徐牧遲+潘萌+朱海琴+李衛(wèi)平+葉亞芬+徐靜+鄭捷

摘 要 目的：比較使用單純外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素與再聯(lián)合中、低劑量口服糖皮質(zhì)激素治療大皰性類天皰瘡患者的療效及其相關(guān)影響因素。方法：對2009—2013年間收治的54例大皰性類天皰瘡患者，先評估疾病嚴(yán)重程度，然后隨機(jī)分成兩組治療：單純外用0.05%丙酸鹵米松乳膏（根據(jù)皮損范圍給予15 ～ 60 g/d治療）組和外用0.05%丙酸鹵米松乳膏聯(lián)合口服中、低劑量潑尼松[輕、中度患者劑量為0.2 mg/（kg·d）、重度患者劑量為0.4 mg/（kg·d）]組。記錄患者的每天新發(fā)水皰數(shù)、疾病控制天數(shù)、復(fù)發(fā)次數(shù)、不良反應(yīng)和死亡率，對患者的外周血嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil， EOS）計數(shù)、血清白蛋白和總免疫球蛋白E水平與臨床癥狀的相關(guān)性進(jìn)行分析，并進(jìn)一步對影響患者疾病嚴(yán)重程度和治療療效的相關(guān)因素進(jìn)行評價。結(jié)果：在單純外用組，治療3周后，患者的每天新發(fā)水皰數(shù)和血EOS計數(shù)明顯減少；在聯(lián)合口服組，治療2周后，患者的每天新發(fā)水皰數(shù)即明顯減少，血EOS計數(shù)在3周后也明顯減少。在單純外用組和聯(lián)合口服組，患者的血EOS計數(shù)與每天新發(fā)水皰數(shù)都呈正相關(guān)性；在聯(lián)合口服組，患者的血清白蛋白水平與每天新發(fā)水皰數(shù)呈負(fù)相關(guān)性。治療3周內(nèi)，聯(lián)合口服組的疾病控制率遠(yuǎn)大于單純外用組；對輕、中度患者，聯(lián)合口服組的復(fù)發(fā)率也較單純外用組低；不同疾病嚴(yán)重程度的患者在聯(lián)合口服組和單純外用組的不良事件發(fā)生率無明顯差異。結(jié)論：與使用單純外用糖皮質(zhì)激素相比，再聯(lián)合中、低劑量口服糖皮質(zhì)激素治療大皰性類天皰瘡可較快地控制疾病、降低復(fù)發(fā)率，而不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯增加。在治療過程中，患者的外周血EOS計數(shù)和臨床癥狀呈正相關(guān)性，故可作為療效的觀察指標(biāo)；總免疫球蛋白E水平升高、低齡是疾病嚴(yán)重的危險因素。

關(guān)鍵詞 類天皰瘡 外用糖皮質(zhì)激素 療效

中圖分類號：R977.11； R758.66 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B 文章編號：1006-1533（2016）09-0014-06

Evaluation of the efficacy and safety of topical potent glucocorticoid combined with low or middle dose of systemic glucocorticoid in the treatment of patients with bullous pemphigoid*

XU Muchi1，2**， PAN Meng1***， ZHU Haiqin2， LI Weiping1， YE Yafen1， XU Jing1， ZHENG Jie1（1. Department of Dermatology， Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China； 2. Department of Dermatology， North Ruijin Hospital affiliated to School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 201801， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the efficacy of topical potent glucocorticoid combined with low or middle dose of oral glucocorticoid in the treatment of patients with bullous pemphigoid （BP） and analyze the factors that influence the outcome and prognosis. Methods： Fifty-four BP patients enrolled in this study were randomly divided into a control group receiving topical 0.05% halometasone propionate cream （15 ～ 60 g/d according to lesion area） and an observation group receiving topical glucocorticoid combined with oral prednisone [the dosage was 0.2 mg/（kg·d） for those with moderate disease or 0.4 mg/（kg·d） for those with extensive disease] based on the severity of their diseases （moderate or extensive）. The daily newly appeared bullae， the days for disease controlled， the times for recurrence， adverse reactions and mortality rate were recorded and the correlation among peripheral blood eosinophil count and the levels of albumin and total immunoglobin E and clinical severity were analyzed， and furthermore， the related factors affecting the severity of disease and the efficacy of therapy were evaluated. Results： The number of newly appeared bullae and eosinophil count were significantly reduced in the control group after 3 week treatment and in the observation group after 2 or 3 week treatment. There was a positive correlation between the number of newly appeared bullae and eosinophil count in both groups and a negative correlation between the serum albumin level and the number of newly appeared bullae in the observation group. Disease control rate was significantly higher in the observation group than the control group and recurrence rate was much lower in the observation group than the control group for the patients with mild to moderate disease. There were no significantly differences between two groups in the incidence of adverse event in the patients with different severity of disease. Conclusion： Topical glucocorticoid combined with low dose of oral glucocorticoid is effective for the treatment of BP and can fast control disease and decrease the relapse rate without a significant increase of adverse reaction. There is a positive correlation between the peripheral blood eosinophil count and the clinical symptoms， which can be used as an observation indicator for efficacy. High level of total immunoglobin E and low age are the risk factors for severity of BP.

KEY WORDS pemphigoid； topical glucocorticoid； efficacy

大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid， BP）是一種最常見的自身免疫性大皰性皮膚病，臨床上表現(xiàn)為軀干、四肢的正常皮膚或在水腫性紅斑的基礎(chǔ)上出現(xiàn)散在分布的水皰、大皰，且這些皰瘡的皰壁緊張、皰液澄清、尼氏征陰性，常伴有劇烈瘙癢，但很少累及黏膜。BP好發(fā)于老年人群，他們往往同時存在一些慢性疾病，需接受多種藥物的治療，死亡率較高。根據(jù)已有文獻(xiàn)，BP患者第1年間的死亡率高達(dá)6% ～ 41%，中國為12.9%[1-5]。有關(guān)研究證實(shí)，大劑量系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素和老年BP患者的死亡率有關(guān)[6]。

BP的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，除了患者體內(nèi)產(chǎn)生的抗基底膜帶抗體與自身抗原結(jié)合引起真、表皮分離導(dǎo)致BP外，在抗原、抗體結(jié)合后發(fā)生的一系列免疫炎癥反應(yīng)還會活化補(bǔ)體，引起肥大細(xì)胞脫顆粒以及中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil， EOS）的聚集，最終激活蛋白裂解酶，使得半橋粒結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致BP[7]。BP復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制提示了臨床治療途徑的多樣性，因此除使用免疫抑制劑抑制自身免疫應(yīng)答外，如何進(jìn)行局部治療以消除補(bǔ)體、肥大細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞對皮損局部的影響也是目前BP治療相關(guān)研究的重要方向。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚病科對2007年1月—2009年2月本科病房收治的BP患者予以外用0.05%丙酸鹵米松乳膏治療并與之前給予系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療的BP患者進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示對輕、中度 BP患者，外用糖皮質(zhì)激素治療BP的療效與系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素相當(dāng)，而不良反應(yīng)明顯減少[8]。不過，在具體治療過程中也發(fā)現(xiàn)，外用糖皮質(zhì)激素治療具有耗時長、對護(hù)理人員要求高和部分患者疾病易復(fù)發(fā)、甚至出現(xiàn)治療抵抗的現(xiàn)象。為了達(dá)到縮短疾病病程、盡快控制疾病癥狀和減少疾病復(fù)發(fā)的目的，本研究嘗試使用外用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合中、低劑量口服糖皮質(zhì)激素治療BP，并就其療效和不良反應(yīng)與單純外用糖皮質(zhì)激素的方法進(jìn)行比較，同時對患者的年齡、外周血EOS計數(shù)、血清白蛋白和總免疫球蛋白（immunoglobin， Ig）E水平等與治療療效的相關(guān)性進(jìn)行分析。

1 病例與方法

1.1 病例收集及分組

本研究共納入54例于2009年10月—2013年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚病科就診并經(jīng)臨床及病理學(xué)檢查、直接和間接免疫熒光試驗(yàn)確診的BP患者。對這些患者，采用隨機(jī)入組的方式，依照序號分為單純外用組和聯(lián)合口服組。單純外用組有28例患者，都為初發(fā)BP患者，他們接受單純外用0.05%丙酸鹵米松乳膏治療。在這28例患者中，有男性18例、女性10例，男、女比為1.8∶1；發(fā)病年齡最大的89歲、最小54歲，平均發(fā)病年齡（74±13）歲；輕、中度疾病者18例，重度疾病者10例。聯(lián)合口服組有26例患者，其中男性20例、女性6例，男、女比為3.3∶1；發(fā)病年齡最大的80歲、最小18歲，平均發(fā)病年齡（62±16）歲；輕、中度疾病者14例，重度疾病者12例。這26例患者中有11例重度患者是初發(fā)BP患者，他們接受口服潑尼松20 mg/d聯(lián)合外用0.05%丙酸鹵米松乳膏治療；其余15例患者都是在外院經(jīng)大劑量口服糖皮質(zhì)激素治療無效或又復(fù)發(fā)者，他們在我科接受診治后已逐步減量至口服潑尼松10 ～ 20 mg/d治療，維持此劑量并聯(lián)合外用0.05%丙酸鹵米松乳膏繼續(xù)治療。分析兩組患者的性別、發(fā)病年齡及治療前的基礎(chǔ)狀況等，發(fā)現(xiàn)兩組間的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法

單純外用組：根據(jù)疾病嚴(yán)重程度給予患者全身外用0.05%丙酸鹵米松乳膏15 ～ 60 g/d治療，其中對皮損面積≤20%的患者給予局部外用0.05%丙酸鹵米松乳膏15 g/d治療；對皮損面積在21% ～ 50%間的患者給予全身外用0.05%丙酸鹵米松乳膏30 g/d治療；對皮損面積>50%的患者給予全身外用0.05%丙酸鹵米松乳膏45 ～ 60 g/d治療。待患者疾病獲得控制后，將外用丙酸鹵米松乳膏的日劑量減少1/4，之后再每8周減量1/4。如果治療3個月仍無法達(dá)到疾病控制，則加用中、低劑量口服潑尼松治療。

聯(lián)合口服組：對患者除給予全身外用0.05%丙酸鹵米松乳膏治療外，還加用口服中、低劑量潑尼松0.2 ～ 0.4 mg/（kg·d）治療。待患者疾病獲得控制后，將口服潑尼松的日劑量每4周減少1/8。如果治療3個月仍無法達(dá)到疾病控制，則將潑尼松日劑量翻倍；若此后1個月內(nèi)還無法達(dá)到疾病控制，再加用細(xì)胞毒藥物甲氨蝶呤治療。

1.3 臨床觀察指標(biāo)

對兩組患者在治療前后、直至1年內(nèi)的臨床指標(biāo)進(jìn)行長期觀察隨訪，隨訪內(nèi)容包括每天新發(fā)水皰數(shù)、血EOS計數(shù)、血清白蛋白和總IgE水平。在治療3周末時，根據(jù)患者的每天新發(fā)水皰數(shù)判定其疾病是否獲得控制，并在此后的隨訪期內(nèi)觀察患者疾病的復(fù)發(fā)情況及用藥后的不良反應(yīng)。

1.4 疾病的嚴(yán)重程度、獲得控制和復(fù)發(fā)的判定

疾病嚴(yán)重程度的判定——輕度：每天新發(fā)水皰數(shù)<4個；中度：每天新發(fā)水皰數(shù)4 ～ 10個；重度：每天新發(fā)水皰數(shù)>10個。

疾病獲得控制的判定——獲得控制：連續(xù)3 d每天新發(fā)水皰數(shù)<3個；未獲控制：連續(xù)3 d每天新發(fā)水皰數(shù)≥3個。

疾病復(fù)發(fā)的判定——在疾病獲得控制后，連續(xù)3 d以上每天新發(fā)水皰數(shù)又≥3個。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用GraphPad Prism 5.1軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。各臨床觀察指標(biāo)值以（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）表示。每組患者治療前后指標(biāo)值的差異性檢驗(yàn)采用配對t檢驗(yàn)；兩組患者指標(biāo)值間的差異性檢驗(yàn)，方差齊者采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)以及單因素和雙因素方差分析，方差不齊者采用非參數(shù)檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman等級相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪數(shù)據(jù)及分析結(jié)果

單純外用組患者在治療前及治療1、2、3周后的每天新發(fā)水皰數(shù)分別為（14.86±16.90）、（12.64±15.93）、（9.64±14.08）和（4.93±6.15）個，血EOS計數(shù)分別為（1.40±0.95）×109/L、（1.44±1.99）×109/L、（1.13±2.26）×109/L和（0.36±0.48）×109/L，血清白蛋白水平分別為（27.7±2.20）、（32.2±1.14）、（31.3±1.28）和（32.6±2.54）g/L。單純外用組患者治療3周后的每天新發(fā)水皰數(shù)和血EOS計數(shù)均較治療前顯著減少（均P<0.05），但血清白蛋白水平與治療前相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

聯(lián)合口服組患者在治療前及治療1、2、3周后的每天新發(fā)水皰數(shù)分別為（22.00±25.70）、（16.85±20.16）、（6.77±9.09）和（6.08±11.85）個，治療2、3周后的每天新發(fā)水皰數(shù)較治療前顯著減少（均P<0.05）；血EOS計數(shù)分別為（2.97±3.81）×109/L、（1.95±2.71）×109/L、（1.31±2.12）×109/L和（1.24±1.27）×109/L，治療3周后的血EOS計數(shù)也較治療前顯著減少（P<0.05）；血清白蛋白水平分別為（25.2±4.95）、（27.6±5.48）、（29.75±2.12）和（30.0±4.18）g/L，治療后的血清白蛋白水平與治療前相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。

不過，對兩組患者治療前后的上述3個觀察指標(biāo)值進(jìn)行一一對應(yīng)比較，發(fā)現(xiàn)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。

進(jìn)一步分析顯示，在單純外用組中，患者的血EOS計數(shù)與每天新發(fā)水皰數(shù)的變化呈正相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.950（P=0.049）；血清白蛋白水平與每天新發(fā)水皰數(shù)的變化呈負(fù)相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為-0.723 4（P>0.05），但無統(tǒng)計學(xué)意義。在聯(lián)合口服組中，患者的血EOS計數(shù)與每天新發(fā)水皰數(shù)的變化呈正相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.963（P=0.037）；血清白蛋白水平與每天新發(fā)水皰數(shù)的變化呈負(fù)相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為-0.983 6（P=0.016）。

此外，將全部54例患者分為輕、中度和重度患者兩組，發(fā)現(xiàn)輕、中度患者的血清總IgE水平在治療前為（814.9±719.4）IU/L，重度患者的血清總IgE水平在治療前為（2 681±1 957）IU/L（P=0.015），有顯著差異；治療后分別為（489.6±404.9）和（2 221±2 077）IU/L（P=0.067），無顯著差異。進(jìn)一步分別比較輕、中度和重度患者在治療前后的血清總IgE水平，發(fā)現(xiàn)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（分別為P=0.316 9和P=0.945 4）。

我們在臨床觀察中還發(fā)現(xiàn)，疾病難以控制且較易復(fù)發(fā)的患者的年齡偏輕，故又以70歲為節(jié)點(diǎn)探討了患者的年齡與每天新發(fā)水皰數(shù)的相關(guān)性。將全部54例患者按年齡分為兩組，其中51 ～ 70歲組患者治療前及治療3周后的每天新發(fā)水皰數(shù)分別為（27.69±31.99）和（17.46±25.07）個，71 ～ 90歲組患者治療前及治療3周后的每天新發(fā)水皰數(shù)分別為（8.27±5.83）和（2.09±2.42）個，兩組患者治療后的每天新發(fā)水皰數(shù)均較治療前顯著減少（均P<0.05）。

2.2 疾病控制及復(fù)發(fā)情況

治療3周后，根據(jù)患者的每天新發(fā)水皰數(shù)判定疾病的控制情況。在單純外用組，28例患者中有12例（42.9%）在治療3周后達(dá)到了疾病控制；在聯(lián)合口服組，26例患者中有22例（84.6%）在治療3周后達(dá)到了疾病控制。兩組患者在疾病控制率上有顯著差異（P=0.046）。此外，單純外用組和聯(lián)合口服組中的輕、中度患者在治療3周后達(dá)到疾病控制的比例分別為55.6%（10/18例）和100%（14/14例），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.04）；重度患者在治療3周后達(dá)到疾病控制的比例分別為20%（2/10例）和67%（8/12例），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.52）。

隨訪期間，對達(dá)到疾病控制的患者，如其連續(xù)3 d每天新發(fā)水皰數(shù)又≥3個，則判定為復(fù)發(fā)。在單純外用組，28例患者中有18例（64.3%）至少發(fā)生過1次復(fù)發(fā)；在聯(lián)合口服組，26例患者中有6例（23.1%）發(fā)生復(fù)發(fā)。不過，兩組患者在復(fù)發(fā)率上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.054）。此外，單純外用組和聯(lián)合口服組中輕、中度患者的復(fù)發(fā)率分別為25%和0，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.03）；重度患者的復(fù)發(fā)率分別為100%和75%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.2）。

2.3 治療方案變更情況

在單純外用組，18例輕、中度患者中有4例因疾病復(fù)發(fā)而加用了口服中、低劑量潑尼松治療，并在仍未獲得較好療效后再加用了甲氨喋呤至12.5 mg/周治療；在聯(lián)合口服組，14例輕、中度患者均獲得較好療效，且現(xiàn)仍在以外用0.05%丙酸鹵米松乳膏聯(lián)合口服潑尼松10 mg/d維持治療中。

對重度患者，單純外用組中的10例患者中僅有2例可單純外用0.05%丙酸鹵米松乳膏維持治療，余下8例均加用了口服潑尼松15 ～ 20 mg/d治療，其中6例達(dá)到疾病控制，另2例因疾病復(fù)發(fā)而在將潑尼松劑量提高至40 mg/d后才達(dá)到疾病控制。聯(lián)合口服組中的12例重度患者中有8例獲得較好療效，現(xiàn)仍在以外用0.05%丙酸鹵米松乳膏聯(lián)合口服低劑量潑尼松維持治療中；另4例因疾病頑固，且在將潑尼松劑量提高至60 mg/d后仍未達(dá)到疾病控制，致再加用甲氨蝶呤15 ～ 20 mg/周治療，現(xiàn)還在隨訪中。

2.4 不良事件及發(fā)生率

在隨訪期間，單純外用組患者中出現(xiàn)1例死亡，為輕、中度患者，死于肺部鱗癌轉(zhuǎn)移；聯(lián)合口服組患者中有2例死亡，其中1例死于心力衰竭，另1例死于腎衰竭。

單純外用組共發(fā)生了15例不良事件，最常見的是皮膚瘀斑，7例（25%）；肺部感染，3例（10.7%）；腎功能不全、便血和尿路感染各1例（各3.6%）；高血壓，2例（7.1%）。聯(lián)合口服組患者中共發(fā)生了14例不良事件，其中皮膚瘀斑，6例（23.1%）；敗血癥，1例（3.8%）；高血壓，2例（7.7%）；肺部感染，2例（7.7%）；糖尿病、肝和腎功能不全各1例（各3.8%）。兩組的不良事件發(fā)生率相當(dāng)。

3 討論

目前，BP治療主要包括使用糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物等免疫抑制劑、大劑量經(jīng)靜脈用丙種球蛋白、外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素治療以及血漿置換療法等，其中一線治療以使用大劑量口服糖皮質(zhì)激素為主，但其因有一系列明顯的不良反應(yīng)，尤其是老年患者的耐受性差，常會導(dǎo)致出現(xiàn)致死性感染和心、腦血管等多系統(tǒng)損害。通過本研究可以看出，BP的發(fā)病年齡仍集中于70歲以上的老年人群，這與以往的大多數(shù)研究報告相符合。這些老年患者大多數(shù)伴有各種神經(jīng)系統(tǒng)和（或）心、腦血管系統(tǒng)疾病，有的還長期臥床不起、生活難以自理。近年有研究報告指出，臥床不起和神經(jīng)系統(tǒng)疾病是BP發(fā)生的危險因素[9-10]，而系統(tǒng)用藥可誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)和心、腦血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，故也可能使患者的BP及其他原有疾病加重。因此，尋求既能避免系統(tǒng)使用大劑量糖皮質(zhì)激素卻又能控制疾病、改善皮膚癥狀和提高生活質(zhì)量的治療方法是BP臨床治療學(xué)的重要任務(wù)。Morel等[11]通過一項(xiàng)多中心、隨機(jī)研究比較了使用潑尼松起始劑量分別為0.75和1.25 mg/（kg·d）治療BP的療效，發(fā)現(xiàn)兩組間沒有差異，但不良反應(yīng)與潑尼松劑量呈正相關(guān)性。隨著時間的推移，臨床醫(yī)師們已越來越認(rèn)識到，BP患者絕大多數(shù)并不是死于疾病本身，而是死于長期使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療所引起的不良反應(yīng)。

已有許多臨床對照研究致力于使用外用糖皮質(zhì)激素治療BP患者，但相關(guān)數(shù)據(jù)依然匱乏。1989年，Westerhof[12]首先提出了使用外用0.05%丙酸氯倍他索乳膏治療BP的觀點(diǎn)，而那時外用糖皮質(zhì)激素僅被建議用于治療局部和輕度BP。之后，有研究顯示，使用全身外用糖皮質(zhì)激素治療重度BP有很好的療效，但這一結(jié)論受到另一研究的質(zhì)疑：該研究認(rèn)為，使用外用糖皮質(zhì)激素治療的成功率與患者的皮損面積相關(guān)，皮損面積<20%的患者對外用糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)較好，而皮損面積>40%的患者則需系統(tǒng)用藥[13]。

迄今規(guī)模最大的使用外用糖皮質(zhì)激素治療BP的臨床試驗(yàn)是Joly等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)為期2年的共有20家皮膚病治療中心參與的多中心、隨機(jī)研究，它比較了使用外用0.05%丙酸氯倍他索乳膏與口服潑尼松治療BP的療效。結(jié)果證實(shí)，使用外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素治療BP有效且可大大減少患者的不良反應(yīng)和死亡率。此后，Joly等[15]又進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)研究，以比較使用不同劑量的外用0.05%丙酸氯倍他索乳膏治療BP的療效差異，結(jié)果顯示以較低劑量（10 ～ 30 g/d）治療時在短期（4個月）內(nèi)同樣有效且不良反應(yīng)更低。但研究者也報告了在3個月的隨訪期內(nèi)，這兩項(xiàng)研究中有35% ～ 40%的患者至少發(fā)生過1次疾病復(fù)發(fā)。

為了進(jìn)一步了解外用糖皮質(zhì)激素對BP的療效，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚病科自2007年起對BP患者使用外用糖皮質(zhì)激素治療。我們在臨床實(shí)踐過程中發(fā)現(xiàn)，雖然單純使用外用糖皮質(zhì)激素治療BP有較好的療效及安全性，但卻存在耗時、護(hù)理要求高和患者依從性差的缺陷，且其對一些伴有廣泛皮損和明顯瘙癢紅斑患者的療效較差，故我們進(jìn)行了加用中、低劑量口服糖皮質(zhì)激素與使用單純外用糖皮質(zhì)激素治療的比較研究。

在本研究的觀察期內(nèi)，聯(lián)合口服組患者在治療2周后的每天新發(fā)水皰數(shù)就明顯減少，而單純外用組患者在治療3周后的每天新發(fā)水皰數(shù)才明顯減少，即使用單純外用0.05%丙酸鹵米松乳膏和再聯(lián)合中、低劑量口服糖皮質(zhì)激素治療BP均有效，但聯(lián)合口服組在達(dá)到疾病控制的速度上較單純外用組快。兩組患者的血EOS計數(shù)與每天新發(fā)水皰數(shù)呈正相關(guān)性，即患者發(fā)病時血EOS計數(shù)明顯升高，治療過程中逐漸降低，血EOS計數(shù)能夠反映疾病的活動程度。兩組患者的血清白蛋白水平在治療后升高，但與治療前的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。不過，在聯(lián)合口服組，患者的血清白蛋白水平與每天新發(fā)水皰數(shù)呈負(fù)相關(guān)性，說明血清白蛋白水平也能反映疾病的活動程度。因此，我們認(rèn)為，血EOS計數(shù)能夠作為使用單純外用糖皮質(zhì)激素和再聯(lián)合中、低劑量口服糖皮質(zhì)激素治療BP過程中的一項(xiàng)觀察指標(biāo)，以用于監(jiān)測病情、及時了解治療是否已起效。血清白蛋白水平雖無血EOS計數(shù)那么敏感，但其變化仍可在一定程度上反映治療療效。

以往對BP致病性抗體的研究主要集中在患者的特異性抗BP180 IgG抗體方面[16]。近年來已有研究報告，在BP患者的皮損和血清中皆可檢測出抗基底膜帶IgE抗體，故推測IgE在BP的發(fā)病過程中起著重要作用[17-22]。在本研究中，我們檢測了BP患者血清中的總IgE水平，發(fā)現(xiàn)重度患者的總IgE水平高于輕、中度患者（約高2倍），且總IgE水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性。我們也發(fā)現(xiàn)，無論是輕、中度還是重度BP患者，他們在治療后雖臨床癥狀得以緩解，但總IgE水平并未明顯下降，可能與治療主要針對皮膚局部炎癥反應(yīng)、故對血清中的IgE沒有明顯影響有關(guān)。

有觀點(diǎn)認(rèn)為，BP患者第1年間的高死亡率可能與使用大劑量系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素及高齡有關(guān)，但迄今尚無BP患者年齡與疾病嚴(yán)重程度關(guān)系的研究報告。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)無論治療前和治療后，≤70歲患者的每天新發(fā)水皰數(shù)均多于>70歲患者，且≤70歲患者更易出現(xiàn)大面積的瘙癢紅斑，對治療也易抵抗，故≤70歲與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

從治療3周后的疾病控制情況來看，單純外用組中有42.9%的患者達(dá)到癥狀控制，而聯(lián)合口服組中有84.6%的患者達(dá)到疾病控制，達(dá)到疾病控制的速度較單純外用組快，與對每天新發(fā)水皰數(shù)的觀察結(jié)果一致，說明加用中、低劑量口服糖皮質(zhì)激素治療能更迅速地控制BP的臨床癥狀。

從復(fù)發(fā)情況來看，對輕、中度患者，他們在單純外用組中的復(fù)發(fā)率為25%，而在聯(lián)合口服組中是0，說明加用中、低劑量口服糖皮質(zhì)激素治療能較使用單純外用糖皮質(zhì)激素明顯降低輕、中度患者的復(fù)發(fā)率；對重度患者，他們在單純外用組中均出現(xiàn)過疾病復(fù)發(fā)，而在聯(lián)合口服組中的復(fù)發(fā)率也達(dá)75%，說明兩種治療方法對重度患者的療效均欠佳。

在隨訪期間，兩組患者的不良事件發(fā)生率和死亡率均無明顯差異，即在使用單純外用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上加用中、低劑量口服糖皮質(zhì)激素治療BP并不會提高患者的不良反應(yīng)發(fā)生率和死亡率。

綜上所述，通過比較使用單純外用糖皮質(zhì)激素與再聯(lián)合中、低劑量口服糖皮質(zhì)激素治療BP的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對輕、中度患者，聯(lián)合治療在控制疾病癥狀、減少疾病復(fù)發(fā)等方面均優(yōu)于單純外用糖皮質(zhì)激素治療，且安全性亦與單純外用糖皮質(zhì)激素?zé)o明顯差異，是一種值得臨床推廣的新治療方法。對某些頑固性患者，加用大劑量口服糖皮質(zhì)激素治療后也仍能控制疾病。但這類患者有何臨床和病理學(xué)特點(diǎn)，對他們能否做到早期明確以早期干預(yù)，還待進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Langan SM， Smeeth L， Hubbard R， et al. Bullous pemphigoid and pemphigus vulgaris — incidence and mortality in the UK： population-based cohort study [J/OL]. BMJ， 2008， 337： a180.[2016-02-13]. http：//www.bmj.com/content/337/bmj.a180. full.pdf.

[2] Bernard P， Vaillant L， Labeille B， et al. Incidence and distribution of subepidermal autoimmune bullous skin diseases in three French regions. Bullous Diseases French Study Group [J]. Arch Dermatol， 1995， 131（1）： 48-52.

[3] Zillikens D， Wever S， Roth A， et al. Incidence of autoimmune subepidermal blistering dermatoses in a region of central Germany [J]. Arch Dermatol， 1995， 131（8）： 957-958.

[4] Li J， Zuo YG， Zheng HY. Mortality of bullous pemphigoid in China [J]. JAMA Dermatol， 2013， 149（1）： 106-108.

[5] Gudi VS， White MI， Cruickshank N， et al. Annual incidence and mortality of bullous pemphigoid in the Grampian Region of North-East Scotland [J]. Br J Dermatol， 2005， 153（2）： 424-427.

[6] Joly P， Benichou J， Lok C， et al. Prediction of survival for patients with bullous pemphigoid： a prospective study [J]. Arch Dermatol， 2005， 141（6）： 691-698.

[7] Kasperkiewicz M， Zillikens D. The pathophysiology of bullous pemphigoid [J]. Clin Rev Allergy Immunol， 2007， 33（1-2）： 67-77.

[8] 劉曉依， 潘萌， 鄭捷. 大皰性類天皰瘡的臨床路徑與預(yù)后初探[J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志， 2011， 25（1）： 9-11.

[9] Gambichler T， Segert H， H？xtermann S， et al. Neurological disorders in patients with bullous pemphigoid： clinical and experimental investigations [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol， 2015， 29（9）： 1758-1762.

[10] Cordel N， Chosidow O， Hellot MF， et al. Neurological disorders in patients with bullous pemphigoid [J]. Dermatology， 2007， 215（3）： 187-191.

[11] Morel P， Guillaume JC. [Treatment of bullous pemphigoid with prednisolone only： 0.75 mg/kg/day versus 1.25 mg/kg/ day. A multicenter randomized study] [EB/OL]. [2016-02-17]. http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/？term=Ann+Dermatol+ Venereol%2C+1984%2C+111（10）%3A+925.

[12] Westerhof W. Treatment of bullous pemphigoid with topical clobetasol propionate [J]. J Am Acad Dermatol， 1989， 20（3）： 458-461.

[13] Paquet P， Richelle M， Lapiere CM. Bullous pemphigoid treated by topical corticosteroids [J]. Acta Derm Venereol， 1991， 71（6）： 534-535.

[14] Joly P， Roujeau JC， Benichou J， et al. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid [J]. N Engl J Med， 2002， 346（5）： 321-327.

[15] Joly P， Roujeau JC， Benichou J， et al. A comparison of two regimens of topical corticosteroids in the treatment of patients with bullous pemphigoid： a multicenter randomized study [J]. J Invest Dermatol， 2009， 129（7）： 1681-1687.

[16] Wada M， Nishie W， Ujiie H， et al. Epitope-dependent pathogenicity of antibodies targeting a major bullous pemphigoid autoantigen collagen XVII/BP180 [EB/OL].[2016-02-14]. http：//www.jidonline.org/article/S0022-202X（16）00362-6/pdf.

[17] Fairley JA， Burnett CT， Fu CL， et al. A pathogenic role for IgE in autoimmunity： bullous pemphigoid IgE reproduces the early phase of lesion development in human skin grafted to nu/nu mice [J]. J Invest Dermatol， 2007， 127（11）： 2605-2611.

[18] Provost TT， Tomasi TB Jr. Immunopathology of bullous pemphigoid. Basement membrane deposition of IgE， alternate pathway components and fibrin [J]. Clin Exp Immunol， 1974， 18（2）： 193-200.

[19] Delaporte E， Dubost-Brama A， Ghohestani R， et al. IgE autoantibodies directed against the major bullous pemphigoid antigen in patients with a severe form of pemphigoid [J]. J Immunol， 1996， 157（8）： 3642-3647.

[20] Fairley JA， Fu CL， Giudice GJ. Mapping the binding sites of anti-BP180 immunoglobulin E autoantibodies in bullous pemphigoid [J]. J Invest Dermatol， 2005， 125（3）： 467-472.

[21] D？pp R， Schmidt E， Chimanovitch I， et al. IgG4 and IgE are the major immunoglobulins targeting the NC16A domain of BP180 in bullous pemphigoid： serum levels of these immunoglobulins reflect disease activity [J]. J Am Acad Dermatol， 2000， 42（4）： 577-583.

[22] Ghohestani RF， Cozzani E， Delaporte E， et al. IgE antibodies in sera from patients with bullous pemphigoid are autoantibodies preferentially directed against the 230-kDa epidermal antigen （BP230） [J]. J Clin Immunol， 1998， 18（3）： 202-209.