改善后都出現明顯的低尿酸血癥。如果仍然從事劇烈運動，易于復發(fā)。復發(fā)時，其臨床表現相對較輕，血肌酐水平相對較低，不少患者因急性腎衰竭的癥狀輕微且自行恢復，其復發(fā)易被忽略，而多次復發(fā)可能導致慢性腎臟改變和慢性腎衰竭。Kikuchi等報道的1例腎性低尿酸血癥伴急性腎衰竭復發(fā)的病例，其組織學顯示慢性腎損傷(腎小管基底膜增厚以及間質纖維化)，因此，預防急性腎衰竭復發(fā)很重要。女性相對少見，可能與其運動強度相對較低有關。運動導致的急性腎衰竭容易誤診為急性胃腸炎、結腸炎等。

至于腎性低尿酸血癥患者為何易在劇烈運動后發(fā)生急性腎衰竭，尚無令人信服的根據[3]。存在兩種假說：尿酸抗氧化活性和尿酸沉積。第一個發(fā)病機制的假說是尿酸的強大抗氧化活性。急性腎衰竭是由于運動導致血液中氧自由基增多而得不到有效清除。Ames等的研究提示，血中尿酸充當了抗氧化劑及自由基的清除劑。因此，腎性低尿酸血癥的患者在運動中可能存在自由基損害腎臟的危險。但無論是Ⅰ型黃嘌呤脫氫酶(xanthine dehydrogenase，XDH)活性缺陷(MIM 278300)患者，還是Ⅱ型XDH和醛氧化酶缺陷(MIM 603592)患者，盡管可以出現顯著的黃嘌呤尿和低尿酸血癥，但這些患者并不常出現急性腎衰竭，表明僅單純低尿酸血癥不易誘發(fā)急性腎衰竭。

另一種假說是腎小管被尿酸結晶堵塞，這些尿酸結晶由于：(1)在長時間或高強度的運動后，尿酸生成增加，消耗肌肉的ATP，腺苷二磷酸鹽升高導致次黃嘌呤生成增加，次黃嘌呤在肝臟中轉化為尿酸，使尿酸產生增加以及尿酸分泌增加；(2)運動中血容量減少導致尿量減少，促進腎小管中尿酸沉積；(3)尿液酸化使尿酸的溶解度下降而形成尿酸結晶。有些患者在嚴重發(fā)病期間出現的低尿酸血癥、尿酸鹽晶體、尿紅細胞和腰痛支持該發(fā)病機制。但沒有明確證據表明，其可導致遠端腎小管和集合管內尿酸結晶形成，引起急性腎小管阻塞而致腎衰竭。多數報道中的腎臟影像學和病理學資料均顯示，腎臟缺血和腎血流動力學異常亦可能是這類患者發(fā)生急性腎衰竭的主要原因。例如，Ninomiya報道的1例病例，每次發(fā)作時其腎臟CT掃描均顯示斑片狀的密度增強影，腎功能恢復后腎臟CT影像恢復正常，腎臟活組織檢查提示急性腎小管壞死是導致該患者發(fā)生急性腎衰竭的原因，這些結果與Watanabe等學者的發(fā)現一致。

并不是所有的運動(短跑易誘發(fā)，而長跑相對不易誘發(fā))均導致腎衰竭，其他因素如運動時間和強度、環(huán)境溫度、相對濕度、身體正?；驕p低的水化狀態(tài)、不同的食物和藥物引起的尿pH值的改變均發(fā)揮了一定的作用。

盡管與腎性低尿酸血癥相關的腎衰竭在日本人中相對常見，但其腎性低尿酸血癥的患病率并不比其他國家高很多。一種可能性是，在日本血尿酸水平檢測是常規(guī)檢查；另一種可能性是，日本人飲食中含有的抗氧化物質很少。

3治療

特發(fā)性低尿酸血癥通常不需要治療。在某些病例中，低尿酸血癥是機體某個疾病的表現，本身并不需要治療。如果低尿酸血癥反映了尿酸排泄過多并可能誘發(fā)尿酸性腎結石以及運動誘發(fā)急性腎衰竭時，則需要治療。迄今為止，我們推薦低尿酸血癥患者，尤其是那些尿酸水平低于1.0 mg/dl(59.5 mmol/L)的患者，應該食用富含抗氧化物質的食物，并且在短時間劇烈運動后飲用充足的水分。Murakami等推薦，對于低尿酸血癥患者，每日口服補充或攝入含有以下物質的食物，如谷胱甘肽、α-生育酚(維生素E)、維生素C以及β胡蘿卜素，以預防急性腎衰竭的復發(fā)。

對于兒童及家屬的教育能減少發(fā)作、減少誤診、誤課及不必要的止痛藥物使用，具有重要意義。對于學齡兒童在從事劇烈運動前，常規(guī)篩查血尿酸水平非常重要。

總之，在臨床實踐及基礎研究中，需要更多的信息來建立一個好的指南，用以預防在低尿酸血癥患者中急性腎衰竭的發(fā)作。

利益沖突：無

參考文獻

[1] Dinour D，Gray NK，Campbell S，et al.Homozygous SLC2A9 mutations cause severe renal hypouricemia[J].J Am Soc Nephrol，2010，21(1)：64-72.DOI：10.1681/ASN.2009040406.

[2] Shima Y，Nozu K，Nozu Y，et al.Recurrent EIARF and PRES with severe renal hypouricemia by compound heterozygous SLC2A9 mutation[J].Pediatrics，2011，127(6)：e1621-1625.DOI：10.1542/peds.2010-2592.

[3] Fathallah-Shaykh SA，Cramer MT.Uric acid and the kidney[J].Pediatr Nephrol，2014，29(6)：999-1008.DOI：10.1007/s00467- 013-2549-x.

(本文編輯：譚瀟)

(收稿日期:2016- 02-16)

Corresponding author：Liu Deping，Email：lliudeping@263.net

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.02.007

通訊作者：劉德平，電子信箱：lliudeping@263.net

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