趙聿秋+孫光祥

摘 要 乙醛酸甲酯與R（+）-α-甲基芐胺縮合、與環(huán)戊二烯通過aza-Diels–Alder 反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)氫化、上Boc保護、水解、縮合得到苯并咪唑衍生物，繼續(xù)與聯(lián)硼酸頻哪醇酯反應(yīng)得到雷迪帕韋關(guān)鍵中間體：（1R，3S，4S）-3-[6-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，總收率40.6%（以乙醛酸甲酯計），關(guān)鍵中間體經(jīng)過三步反應(yīng)得到雷迪帕韋丙酮合物，純度99.7%，ee值達(dá)100%。

關(guān)鍵詞 雷迪帕韋 丙型肝炎治療藥物 關(guān)鍵中間體 合成

中圖分類號：TQ463.55； R978.7 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）09-0065-06

An improved synthesis of ledipasvir and its key intermediate

ZHAO Yuqiu*， SUN Guangxiang

（Changzhou Pharmaceutical factory， Changzhou pharmaceutical company，

Shanghai Pharmaceuticals Holding Co. Ltd， Changzhou 213018， China）

ABSTRACT After the condensation of methyl aldehyde and D（+）-alpha-methylbenzylamine， followed by an aza-DielsAlder reaction with cyclopentadiene， a benzimidazole derivative compound was prepared via hydrogenation， Boc protection， hydrolysis and condensation， followed by reacting with coupling boric acid ester to obtain the key intermediate of （1R，3S，4S）-3-[6-（4，4，5，5-Tetra-methyl-1，3，2-dioxaborolan-2-yl）-1H-benzimidazol-2-yl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid 1，1-dimethylethyl ester. Ledipasvir could be prepared by using this key intermediate via three steps and its HPLC purity and ee value could reach to 99.9% and 100%， respectively.

KEY WORDS ledipasvir； anti-hepatitis C drugs； key intermediate； synthesis

雷迪帕韋（ledipasvir）化學(xué)名：N-[（2S）-1-[（6S）-6-[5-[9，9-二氟-7-[2-[（1S，2S， 4R）-3-[（2S）-2-（甲氧基羰基氨基） -3-甲基丁?；鵠 -3-氮雜雙環(huán)[2.2.1]-2-庚基] -3H-苯并咪唑-5基] -2-芴基] -1H -2-咪唑基] -5-氮雜螺烷[2.4]-5-庚基] -3-甲基-1-氧代-2-丁基]氨基甲酸甲酯，是由吉利德科學(xué)公司開發(fā)，與該公司另一抗丙肝重磅產(chǎn)品Sovaldi（通用名：索非布韋）復(fù)方組合，商品名：Harvoni（復(fù)方索非布韋/雷迪帕韋），美國FDA于2014年10月10日批準(zhǔn)其上市，同年11月21日獲歐盟上市許可，是一種全口服，一天一次的片劑，用于治療基因1型的丙型肝炎感染。作用機制：復(fù)方制劑中雷迪帕韋是一種丙肝病毒復(fù)制所需的HCV NS5A蛋白質(zhì)抑制劑，索非布韋是HCV NS5B RNA-依賴RNA聚合酶抑制劑。Harvoni既可單藥使用，也可以和其它口服制劑比如利巴韋林聯(lián)合使用。

丙型病毒性肝炎是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球HCV的感染率約為3%，共約1.8億人。HCV感染主要包括免疫介導(dǎo)和HCV直接損傷兩種方式，感染以后導(dǎo)致肝臟發(fā)炎以致肝功能下降甚至衰竭，病理表現(xiàn)以肝細(xì)胞壞死和淋巴細(xì)胞浸潤為主。大多數(shù)的丙肝患者感染以后很久才發(fā)現(xiàn)肝損傷癥狀。感染20至30年有10%～20%的患者發(fā)展為肝硬化，1%～5%患者會因發(fā)生肝細(xì)胞癌（HCC）而死亡。而且肝硬化一旦出現(xiàn)失代償情況，其生存率會急劇下降[1]。

Harvoni上市后憑其優(yōu)異的治療效果和較小的副作用，迅速得到醫(yī)生和患者的認(rèn)可，2015年銷售額達(dá)到了驚人的138.6億美元，顯示出其巨大的市場潛力和在丙肝治療領(lǐng)域無可替代的地位。

文獻(xiàn)報道的雷迪帕韋合成路線主要有2條（圖1）：

路線1采用9-芴酮（2）為原料，通過溴代反應(yīng)、氟化反應(yīng)得到偕二氟化化合物4，繼續(xù)與三丁基（1-乙氧基乙烯）錫反應(yīng)，再與5縮合得到7，7經(jīng)重排環(huán)合、脫CBz保護得到9，繼續(xù)與MOC-L-纈氨酸（10）縮合得到11。

路線2采用2-溴芴（15）為原料，通過碘代、氟化反應(yīng)得到偕二氟化化合物17，17與2-氯-甲氧基-甲基乙酰胺（18）反應(yīng)得到19，繼續(xù)與20縮合、再進(jìn)行重排環(huán)合得到22。

文獻(xiàn)報道的2條雷迪帕韋（1）合成路線分別使用11和22同化合物12進(jìn)行偶聯(lián)縮合反應(yīng)，再經(jīng)過后續(xù)的脫保護、與MOC-L-纈氨酸（10）縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物1。

兩條路線中都使用到關(guān)鍵中間體（1R，3S，4S）-3-[6-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯（12）， 12結(jié)構(gòu)中含有3個手性中心，加之結(jié)構(gòu)中的硼酸酯性質(zhì)不夠穩(wěn)定，其質(zhì)量狀況直接影響到1的質(zhì)量和制備收率，對1的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)起著關(guān)鍵性的作用，所以對中間體12進(jìn)行細(xì)致的合成研究，提高其收率和質(zhì)量，使合成工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)顯得尤為重要。

文獻(xiàn)[3-10]報道化合物12及其過程中間體的合成，以乙醛酸甲酯為原料，與R（+）-α-甲基芐胺縮合得到席夫堿化合物，席夫堿化合物與環(huán)戊二烯可以在DMF溶劑中通過aza-Diels–Alder 反應(yīng)[4]，產(chǎn)物通過柱層析純化得到（1S，3S，4R）-2-（（1R）-1-苯基乙基）-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸甲酯，收率89%，外型∶內(nèi)型（69：31），工藝不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)，內(nèi)型雜質(zhì)含量高，不利于后續(xù)反應(yīng)進(jìn)行；席夫堿化合物與環(huán)戊二烯也可以在三氟化硼乙醚和三氟乙酸催化下通過aza- Diels–Alder 反應(yīng)得到29粗品，直接經(jīng)鈀碳催化的氫化還原[5]，收率僅32.6%，不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)的成本控制，且使大量的物料浪費，增加環(huán)保壓力；中間體29經(jīng)氫化還原、上BOC保護、水解，再與4-溴鄰苯二胺縮合得到一對同分異構(gòu)體混合物，該混合物通過加熱閉環(huán)反應(yīng)得到苯并咪唑衍生物，繼續(xù)與聯(lián)硼酸頻哪醇酯反應(yīng)得到（1R，3S，4S）-3-[6-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯（12）[3]，文獻(xiàn)報道12反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)[3]，由于12反應(yīng)液中雜質(zhì)多，導(dǎo)致下一步反應(yīng)副產(chǎn)物多，部分雜質(zhì)難以去除，最終得到的1成品質(zhì)量難以符合ICH指南的要求。

文獻(xiàn)報道的合成12的工藝，普遍存在反應(yīng)收率低、反應(yīng)過程中內(nèi)型異構(gòu)體雜質(zhì)含量高、部分中間體的純化需要柱層析，部分雜質(zhì)難以去除等不利因素[3-7]，不適合工業(yè)化的生產(chǎn)需要。

針對以上不足，本研究對12的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)（圖2），具體體現(xiàn)在：制備（1S，3S，4R）-2-（（1R）-1-苯基乙基） -2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸甲酯（29），文獻(xiàn)報道的兩種方法，一種是通過柱層析純化得到一個內(nèi)型和外型的混合物，另一種收率過低，本研究采用三氟化硼乙醚和三氟乙酸催化，適當(dāng)降低反應(yīng)溫度至-65 ～-75 ℃，減少反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物雜質(zhì)，改進(jìn)后處理操作，粗品采用石油醚精制，得到了純化的中間體，收率60.8%，對后續(xù)反應(yīng)的收率和質(zhì)量控制帶來了明顯的提高（文獻(xiàn)收率32.6%[5]）。文獻(xiàn)[3]報道的12制備過程是粗品12直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，我們研究發(fā)現(xiàn)，粗品中的雜質(zhì)會參與后續(xù)反應(yīng)，形成雜質(zhì)傳遞，導(dǎo)致最終1的質(zhì)量很難符合ICH指南的要求，文獻(xiàn)[2]通過柱層析純化得到12，本研究通過適當(dāng)減少反應(yīng)時間，TLC監(jiān)控反應(yīng)原料轉(zhuǎn)化完全，減少高溫反應(yīng)過程中產(chǎn)物本身的部分分解，后處理增加洗滌、萃取、干燥、活性炭脫色過程，所得粗品通過正庚烷打漿，分離得到高質(zhì)量的12，收率提高到93.8%（文獻(xiàn)收率85%[2]），實現(xiàn)了含貴金屬催化劑的溶液的分離和回收，大大節(jié)約了原料成本。優(yōu)化后的工藝操作簡便、質(zhì)量提高，制備中間體12的總收率：40.6%（文獻(xiàn)[3-7]總收率：15.0%），適合工業(yè)化生產(chǎn)。

通過我們的研究，解決了文獻(xiàn)工藝中不適合工業(yè)化生產(chǎn)的柱層析純化操作，顯著提高了收率，中間體12的總收率由文獻(xiàn)[3-7]報道的總收率15.0%，提高到40.6%，優(yōu)化后的工藝操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)，同時關(guān)鍵中間體12質(zhì)量提高，有利于1成品的質(zhì)量控制和制備收率的提高。對文獻(xiàn)報道的1合成路線進(jìn)行評估，選擇了圖3所示的路線合成1成品，通過對后處理及精制條件的優(yōu)化，所得產(chǎn)品純度達(dá)到99.7%（HPLC面積歸一化法），ee值100%，符合ICH指南的質(zhì)量要求。工藝簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

由于工藝中的aza-Diels–Alder反應(yīng)過程中產(chǎn)品構(gòu)型的選擇性在現(xiàn)有文獻(xiàn)報道和我們研究使用的催化劑條件下，需要低溫條件下反應(yīng)（-65℃以下），才能得到理想的97：3的外型：內(nèi)型選擇性，雖然低溫反應(yīng)在工業(yè)化生產(chǎn)上已經(jīng)是個成熟的工藝，但生產(chǎn)過程中需使用液氮冷卻，存在能耗高、有一定的安全隱患的問題。下一步研究的重點是找到一個創(chuàng)新性的、高效的、耐受度高的催化條件，能夠在車間易于實現(xiàn)的-5℃以上溫度條件下，也能達(dá)到97：3的外型：內(nèi)型的選擇性，使工藝過程更加低碳、安全。

1 實驗部分

1.1 （1S，3S，4R）-2-（（1R）-1-苯基乙基）-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸甲酯（29）

向5 L反應(yīng)中加入二氯甲烷（2 L）、4A分子篩（200 g）和乙醛酸甲酯（197.7 g，2.25 mol），攪拌10 min，室溫下滴加R（+）-α-甲基芐胺（272.1 g，2.25 mol），保持室溫攪拌過夜。過濾，母液攪拌冷卻至-65～-75 ℃，控制溫度低于-65 ℃依次滴加三氟乙酸（245.67 g，2.36 mol）和三氟化硼乙醚（327.7 g，2.36 mol），緩慢滴加環(huán)戊二烯（155.8 g，2.36 mol），保持-65～-75 ℃反應(yīng)2 h，緩慢升溫至室溫反應(yīng)過夜，加入1.5 L水，碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值8～9，分層，有機相濃縮至干，加乙酸乙酯（2 L）溶解，加入3 mol/L鹽酸（1 L），攪拌、分取水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至8～9，石油醚（1 L×3）提取，無水硫酸鈉（100 g）干燥，過濾，母液減壓濃縮至剩余體積800 ml左右，攪拌冷卻至0～5 ℃析晶過夜，過濾得352.1 g白色固體29，收率：60.8%。1HNMR （400 MHz，DMSO） δ7.19～7.11（m，5H），6.42（t，1H），6.32（m，1H），4.17（d，J=1.3 Hz，1H），3.21（s，3H），2.95（m，1H），2.82（d，J=1.3 Hz，1H），2.00（s，1H），1.94（m，1H），1.24（m，4H）。

1.2 （1R，3S，4S）- 2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯（30）

向5 L四口反應(yīng)瓶中加入無水乙醇（2.5 L）、29（257 g，1.0 mol）和5% Pd/C（12.8 g），氮氣和氫氣各置換3次，常壓氫化反應(yīng)12 h，過濾、鈀碳回收套用，母液轉(zhuǎn)移至5 L氫化反應(yīng)釜，加入5% Pd/C（25.7 g），氮氣和氫氣各置換3次，10 bar壓力下室溫反應(yīng)24 h，HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)轉(zhuǎn)化完全，過濾，母液45 ℃下減壓濃縮至干，得油狀物（159.7 g），直接用于下步反應(yīng)。

1.3 （1R，3S，4S）-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸（32）

5 L四口燒瓶中加入30（159.7 g）的四氫呋喃（1.6 L）溶液，攪拌加入20%碳酸氫鈉溶液（1.6 L），攪拌，室溫滴加二碳酸二叔丁酯（BOC酸酐），滴畢，攪拌反應(yīng)6 h，反應(yīng)完畢，40 ℃下減壓濃縮四氫呋喃至基本無液體蒸出，加入乙酸乙酯（1.5 L）和水（750 ml），攪拌分層，分取有機相用無水硫酸鈉干燥（100 g），45 ℃下減壓濃縮至干得油狀物。

向上述油狀物中加入1.5 L四氫呋喃，攪拌溶清，控制室溫條件，滴加15%氫氧化鈉溶液（1.8 L），保持25～30℃反應(yīng)24 h，反應(yīng)完畢，40 ℃下減壓濃縮四氫呋喃至基本無液體蒸出，水層用石油醚（500 ml×3）提取，水相用3 mol/L鹽酸（約2.3 L）調(diào)節(jié)pH值至4～5，加入乙酸乙酯（1 L）攪拌30 min，分層，水層用乙酸乙酯（800 ml）提取，合并有機相，飽和氯化鈉溶液（800 ml）洗滌，無水硫酸鈉（100 g）干燥，過濾，母液濃縮至干得固體粗品，加入500 ml正庚烷打漿3 h，過濾，30 ℃下真空干燥得白色固體197.8 g，收率：82.0%（以化合物29投料量計算）。1HNMR （400 MHz，DMSO） δ12.5（s，1H），4.07（d，J=29.5 Hz，1H），3.58（d，J=4.3 Hz，1H），2.57（m，1H），1.71～1.49（m，5H），1.40，1.36（s，9H），1.19（m，1H）。

1.4 （1R，3S，4S）-3-（6-溴-1H-苯并咪唑-2-基）-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯（36）

3 L四口燒瓶中加入32（150 g，0.62 mol）、1 L二氯甲烷，攪拌溶解，冷卻至-5～0 ℃，依次投入HOBT（114.5 g，0.75 mol）、EDCI（143.4 g，0.75 mol），攪拌反應(yīng)3 h，加入4-溴-鄰苯二胺（116.0 g，0.62 mol），滴加N-甲基嗎啉（188.6 g，1.86 mol），滴畢緩慢升溫至20～25 ℃，攪拌反應(yīng)過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液（800 ml），攪拌，分層，分取有機相，水相用二氯甲烷提取（200 ml×2），合并有機相，無水硫酸鈉（100 g）干燥，過濾，母液減壓濃縮至干，油狀物直接用于下步反應(yīng)。

向上述油狀物中加入乙酸（225 ml）、甲基叔丁基醚（1.5 L）攪拌加熱至回流，保持回流反應(yīng)18 h，降溫至0～5 ℃，滴加15%氫氧化鉀溶液（約1 400 g），調(diào)節(jié)pH值13～14，分層，水層用甲基叔丁基醚（200 ml×2）提取，合并有機相，飽和氯化鈉水溶液（500 ml）洗滌，活性炭（20 g）脫色，過濾，母液減壓濃縮至干，油狀物用異丙醚（800 ml）精制，得白色固體（212 g），收率86.9%。1HNMR （400 MHz，DMSO） δ12.48～12.29（m，1H），7.71（s，0.5H），7.57（t，0.5H），7.48（d，J=8.5 Hz，0.5H），7.38（m，0.5H），7.27～7.22（m，1H），4.42（d，J=13.5 Hz，1H），4.19（d，J=37.2 Hz，1H），2.48（m，1H），1.94（d，J=10.0 Hz，1H），1.71～1.61（m，4H），1.39，1.23（s，9H），1.30（m，1H）。

1.5 （1R，3S，4S）-3-[6-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯（12）

向3 L四口燒瓶中加入36（200 g，0.51 mol）、聯(lián)硼酸頻哪醇酯（155.4 g，0.61 mol）、丙酸鉀（171.6 g，1.53 mol）、雙（二叔丁基苯基膦）二氯化鈀（11.5 g，0.018 mol）和醋酸異丙酯（1.5 L），攪拌加熱至回流，保持回流2 h，TLC（石油醚-乙酸乙酯=1∶1）顯示原料36轉(zhuǎn)化完全，冷卻至40～45 ℃，減壓濃縮除醋酸異丙酯，加入二氯甲烷（1.5 L）和水（600 ml），攪拌溶解，分層，分取有機相用飽和氯化鈉水溶液（300 ml）洗滌，有機相用無水硫酸鈉（50 g）干燥，抽濾，母液減壓濃縮至干，加入正庚烷（2 L）攪拌打漿6 h，過濾，少量正庚烷漂洗，45 ℃下真空干燥，得類白色固體（210.2 g），收率93.8%。1HNMR （400 MHz，DMSO） δ12.31（s，1H），7.77（s，1H），7.44（m，2H），4.45（d，J=10.0 Hz，1H），4.21（d，J=39.2 Hz，1H），2.61（m，1H），1.93（m，1H），1.69～1.59（m，4H），1.42（s，4H），1.33（m，13H），1.22（m，1H），1.13（m，4H）。

1.6 （6S）-6-[5-[7-[2-（1R，3S，4S）-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基-1H-苯并咪唑-6-基]-9，9-二氟-9H-芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷四鹽酸鹽（24）

向1 L反應(yīng)瓶中加入22（27.1 g，0.05 mol）、12（22.0 g，0.05 mol）、碳酸鉀（20.7 g，0.15 mol）、DMF（400 ml）、水（80 ml），氮氣保護下加入四（三苯基磷）鈀（5.78 g，0.015 mol），攪拌加熱至75～80 ℃，保溫反應(yīng)12 h，冷卻反應(yīng)液至室溫，加入醋酸異丙酯（250 ml）和750 ml水，攪拌分層，分取有機層，減壓濃縮至干得固體粗品，粗品直接用于下一步反應(yīng)。

向上述粗品中加入乙腈（150 ml）、4 mol/L鹽酸（150 ml），攪拌升溫至60～65 ℃，反應(yīng)3 h，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，加入乙腈（500 ml），室溫攪拌析晶3 h，抽濾，50 ℃下鼓風(fēng)干燥，得類白色固體（31.6 g），收率87.8%。MS（m/z）： 575.273 4[M+H]+，1HNMR （500 MHz，DMSO）δ10.93（br，1H），10.45（br，1H），8.43（s，1H），8.39（s，1H），8.25（d，J=8.0 Hz，1H），8.07（m，2H），8.02（d，J=8.0 Hz，1H），7.99（d，J=8.5 Hz，1H），7.96 （d，J=8.0 Hz，1H），7.86（s，1H），7.81（d，J=8.5 Hz，1H），6.37（br，6H），5.39（t，1H），4.97（s，1H），4.26（s，1H），3.73（d，J=11.0 Hz，1H），3.31（s，1H），3.20（J=11.0 Hz，1H），2.94（m，1H），2.31（m，1H），2.18（m，1H），2.12（m，1H），1.91（m，1H），1.81（m，2H），1.75（m，1H），0.90（m，2H），0.76（m，2H）。

1.7 雷迪帕韋（1）

將MOC-L-纈氨酸（20 g，0.11 mol）、EDCI（21.1 g，0.11 mol）和二甲基甲酰胺（300 ml）依次加入至1 L反應(yīng)瓶中，室溫攪拌反應(yīng)30 min，加入24（25 g，0.035 mol）和N-甲基嗎啉（25 ml），加畢保持室溫反應(yīng)6 h，反應(yīng)完畢，加入乙酸乙酯（200 ml）和水（150 ml），攪拌分層，水相用乙酸乙酯（200 ml）提取，合并有機相，分別用飽和碳酸氫鈉（150 ml）、飽和食鹽水（150 ml）洗滌，無水硫酸鈉（30 g）干燥，抽濾，母液濃縮至干，加入丙酮（250 ml），加熱溶解，攪拌冷卻至10～15 ℃析晶過夜，過濾、濾餅用丙酮（250 ml）室溫打漿3 h，過濾，35～40 ℃下真空干燥得類白色固體（23.5 g），收率76.1%；純度99.7%（HPLC面積歸一化法），ee值100%（手性色譜HPLC面積歸一化法）。 MS（m/z）： 889.420 2[M+H]+， 1HNMR （500 MHz，DMSO） δ12.19（d，J=3.0 Hz，1H），11.86（s，1H），8.12（s，1H），7.99（m，2H），7.87（m， 2H），7.82（m，2H），7.72（s，1H），7.67（m，1H），7.54（m，1H），7.29（d，J=8.0 Hz，1H），7.19（d，J=8.5 Hz，1H），5.25（m，1H），4.72（d，J=7.0 Hz，1H），4.57（s，1H），4.21（m，1H），4.06（m，1H），3.86（d，J=10.0 Hz，1H），3.75（d，J=10.0 Hz，1H），3.58（m，6H），2.70（s，1H），2.44（m，1H），2.24（m，1H），2.12（m，1H），2.09（s，丙酮甲基氫），2.04（m，2H）1.95（m， 1H），1.95（m，1H），1.78（m，2H），1.57（m，1H），1.47（m，1H），0.95～0.92（m，12H），0.73（m，1H），0.57（m，3H）。

參考文獻(xiàn)

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