陳彬　李德周

[摘要] 目的 探討早期序貫RFA結(jié)合TACE治療合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者的效果。 方法 選取我院2010年1月～2014年1月在我院就診，符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者80例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，所有患者在保肝止痛的基礎(chǔ)上給予TACE治療，對(duì)照組患者治療后10 d內(nèi)完成RFA治療，觀察組患者在行TACE治療后1個(gè)月內(nèi)完成序貫RFA治療。檢測(cè)CD3+、CD4+和CD8+表達(dá)情況，在術(shù)前和術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行療效判定，記錄兩組患者的血常規(guī)、肝功、腎功、凝血功能和不適癥狀的發(fā)生情況。 結(jié)果 觀察組患者的AFP水平顯著降低，且明顯低于同期的對(duì)照組，但ECOG評(píng)分和Child-Pugh分級(jí)（A/B）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者的CD3+CD4+ T和CD4+/CD8+ T比例均升高，CD3+CD8+ T比例均下降，但觀察組的改善情況明顯優(yōu)于同期的對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者發(fā)生惡心嘔吐、發(fā)燒，心肌酶升高，轉(zhuǎn)氨酶升高和TBil升高的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），經(jīng)過(guò)相應(yīng)治療后，不適癥狀在2周內(nèi)消失。觀察組臨床有效率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 采用早期序貫RFA結(jié)合TACE是一種針對(duì)合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌的有效治療措施，可以提高患者腫瘤控制率，延長(zhǎng)患者的生存期，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 早期序貫；射頻消融術(shù)；肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；伴乙型肝炎肝硬化的大肝癌

[中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）16-0088-04

[Abstract] Objective To explore the effect of early sequential RFA combined with TACE in the treatment of patients with cirrhosis of liver cirrhosis. Methods Selected 80 patients with hepatitis B cirrhosis large liver cancer from January 2010 to January 2014 in our hospital， this study included in the standard combination as the research objects， they were randomly divided into control group and observation group. All patients treated with TACE treatment on the basis of protecting liver pain， within 10 days after the treatment of patients in the control group completed RFA therapy， the observation group patients undergone transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of 1 month after complete RFA. The CD3+， CD4+ and CD8+ expression in preoperative were detected and postoperative 6 months after treatment to determine efficacy， occurrence of two groups of patients with routine blood test， liver function and renal function， blood coagulation function and symptoms were recorded. Results The level of AFP in the observation group was significantly lower than that of the control group， but there was no difference between ECOG and Child-Pugh（A/B）， and it was not statistically significant（P>0.05）. The rate of CD3+CD4+T and CD4+/CD8+T of the two groups were increased， the proportion of CD3+CD8+T was decreased， but the change of the observation group was significantly higher than that of the control group at the same time， the difference was statistically significant（P<0.05）. The two groups of patients with nausea and vomiting， fever， myocardial enzymes and TBil increased the proportion of patients with no difference（P>0.05）， after the appropriate treatment， symptoms of discomfort disappeared in 2 weeks. The clinical efficiency of the observation group was significantly higher than that of the control group， the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion RFA combined with TACE is an effective method for the treatment of large hepatocellular carcinoma with cirrhosis. It can improve the tumor control rate and prolong the survival time of patients. It is worthy of clinical promotion.

[Key words] Early sequential； Radio frequency ablation； Hepatic arterial chemoembolization； Large liver cancer with hepatitis B cirrhosis

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）的發(fā)病率高，惡化速度快，進(jìn)展迅速，據(jù)相關(guān)資料顯示，2008年全球新增的肝癌患者達(dá)到75萬(wàn)，而死亡率高達(dá)93.33%，已嚴(yán)重威脅到人類的生命安全[1]。在我國(guó)，超過(guò)80%的PLC患者存在肝硬化現(xiàn)象，而約60%的肝硬化患者伴有乙型肝炎，導(dǎo)致75%～80%的患者不能進(jìn)行手術(shù)切除而失去最佳治療方案。因此非手術(shù)方法受到臨床的廣泛關(guān)注，常規(guī)的放化療對(duì)肝癌細(xì)胞的損傷率極低，且會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，降低患者的生存質(zhì)量[2，3]。射頻消融術(shù)（radio frequeney ablation，RFA）通過(guò)區(qū)域、節(jié)段性治療的方式抵抗腫瘤擴(kuò)散，在小肝癌的治療上可達(dá)到與手術(shù)切除相同的根治效果[4]。而肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoemboization，TACE）已成熟應(yīng)用于各期肝癌的治療，具有療效好，創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少的優(yōu)勢(shì)，但其遠(yuǎn)期效果不佳[5]。因此，本研究旨在研究早期序貫RFA結(jié)合TACE治療合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2014年1月在我院就診，符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌80例患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各40例。所有患者均對(duì)本研究知情并自愿參與，對(duì)照組年齡（58.62±12.78）歲，男23例，女17例，觀察組年齡（62.46±13.51）歲，男27例，女13例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者診治均依據(jù)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部制定的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[6]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①合并乙型肝炎肝硬化；②存在5～10 cm之間的大肝癌結(jié)節(jié)；③不適合進(jìn)行手術(shù)治療；④清楚治療方案，并簽字確認(rèn)；

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾?。虎诖嬖谙莱鲅Y狀；③進(jìn)行過(guò)手術(shù)切除及近期放化療；④不能定期進(jìn)行隨訪和復(fù)查；⑤存在RFA和TACE禁忌證；

1.3 治療方法

所有患者在進(jìn)行保肝止痛的基礎(chǔ)上給予治療，對(duì)照組患者給予TACE治療，觀察組患者給予TACE治療后，在10 d內(nèi)完成RFA治療。

1.3.1 儀器設(shè)備 GE公司Innova血管數(shù)字減影機(jī)；GE公司大口徑CT定位機(jī)；南京億高公司ECO-100型多功能微波治療儀；

1.3.2 TACE治療 采用Seldinger技術(shù)進(jìn)行肝動(dòng)脈選擇性造影，以判斷腫瘤的部位和性質(zhì)，供血?jiǎng)用}的情況。經(jīng)動(dòng)脈DSA檢測(cè)后選擇插管，向腫瘤的功血?jiǎng)用}注入化療藥物、超化碘油和明膠顆粒進(jìn)行栓塞化療。

1.3.3 RFA治療 在Simens Emotion 16CT機(jī)指引下，通過(guò)經(jīng)皮途徑，確定病灶部位特點(diǎn)，利用PITA1500型射頻治療儀進(jìn)行RFA治療，若病灶部位多則需對(duì)未消融的部位進(jìn)行再次RFA治療。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)

采用特異性抗體標(biāo)記的FISH技術(shù)檢測(cè)兩組患者的T細(xì)胞亞群變化，取50 μL抗凝血加入抗體（CD3+、CD4+、CD8+，美國(guó)BD公司產(chǎn)品）混勻之后常溫避光反應(yīng)15 min，加入RIPA細(xì)胞裂解液（碧云天公司產(chǎn)品）1.5 mL，混勻室溫避光反應(yīng)15 min，1500 rpm離心5 min，棄去上清液，加1.5 mL PBS，再次混合均勻離心，棄去上清液，進(jìn)行流式分析。

采用ELISA法測(cè)量甲胎蛋白（AFP）水平，ELISA法試劑盒由上?？迫A生物工程股份有限公司提供，操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

在術(shù)前和術(shù)后6個(gè)月利用超聲、CT等手段檢測(cè)腫瘤的縮小、壞死和和血流供應(yīng)情況，并參照《肝癌綜合性介入治療規(guī)范》[7]進(jìn)行療效判定，主要療效指標(biāo)包括：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進(jìn)展（PD）和疾病穩(wěn)定（SD）。其中完全緩解（CR）：病灶完全消失，持續(xù)時(shí)間>4周；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑減小>50%，持續(xù)時(shí)間>4周；病情穩(wěn)定（SD）：4周后病情無(wú)顯著變化；病情進(jìn)展（PD）：腫瘤直徑增大>25%，或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%，分別記錄兩組患者的血常規(guī)、肝功、腎功、凝血功能和不適癥狀的發(fā)生情況。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)[8，9]

1.5.1 ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)0～5分，其中0分表示活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無(wú)任何差異。1分表示能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動(dòng)。2分表示能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng)。3分表示生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅。4分表示臥床不起，生活不能自理。5分表示死亡。

1.5.2 Child-Pugh分級(jí) A級(jí)：5～6分，手術(shù)危險(xiǎn)度小，預(yù)后最好，1～2年存活率100%～85%；B級(jí)：7～9分，手術(shù)危險(xiǎn)度中等，1～2年存活率80%～60%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的AFP水平、ECOG評(píng)分和Child-Pugh分級(jí)比較

治療前，兩組患者在AFP水平、ECOG評(píng)分和Child-Pugh分級(jí)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組患者的AFP水平顯著降低，且明顯低于同期的對(duì)照組，但ECOG評(píng)分和Child-Pugh分級(jí)（A/B）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者的T淋巴細(xì)胞亞群的變化情況比較

治療前，兩組患者的CD3+CD4+T、CD3+CD8+T、CD4+T/CD8+T水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后2周，兩組患者的CD3+CD4+T和CD4+T/CD8+T比例均升高，CD3+/CD8+T比例均下降，且觀察組的變化水平明顯大于同期的對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)情況比較

治療后，兩組患者發(fā)生惡心嘔吐、低燒、心肌酶升高、轉(zhuǎn)氨酶升高和TBil升高的比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），經(jīng)過(guò)相應(yīng)治療后，不適癥狀在2周左右消失。見(jiàn)表5。

3 討論

隨著人類預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，老齡化程度的加速，癌癥的治療已成為醫(yī)療衛(wèi)生體系面臨的突出問(wèn)題，而由此產(chǎn)生的診治和護(hù)理消耗給家庭帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。原發(fā)肝癌患者具有生存期短、療效欠佳和存活率低的特點(diǎn)。雖然治療方法層出不窮，但肝癌仍屬于死亡率較高的惡性腫瘤，其在早期即可侵染門靜脈，發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，即使進(jìn)行手術(shù)切除，其復(fù)發(fā)率仍高達(dá)80%[9]。而對(duì)于合并乙型肝炎肝硬化的患者，其殘余肝內(nèi)發(fā)生原發(fā)腫瘤的機(jī)率更高。在臨床中，當(dāng)很多肝癌患者在被診斷為肝癌時(shí)，就已失去手術(shù)機(jī)會(huì)；也有患者全身情況不耐受肝癌切除手術(shù)；運(yùn)用射頻消融術(shù)（RFA）治療，為不能手術(shù)治療肝癌患者提供新的治療機(jī)會(huì)。CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)治療中，針對(duì)肝癌患者，由于其生物組織的細(xì)胞內(nèi)外液體中，含有大量帶電鈉離子、鉀離子以及氯離子，在交變電場(chǎng)作用下帶電粒子將會(huì)產(chǎn)生振動(dòng)，產(chǎn)生熱量，使癌組織細(xì)胞產(chǎn)生熱凝固性變性、壞死，殺滅腫瘤[10，11]。RFA治療肝癌對(duì)患者全身影響小，同時(shí)可降低并發(fā)癥，提升其機(jī)體免疫力，臨床治療安全性高。CT引導(dǎo)下，可以精確定位肝癌病癥，同時(shí)行射頻消融術(shù)治療，可以取得近似手術(shù)切除的效果，不僅臨床治療創(chuàng)傷小，患者恢復(fù)快，也較容易為患者接受。

目前，對(duì)于伴有乙型肝炎肝硬化的肝癌患者其最佳的治療方式即是介入療法[12]。RFA是在CT引導(dǎo)下，選擇性的作用于肝臟病變部位，利用高溫將該處脫水和凝固，使其形成液化灶。對(duì)于<3～5 cm的肝癌單次RFA后病灶部位的壞死率在80%～90%，>5 cm組織壞死率在48%左右，尤其對(duì)于伴有乙型肝炎肝硬化的患者，其肝臟顯微組織增多，癌組織周圍被致密的，導(dǎo)電差的纖維組織包裹，散發(fā)能力減弱，可以產(chǎn)生烤箱效應(yīng)，增加細(xì)胞的壞死率[13-15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者出現(xiàn)惡心嘔吐、低燒、轉(zhuǎn)氨酶升高和TBil升高不良反應(yīng)癥狀的比例低于對(duì)照組，但是兩組比較并無(wú)顯著性差異（P>0.05）。而TACE已成為公認(rèn)的有效治療方法，并成為進(jìn)行二期手術(shù)患者的有效輔助手段。相關(guān)研究表明，TACE術(shù)后正常肝臟的功血減少34%，而肝癌組織的血供降低92%～95%。由于不同治療方法均存在各自的優(yōu)缺點(diǎn)，聯(lián)合治療可以彌補(bǔ)相互的不足，達(dá)到加和的作用效果，但對(duì)于在什么時(shí)間聯(lián)合才會(huì)達(dá)到理想效果已成為臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題[16]。

近幾年，TACE介入治療聯(lián)合射頻消融治療逐漸廣泛應(yīng)用于肝癌的臨床治療中，該治療方法能夠使藥物直接進(jìn)入患者肝癌病灶區(qū)域，使瘤體的藥物濃度在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)比其他部位的藥物濃度高出十幾倍，從而提高治療效果，減少化療藥物的使用，同時(shí)降低化療藥物的毒副作用，從而起到較好的治療效果。肝癌主要通過(guò)人體支氣管動(dòng)脈汲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，所以在臨床治療的過(guò)程中，如果能夠把患者的病灶血管阻斷，能夠切斷患者肝癌氧氣、營(yíng)養(yǎng)等物質(zhì)的供給，以便能夠達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的作用[17，18]。TACE加AFP治療就是通過(guò)這種作用機(jī)理對(duì)肝癌細(xì)胞進(jìn)行阻斷，從而起到較好的縮小瘤體作用，進(jìn)而阻斷動(dòng)脈瘤體的形成，這種治療方式能夠避免肝癌治療中熱消融過(guò)程中出現(xiàn)的血流動(dòng)力學(xué)對(duì)患者產(chǎn)生的熱量損失的影響，提高治療效果[19]。

本組結(jié)果顯示治療后患者的腫瘤明顯減少，提示這種治療方法能夠破壞腫瘤供血管，從而起到控制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移的目的；本研究結(jié)果表明，觀察組患者的AFP水平顯著降低，且明顯低于同期的對(duì)照組，但ECOG評(píng)分和Child-Pugh分級(jí)（A/B）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療2周后，兩組患者的CD3+CD4+T和CD4+/CD8+T比例均升高，CD3+CD8+T比例下降，觀察組的改變水平明顯大于同期的對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

進(jìn)行射頻微波治療后會(huì)刺激機(jī)體的免疫應(yīng)答，促進(jìn)病灶部位免疫細(xì)胞增殖，免疫反應(yīng)增強(qiáng)。而TACE治療后血液循環(huán)速度變慢，短時(shí)間內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群的比例不會(huì)發(fā)生顯著的改變[20]。兩組患者表現(xiàn)出的不良反應(yīng)經(jīng)過(guò)相應(yīng)治療后，不適癥狀均在2周左右消失或緩解。但觀察組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，采用早期序貫RFA結(jié)合TACE是一種針對(duì)合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌的有效治療措施，可以提高患者腫瘤控制率，改善患者的免疫抑制狀態(tài)，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2016-02-25）