朱駿　潘楊　沈柏　張麗

210029　南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院老年神經(jīng)科[朱駿　潘楊　沈柏　張麗(通信作者)]

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帕金森病患者嗅覺(jué)減退的相關(guān)因素分析

朱駿潘楊沈柏張麗

210029南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院老年神經(jīng)科[朱駿潘楊沈柏張麗(通信作者)]

【摘要】目的探討帕金森病患者嗅覺(jué)減退的發(fā)生率以及相關(guān)因素。方法收集463例帕金森病(PD)患者基本信息，并通過(guò)量表系統(tǒng)性評(píng)估運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀, PD非運(yùn)動(dòng)量表“是否有嗅覺(jué)減退”項(xiàng)回答“是”者納入嗅覺(jué)減退組，回答“否”者納入非嗅覺(jué)減退組。結(jié)果帕金森病患者嗅覺(jué)減退發(fā)生率為33.9%，86%的患者嗅覺(jué)減退出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀之前，并且與性別、年齡、起病年齡、運(yùn)動(dòng)癥狀、疾病嚴(yán)重程度無(wú)明顯關(guān)系。伴有嗅覺(jué)減退患者的情緒障礙如焦慮、抑郁、淡漠較重，并且睡眠和認(rèn)知功能較差。高質(zhì)量的睡眠及吸煙是PD嗅覺(jué)減退的保護(hù)因素，淡漠是危險(xiǎn)因素。結(jié)論合并嗅覺(jué)減退患者可能合并更加嚴(yán)重的情緒、睡眠及認(rèn)知障礙。

【關(guān)鍵詞】帕金森病嗅覺(jué)減退淡漠

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.02.008

帕金森病( Parkinson’s disease PD) 是常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病，65歲以上老年人發(fā)病率達(dá)到1.7%[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，PD除了靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩及步態(tài)和姿勢(shì)障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀外，還存在多種非運(yùn)動(dòng)癥狀[2]。PD患者的嗅覺(jué)減退第1次報(bào)道是在1975年，是常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，發(fā)生率為50～90%[3]。主要表現(xiàn)為嗅覺(jué)辨別、嗅覺(jué)識(shí)別和嗅覺(jué)閾值的異常。PD患者嗅覺(jué)減退常常發(fā)生于疾病的早期甚至早于運(yùn)動(dòng)癥狀數(shù)年[4]。路易小體沉積于嗅球、前嗅核、嗅束以及梨形皮層是嗅覺(jué)受損的主要原因[5]。充分認(rèn)識(shí)嗅覺(jué)減退，對(duì)PD的早期診斷、鑒別診斷及預(yù)后的評(píng)估都非常重要。本研究采用多種PD相關(guān)量表來(lái)探討PD嗅覺(jué)減退與相關(guān)因素之間的聯(lián)系。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

2012年7月～2015年7月南京腦科醫(yī)院帕金森病門診就診的463例PD患者，其中男293例(63.3%)，女170例(36.7%)，年齡43～84歲，平均年齡為(65.22±9.76)歲，起病年齡(59.41±9.86)歲，病程(5.82±4.56)年。納入標(biāo)準(zhǔn):患者均符合英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)腦庫(kù)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)頭顱CT或MRI檢查排除腦血管疾病、腦炎、外傷等所致的帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；(2)患有惡性腫瘤等軀體嚴(yán)重疾病患者；(3)有鼻腔或鼻竇的疾病。

1.2方法

1.2.1記錄患者年齡、性別、起病年齡、病程等一般資料以及是否有PD家族史、CO接觸史、重金屬接觸史、吸煙史、飲酒史、高血壓病史和糖尿病病史。

1.2.2對(duì)PD患者進(jìn)行量表評(píng)估統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(UPDRS)第三部分用于運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行評(píng)分。帕金森病臨床Hoehn-Yahr分級(jí)(H-Y分級(jí)) : 根據(jù)病情分為1～5級(jí)，將H-Y分級(jí)1～2.5級(jí)定義為早期，H-Y分級(jí)3～5級(jí)定義為中晚期[1]。采用30項(xiàng)非運(yùn)動(dòng)癥狀問(wèn)卷(NMS-Quest)[7]，“是否有嗅覺(jué)減退”回答“是”者納入嗅覺(jué)減退組，回答“否”者納入非嗅覺(jué)減退組，并且記錄患者嗅覺(jué)減退與運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的先后關(guān)系。對(duì)于嗅覺(jué)減退出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀之前的患者，記錄提前的年限，包括<2年，2～10年，>10年。30項(xiàng)非運(yùn)動(dòng)癥狀可分為9類：消化道癥狀、泌尿道癥狀、淡漠、精神癥狀、情緒障礙、性能力減退、心血管功能障礙、睡眠功能障礙、其他癥狀。采用帕金森病睡眠量表(PDSS)評(píng)估睡眠狀況，PDSS共15問(wèn)，總分150分，得分越高說(shuō)明睡眠越好。采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)(24項(xiàng)版本) 評(píng)價(jià)抑郁狀況，此量表由7個(gè)部分組成：焦慮/軀體化、體重減輕、認(rèn)知損傷、日夜變化、遲緩、睡眠障礙、絕望感。 采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)(14項(xiàng)版本) 評(píng)價(jià)焦慮癥狀。 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MOCA)評(píng)估認(rèn)知功能，由7個(gè)部分組成：視空間與執(zhí)行、命名、注意力、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶、定向力。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2結(jié)果

2.1PD患者嗅覺(jué)減退發(fā)生率

表1可見(jiàn)共157例PD患者存在嗅覺(jué)減退或喪失，發(fā)生率為33.9%。其中135患者嗅覺(jué)減退出現(xiàn)于運(yùn)動(dòng)癥狀前，其中<2年、2～10年、> 10年分別為23.7%，37.0%和39.3%。男性患者共93例伴隨嗅覺(jué)減退或喪失，發(fā)生率為31.7%；女性患者共64名伴隨嗅覺(jué)減退或喪失，發(fā)生率為37.6%,女性患者中雖然發(fā)生率稍高，但是無(wú)明顯差異(P>0.05)。以50歲為界，分為早發(fā)起病和晚發(fā)起病組，2組的嗅覺(jué)減退發(fā)生率無(wú)明顯差異(P>0.05)。按照H-Y分級(jí)將患者分為早期和中晚期，2組患者嗅覺(jué)減退發(fā)生率無(wú)明顯差異(P>0.05)。

表1　PD患者嗅覺(jué)減退發(fā)生率

注：分別與男性、早起發(fā)病、早期比較，△P>0.05

2.22組間一般資料的比較

2組患者在年齡、起病年齡、病程、教育程度、PD家族史、CO接觸史、重金屬接觸史、高血壓病史、糖尿病病史均無(wú)顯著差異(P>0.05)。而無(wú)嗅覺(jué)減退組，具吸煙史及飲酒史的患者比例更高(表2)。

2.32組非運(yùn)動(dòng)癥狀的比較

2組患者在性別、年齡、起病年齡、病程、運(yùn)動(dòng)癥狀、PD嚴(yán)重程度等指標(biāo)均無(wú)明顯差異(P>0.05)。利用PD-NMS量表比較患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀，發(fā)現(xiàn)在有嗅覺(jué)減退整體非運(yùn)動(dòng)數(shù)量要對(duì)多于無(wú)嗅覺(jué)減退，并且伴有嗅覺(jué)減退的患者在淡漠，焦慮抑郁，睡眠障礙，以及綜合的癥狀上更重。伴有嗅覺(jué)減退的患者HAMD總分更高，分項(xiàng)比較時(shí)，焦慮/軀體化和睡眠障礙多見(jiàn)。比較HAMA和PDSS發(fā)現(xiàn)，伴有嗅覺(jué)減退的患者睡眠質(zhì)量較差并且伴有更多的焦慮情緒(表3)。

表2　PD患者一般資料

注:與無(wú)嗅覺(jué)減退組比較，△P>0.05，*P<0.05

表3　PD伴或不伴嗅覺(jué)減退患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的比較(分)

注：與無(wú)嗅覺(jué)減退組比較，△P>0.05，*P<0.05

2.42組認(rèn)知功能的比較

由表4可見(jiàn)PD伴有嗅覺(jué)減退患者M(jìn)OCA總分低于無(wú)嗅覺(jué)減退組，PD 2組視空間與執(zhí)行能力、認(rèn)知功能等主無(wú)明顯差異(P>0.05)。

表4　PD伴或不伴嗅覺(jué)減退患者認(rèn)知功能的比較(分)

注：與無(wú)嗅覺(jué)減退組比較，△P>0.05，*P<0.05

2.5Logistic回歸分析

將有無(wú)嗅覺(jué)減退作為因變量，將年齡、起病年齡、病程、教育程度、有無(wú)PD家族史、CO接觸史、重金屬接觸史、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、UPDRS-III、H&Y分級(jí)、NMS量表的消化道癥狀、泌尿道癥狀、注意與淡漠、精神癥狀、情緒障礙、性能力減退、心血管障礙、睡眠障礙、其他癥狀、HAMD量表的焦慮/軀體化、體重減輕、認(rèn)識(shí)損傷、日夜變化、遲緩癥狀、絕望感、MOCA量表的視空間與執(zhí)行、命名、注意力、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶、定向力以及HAMA、PDSS作為自變量，得出與PD嗅覺(jué)減退的相關(guān)因素有3個(gè)(表5)。其中NMS的淡漠(OR=1.38595%CI：1.135-1.689)為危險(xiǎn)因素，而吸煙史(OR=0.43295%CI：0.219-0.850)，PDSS (OR=0.98995%CI:0.979-0.998)為保護(hù)性因素。

表5　多因素二元logistics回歸分析

注：a為采用向前LR法

3討論

嗅覺(jué)減退是常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，本研究PD患者中存在嗅覺(jué)減退的發(fā)生率為33.9%。既往的國(guó)內(nèi)外不同的研究的嗅覺(jué)減退發(fā)生率存在較大差異，主要的原因可能與不同的嗅覺(jué)檢測(cè)方法有關(guān)，如賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺(jué)測(cè)試(UPSIT)以及Sniffin’ Sticks檢測(cè)嗅覺(jué)等；其次樣本量、種族與入組的條件的不同也是此差異的原因。本研究中絕大多數(shù)的PD患者嗅覺(jué)減退出現(xiàn)于運(yùn)動(dòng)癥狀之前，與Pont-Sunyer等的研究結(jié)果相符[8]。

90%的PD患者都可以出現(xiàn)情緒障礙，包括抑郁、焦慮和淡漠等。與嗅覺(jué)相同，這些癥狀也可在運(yùn)動(dòng)癥狀之前。多數(shù)研究認(rèn)為，PD患者嗅覺(jué)損傷和情緒障礙有相關(guān)性[9,10]，一項(xiàng)納入4999例PD患者的大樣本臨床研究認(rèn)為抑郁和焦慮都是嗅覺(jué)減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。Hong等的研究提示淡漠是嗅覺(jué)減退最重要的危險(xiǎn)因素[12]。然而一項(xiàng)包含248例患者的橫斷面研究，利用UPSIT評(píng)估嗅覺(jué)，并且進(jìn)行了抑郁，焦慮和淡漠量表的評(píng)估，未發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)與情緒的相關(guān)性[13]。本研究利用NMS量表、HAMD以及HAMA量表發(fā)現(xiàn)伴有嗅覺(jué)減退的患者其淡漠、抑郁以及焦慮均較不伴嗅覺(jué)減退患者為重，logistics回歸分析提示淡漠為嗅覺(jué)減退的危險(xiǎn)因素。嗅覺(jué)減退與情緒障礙相關(guān)的可能機(jī)制包括：嗅皮層與情感有關(guān)的邊緣結(jié)構(gòu)在嗅腦區(qū)相互臨近，所以嗅覺(jué)與情感緊密耦合；長(zhǎng)期的嗅覺(jué)減退亦可以減少情緒記憶以及對(duì)外部環(huán)境的情緒反應(yīng)，從而導(dǎo)致淡漠。

Morley等發(fā)現(xiàn)認(rèn)識(shí)功能損傷如記憶和執(zhí)行能力與嗅覺(jué)減退有關(guān)[13]， Parrao等也發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)減退與執(zhí)行能力、注意力減退和處理速度下降有關(guān)[14]。本研究結(jié)果提示伴嗅覺(jué)減退的患者其認(rèn)知功能尤其是視空間執(zhí)行能力較差；認(rèn)知功能并未進(jìn)入logistics回歸，這與Hong等的研究相符合，這項(xiàng)研究同樣提示MMSE與嗅覺(jué)減退有關(guān)，但是回歸分析未提示存在相關(guān)性[12]。既往一項(xiàng)為期3年的縱向研究提示PD患者嗅覺(jué)減退為癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素[15]?？紤]到眶額皮層和嗅核的密切的解剖關(guān)系,PD患者額葉紋狀體環(huán)路的中斷可以解釋執(zhí)行能力下降和嗅覺(jué)損傷的同時(shí)存在。另一方面，有研究發(fā)現(xiàn)PD患者嗅覺(jué)識(shí)別能力與前腦的膽堿能通路完整性有關(guān)，特別是邊緣古皮層膽堿能神經(jīng)失支配與嗅覺(jué)功能障礙有關(guān)[16]。既往的研究也證實(shí)了PD患者膽堿能失支配和癡呆有關(guān)[17]，所以膽堿能系統(tǒng)可能為二者的重要共同機(jī)制。

本研究通過(guò)NMS，HAMD以及PDSS量表評(píng)分均提示伴有嗅覺(jué)障礙的患者其睡眠質(zhì)量也較差，并且提高睡眠質(zhì)量可作為嗅覺(jué)的保護(hù)因素。Berendse的研究提示PD患者的UPSIT得分與 SCOPA-SLEEP評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，并且認(rèn)為與嗅覺(jué)減退相關(guān)性最大的睡眠障礙為白天嗜睡[9]。目前關(guān)于嗅覺(jué)和睡眠的研究多集中快動(dòng)眼睡眠障礙上，有研究提示在存在原發(fā)性RBD的患者伴隨嗅覺(jué)閾值的改變以及嗅覺(jué)識(shí)別和辨別的損傷,與中腦邊緣通路受損有關(guān)[18]。而對(duì)于原發(fā)性的RBD患者伴有嗅覺(jué)減退可能預(yù)示著PD的發(fā)生[19-20]。此外，也有研究在探討嗅覺(jué)減退與發(fā)作性睡病的關(guān)系時(shí)提出下丘腦分泌素及受體在睡眠調(diào)節(jié)以及嗅覺(jué)傳導(dǎo)上均起重要作用[21]，此肽類物質(zhì)是否在PD中也起到相同的調(diào)節(jié)作用需要進(jìn)一步的研究。

有60多篇文獻(xiàn)報(bào)道吸煙對(duì)于PD是一種保護(hù)作用，近年來(lái)也有一些文獻(xiàn)報(bào)道吸煙對(duì)PD的嗅覺(jué)也是一種保護(hù)作用，Sharer等的研究結(jié)果顯示吸煙在非PD患者可引起嗅覺(jué)減退，而在PD患者則不會(huì)[22]。Lucassen等發(fā)現(xiàn)在PD患者中，吸煙患者的嗅覺(jué)功能要好于非吸煙者[23]。Chambers等發(fā)現(xiàn)尼古丁暴露可以阻止Parkin基因突變模型果蠅的嗅覺(jué)損傷[24]。本研究結(jié)果表明不伴有嗅覺(jué)減退的患者有更高比例的吸煙史；并且吸煙對(duì)于嗅覺(jué)減退也是一種保護(hù)作用。PD患者吸煙可以保護(hù)嗅覺(jué)的機(jī)制可能與尼古丁保護(hù)與嗅覺(jué)相關(guān)的膽堿能系統(tǒng)[25]，并且可以提高嗅球區(qū)域的血流量并且清除嗅球區(qū)的自由基[26-27]。此外，吸煙可以作為鼻咽局部刺激，減弱嗅終端向嗅球傳遞環(huán)境毒物能力，從而保護(hù)嗅覺(jué)系統(tǒng)免受外源性損傷。本研究發(fā)現(xiàn)在不伴有嗅覺(jué)減退的患者中更高比例的患者有飲酒史。一項(xiàng)薈萃分析研究提示酒精尤其是啤酒對(duì)PD的發(fā)生有保護(hù)性作用[28]。尚未見(jiàn)到酒精與PD患者嗅覺(jué)的研究，是否像尼古丁一樣對(duì)嗅覺(jué)有保護(hù)作用及其具體的機(jī)制，需要進(jìn)一步的研究。

本研究中PD患者嗅覺(jué)減退發(fā)生率為33.9%，且嗅覺(jué)減退與性別、年齡、起病年齡、運(yùn)動(dòng)癥狀、疾病嚴(yán)重程度無(wú)明顯關(guān)系。PD伴有嗅覺(jué)減退患者情緒障礙如焦慮、抑郁、淡漠較重，且睡眠和認(rèn)知功能較差。高質(zhì)量的睡眠及吸煙可能是PD嗅覺(jué)減退的保護(hù)因素，淡漠可能是危險(xiǎn)因素。

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(2015-11-05收稿)

The incidence and associated factors of hyposmia in patients with Parkinson’s disease

ZhuJun,PanYang,ShenBo,etal.

DepartmentofGeriatricNeurology,NanjingBrainHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029

【Abstract】ObjectiveTo explore the prevalence and clinical correlates of hyposmia in patients with Parkinson's disease (PD). MethodsA cross-sectional analysis of 463 patients with PD was conducted. Each subject was categorized as with hyposmia or with normal olfactory function using the Non-Motor Symptoms Scale (NMS). ResultsOne hundred and fifty-seven (33.9%) patients exhibited olfactory dysfunction. In our study, hyposmia was reported to precede the onset of motor symptoms by up to 86%.The percentages of history of smoking and drinking alcohol, and the NMS, Hamilton Depression Scale (HAMD), Hamilton Anxiety Scale (HAMA), PD Sleep Scale (PDSS) and Montreal Cognitive Assessment (MoCA) scores were significantly different in two groups. The forward binary logistic regression model indicated that apathy, sleep quality and history of smoking were associated with olfactory dysfunction. ConclusionHyposmia is a relatively common debilitating symptom in PD patients. It is not only related to non-motor symptoms especially apathy and sleep quality of PD but also related to smoking.

【Key words】Parkinson’s diseaseHyposmiaApathy

【中圖分類號(hào)】R742.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1007-0478(2016)02-0102-05

基金項(xiàng)目：南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展重點(diǎn)項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)為ZKX12037)