鐘彩娜 唐新

（廣西康華藥業(yè)有限責(zé)任公司，廣西 南寧 530003）

【摘 要】目的：制備慈航緩釋膠囊，并篩選最佳配方。方法：以乙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、糊精為輔料，正交試驗(yàn)法優(yōu)化處方，固體分散技術(shù)制備慈航緩釋膠囊。結(jié)果：所制備緩釋膠囊12 h內(nèi)呈現(xiàn)良好緩釋特性。結(jié)論：所制備緩釋膠囊工藝簡(jiǎn)便，體外釋藥緩慢平穩(wěn)，符合設(shè)計(jì)要求。

【關(guān)鍵詞】慈航；緩釋膠囊；制備工藝；釋放度

【中圖分類(lèi)號(hào)】R283 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1674-0688（2016）03-0058-04

慈航片為部頒中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)上升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種，由益母草、當(dāng)歸、川芎組成，具有逐瘀生新的功效。臨床上用于婦女經(jīng)血不調(diào)、瘤瘕痞塊、產(chǎn)后血暈、惡露不盡。方中君藥為益母草，其主要有效成分為鹽酸水蘇堿[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，鹽酸水蘇堿具有擴(kuò)張外圍血管、增加血流量、抗血小板凝集等作用[2-3]。由于鹽酸水蘇堿消除半衰期較短[4]，制成一般膠囊，需每日口服3次，給藥時(shí)間較短，有效血藥濃度波動(dòng)大，故將慈航提取物制成緩釋膠囊，不僅減少了病人的服藥次數(shù)，而且穩(wěn)定了血藥濃度，給患者一個(gè)穩(wěn)定的治療效果。

1 藥品與儀器

1.1 藥品與制劑

慈航提取物（廣西大海陽(yáng)光藥業(yè)有限公司）、乙基纖維素（安徽山河藥用輔料股份有限公司）、低取代羥丙基纖維素（安徽山河藥用輔料股份有限公司）、糊精（安徽山河藥用輔料股份有限公司）、1號(hào)膠囊（上海紅星膠囊廠）。

1.2 儀器

安捷倫1260型高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫科技公司）、BS224S超聲清洗儀（上海滬超聲波儀器有限公司）、ZRS-8C智能溶出度儀、島津UV-160紫外分光光度計(jì)。

2 方法和結(jié)果

2.1 緩釋膠囊處方

取慈航提取物、乙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、糊精。

2.2 緩釋膠囊制備工藝

將主藥與輔料置干燥蒸發(fā)皿中，加適量75%乙醇，在50～60 ℃水浴上加熱，使全混溶，攪拌至固態(tài)狀，于80 ℃左右將其干燥，粉碎，過(guò)20目篩，用60目篩篩去細(xì)粉，填充入1號(hào)膠囊。

2.3 檢驗(yàn)方法

2.3.1 色譜條件

色譜柱（C18柱，5μm，250 mm×4.6 mm，美國(guó)安捷倫科技公司提供）、流動(dòng)相[乙腈-0.0 moL/L磷酸二氫鉀溶液（20∶80）]、檢測(cè)波長(zhǎng)215 nm、柱溫35 ℃、進(jìn)樣量10μL、流速1.0 mL/min。

對(duì)照品溶液的制備：取水蘇堿（益母草堿）對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加甲醇制成每1 mL含0.1 mg的溶液，即得。

供試品溶液的制備：取本品5粒，傾出內(nèi)容物，捻碎混勻，精密稱(chēng)定約1.5 g，置50 mL容量瓶中，加入適量甲醇搖勻，超聲處理30 min，取出，定容，搖勻，濾過(guò)，即得。

陰性對(duì)照溶液的制備：取不含益母草的陰性對(duì)照品5粒，傾出內(nèi)容物，捻碎混勻，精密稱(chēng)定約1.5 g，置50 mL容量瓶中，加入適量甲醇搖勻，超聲處理30 min，取出，定容，搖勻，濾過(guò)，即得。

測(cè)定法：分別精密吸取對(duì)照品溶液10μL，供試品溶液10μL，注入液相色譜儀，測(cè)定，用外標(biāo)法計(jì)算樣品的含量，即得。

2.3.2 最大吸收波長(zhǎng)的選擇

采用島津UV-160紫外分光光度計(jì)，對(duì)甲醇配制的0.57mg/mL的對(duì)照品溶液在200～400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，于215 nm處有最大吸收特征峰，故最終選取215 nm為檢測(cè)波長(zhǎng)。

2.3.3 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)

取對(duì)照品溶液、陰性對(duì)照品溶液、供試品溶液各10μL，分別進(jìn)樣，結(jié)果水蘇堿的保留時(shí)間為6 min，理論塔板數(shù)為5 000，與相鄰峰的分離度大于1.5，證明主要成分水蘇堿與各雜質(zhì)峰能有效分離，達(dá)到分析要求。陰性對(duì)照?qǐng)D在水蘇堿色譜峰的保留時(shí)間處無(wú)吸收峰，表明處方中其他成分對(duì)水蘇堿的測(cè)定無(wú)干擾（如圖1所示）。

由此可確定，該檢測(cè)方法可適用于慈航緩釋膠囊的含量測(cè)定。

2.4 處方篩選與膠囊制備

2.4.1 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

設(shè)定每粒膠囊重為0.3 g（含浸膏量為0.1 g，水蘇堿含量為1.0 mg），以輔料乙基纖維素、低取代羥丙基纖維素及糊精的用量為主要考察因素，采用正交設(shè)計(jì)法確立處方，用L9（34）正交表安排實(shí)驗(yàn)，因素水平見(jiàn)表1，試驗(yàn)設(shè)計(jì)見(jiàn)表2。

2.4.2 供試膠囊的制備

參照正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，將主藥和不同比例的輔料放在干燥得蒸發(fā)皿中，加適量75%乙醇，在50～60 ℃水浴上加熱，使全混溶，攪拌至固態(tài)狀，于80 ℃左右將其干燥，粉碎，過(guò)20目篩，用60目篩篩去細(xì)粉，填充入1號(hào)膠囊（0.3 g/粒，每粒含水蘇堿1.0 mg），即得。

2.5 方法學(xué)考察

2.5.1 溶出介質(zhì)的選定

水蘇堿在不同介質(zhì)中濃度與吸收度的關(guān)系：精密稱(chēng)定干燥至恒重的水蘇堿5 mg置于50 mL容量瓶中，加蒸餾水溶解至刻度。精密吸取水蘇堿溶液0.1 mL、0.2 mL、0.3 mL、0.4 mL、0.5 mL各3份，分別置于5 mL容量瓶中，分別用蒸餾水、人工胃液、人工腸液稀釋至刻度，搖勻，以相應(yīng)介質(zhì)為空白，在215 nm處測(cè)定吸收度，以濃度（C：μg/mL）與吸收度進(jìn)行線性回歸，回歸方程如下：

蒸餾水：A=0.012+0.0654C，r=0.999 8；

人工胃液：A=0.009 9+0.0718C，r=0.999 3；

人工腸液：A=0.009 4+0.0706C，r=0.999 7。

2.5.2 精密度試驗(yàn)

分別在日間和日內(nèi)用同一份藥液進(jìn)行精密度考察，結(jié)果日內(nèi)RSD≤1.58%，日間RSD≤1.94%。

2.5.3 回收率試驗(yàn)

稱(chēng)取水蘇堿15 mg按處方量加入輔料，分別用人工胃液、人工腸液進(jìn)行溶解，超聲30 min，用0.8μm濾膜過(guò)濾，以相應(yīng)介質(zhì)為空白，在215 nm處測(cè)定吸收度，結(jié)果回收率人工胃液為99.28%，RSD為0.64%；人工腸液為99.0%，RSD為0.61%。

2.5.4 緩釋膠囊水蘇堿的含量測(cè)定

分別取3批緩釋膠囊各5粒，傾出內(nèi)容物，研細(xì)，過(guò)100目篩，精密稱(chēng)定適量（約相當(dāng)于水蘇堿5 mg），置50 mL容量瓶中，加入適量甲醇搖勻，超聲處理30 min，取出，定容，搖勻，濾過(guò)，按“2.3檢驗(yàn)方法”進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表3。

2.6 體外釋放度測(cè)定

以產(chǎn)品膠囊1 h、4 h、10 h釋放度為綜合要求作為考察指標(biāo)，設(shè)P1 h、P4 h、P10 h為這3個(gè)時(shí)刻的釋放度。

體外釋放度測(cè)定按《中國(guó)藥典》2010年版附錄釋放度測(cè)定第2法的裝置，以脫氣的蒸餾水900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，溫度為（37±0.5）℃，于0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h取樣10 mL，取樣后立即加10 mL同溫度的空白介質(zhì)，用甲醇定容，超聲10 min經(jīng)0.45μm濾膜過(guò)濾，取濾液5 mL置10 mL量瓶，加甲醇定容，以“2.3檢驗(yàn)方法”進(jìn)行檢測(cè)。

本實(shí)驗(yàn)采用綜合評(píng)分法[5]，先對(duì)不同處方1 h、4 h、10 h 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放度進(jìn)行評(píng)分，再將評(píng)分結(jié)果進(jìn)行加權(quán)相加后得出總分，最后對(duì)正交試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。本文考察了以下3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的積累釋藥量（見(jiàn)表4）。

1 h的積累釋藥量以30為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算公式為P1h-30；4 h的積累釋藥量以50為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算公式為P4h-50；10 h的積累釋藥量以80為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算公式為P10h-80。

總分的計(jì)算公式如下：

Yi=P1h-30×1+P4h-50×1+P10h-80×1

總分最低者表明釋放量與所訂標(biāo)準(zhǔn)接近。分析結(jié)果見(jiàn)表5。

由表5可知：各因素對(duì)指標(biāo)影響的大小程序?yàn)锳>C>B。各因素的最佳水平分別如下：A為2>3>1；B為2>1>3；C為3>2>1。

各因素最佳組合應(yīng)為A2B2C3，即乙基纖維素為10，低取代羥丙基纖維素為35，糊精為15。以選定的最佳工藝制備慈航緩釋膠囊一批，按照釋放度測(cè)定方法測(cè)定體外釋放度，由試驗(yàn)可知，緩釋膠囊的體外釋放度在4 h釋放50，可緩慢釋放12 h以上，結(jié)果見(jiàn)表6。

3 討論

（1）本文采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法對(duì)慈航緩釋膠囊進(jìn)行了處方篩選研究，得到了比較理想的處方。婦女經(jīng)血不調(diào)等是一種顯著而持久的不規(guī)則出血為主要臨床特征的婦科病，這就需要藥物在體內(nèi)達(dá)到一定的血藥濃度，并保持一定時(shí)間，從而獲得良好的治療效果。本緩釋膠囊在1 h釋放20～50，4 h釋放40～60，10 h釋放70～90，12 h釋放完全，可以獲得持續(xù)療效。

（2）乙基纖維素作為不溶于水的高分子骨架材料，內(nèi)部存在孔徑極細(xì)的錯(cuò)綜復(fù)雜的孔道，藥物經(jīng)孔道緩慢向體液擴(kuò)散釋出，一般采用溶劑法，而本實(shí)驗(yàn)直接采用主藥與乙基纖維素及其他輔料混合，制粒方法簡(jiǎn)便，操作簡(jiǎn)單，能耗降低，特別適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

參 考 文 獻(xiàn)

[1]萬(wàn)斯斯，黃琳瑯.益母草及其成方制劑中鹽酸水蘇堿含量測(cè)定方法[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（19）：107-108.

[2]劉煒，李曉曄，程維明.HPLC法測(cè)定復(fù)方益母口服液中水蘇堿的含量[J].廣東院學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，25（1）：34-36.

[3]李錕，王樹(shù)真，李樂(lè)，等.益母草的化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展[J].廣東化工，2014（2）：54-55.

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[責(zé)任編輯：鐘聲賢]