蔣 超 葉 煒中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730

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舒洛地特與粘多糖類物質(zhì)的關(guān)系

蔣 超 葉 煒*
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730

前言：舒洛地特（SDX）是葡糖胺葡聚糖（GAG）類物質(zhì)。這類物質(zhì)具有粘性，因此也被稱為粘多糖。GAG是一大類發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物組織中的帶負(fù)電荷的多聚碳水化合物，在很多生命活動(dòng)中都具有重要的作用。其能夠調(diào)控一系列蛋白在生理和病理情況下的活動(dòng)，包括趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子、酶、構(gòu)型素和粘附分子等[1]。GAGs還能夠通過介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-間質(zhì)的相互作用，在多細(xì)胞器官的發(fā)育和維持正常功能方面發(fā)揮著不可或缺的作用[2]。

GAG是很長的線性分子，經(jīng)常被硫酸化，形成帶負(fù)電荷的多糖，分子量為1000～2000 kDa。其由糖醛酸（D-葡糖醛酸、GlcA或L-艾杜糖醛酸、IdoA）和乙酰氨基糖（N-乙酰半乳糖胺或N-乙酰氨基葡糖）的二聚重復(fù)單元組成，硫酸化或非硫酸化的分子都可見到。GAG糖基骨架的硫酸化位點(diǎn)，根據(jù)其在細(xì)胞和組織中位置的不同而有很大的差異。此外，其還具有2種形態(tài)的糖蛋白游離糖鏈（圖1）[1,3]。根據(jù)多糖的組成種類、位置、硫酸化以及幾何結(jié)構(gòu)的諸多不同，GAG可以被分為非硫酸化GAG〔包括透明質(zhì)酸（HA）〕和硫酸化GAG〔包括硫酸軟骨素（CS）、硫酸皮膚素（ DS）、硫酸角質(zhì)素（KS）、肝素（HP）和硫酸肝素（HS）（圖1）〕。

雖然在人體組織中存在上述各種GAGs，但是本綜述主要闡述2種天然藥物SDX中含有的GAG化合物，即硫酸皮膚素（DS）和肝素（HP）。

1　硫酸皮膚素（DS）

在硫酸化GAG中，CS家族有著至關(guān)重要的作用，包括CS（CS-A和CS-C）和DS（也被稱為硫酸軟骨素B，CS-B），其具有相同的雙糖單位的重復(fù)結(jié)構(gòu)。

所有CS（CS-A，-B和-C）都是聚合的帶負(fù)電的線性碳水化合物，由交替的雙糖單位GlcA和D-N-乙酰半乳糖胺組成，經(jīng)過多個(gè)硫酸化修飾于一個(gè)或多個(gè)位于C-4（形成CS-A）和/或C-6（形成CS-C）的N-乙酰半乳糖胺和/或C-2葡萄糖醛酸，使這些化合物高度地帶負(fù)電。這些修飾的變化可以生成16種雙糖異構(gòu)體。所有3種CS化合物都是通過含有1個(gè)木糖、2個(gè)半乳糖分子和1個(gè)葡糖醛酸的四糖復(fù)合體，與核心蛋白的絲氨酸殘基相連（圖1）。其主鏈大小各不相同，可包含100個(gè)或更多的二糖重復(fù)單元。人們可以通過合成CS鏈的核心蛋白來生成特定的CS蛋白聚糖，諸如聚集蛋白聚糖、多能聚糖、核心蛋白聚糖和二聚糖，從而在細(xì)胞生物學(xué)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、胚胎形成、干細(xì)胞調(diào)節(jié)和分化、癌細(xì)胞增殖等方面起到至關(guān)重要的作用[4]。

DS（或CS-B）起源于5-表異構(gòu)酶在CS鏈上的活動(dòng)，這使葡萄糖醛酸表異構(gòu)化生成艾杜糖醛酸。DS（CSB）和CS-A、CS-C不同，可以被2-O-硫酸化。DS和CS實(shí)質(zhì)上的差異在于糖醛酸的差異（艾杜糖醛酸和葡萄糖醛酸）及分子鏈被硫酸化的程度不同。

圖1　主要的葡糖胺葡聚糖（GAG）類物質(zhì)的結(jié)構(gòu)

考慮到組織位置的表達(dá)和生物學(xué)功能，CS-A異構(gòu)體在軟骨、骨和角膜中都有顯著的表達(dá)，而CS-C表達(dá)在軟骨、肌腱、心臟瓣膜和椎間盤的髓核中。除了骨關(guān)節(jié)和結(jié)締組織結(jié)構(gòu)上的功能外，CS還參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、傷口愈合、感染、細(xì)胞分化和器官發(fā)生的信號(hào)通路功能。而DS主要在皮膚、真皮、心臟瓣膜和血管壁中發(fā)現(xiàn)。其與原膠原蛋白纖維的結(jié)合能力很強(qiáng)，使得DS可能在指導(dǎo)膠原蛋白的構(gòu)成方面發(fā)揮著重要的作用，尤其是真皮層的表達(dá)濃度較高。所有這些功能似乎都來自于特定的多糖區(qū)域和多種分子（如生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子和脂蛋白）的相互作用[4,5]。此外，DS還通過天然抑制劑HP輔助因子Ⅱ（HC Ⅱ）抑制X因子和凝血酶功能，發(fā)揮抗凝作用。這一通路是抗凝途徑的次要通路，但卻是連接基于抗凝血酶的主要通路。因此，DS的活性可能在一定條件下具有一定的臨床意義。

2　硫酸肝素（HS）和肝素（HP）

HSs是一組包括HP的GAG，是由包含α-D-葡萄糖胺和糖醛酸的重復(fù)雙糖單位構(gòu)成的多元分散系聚合物，即90% GlcA和10% 的IdoA。硫酸肝素的特點(diǎn)是平均每個(gè)雙糖上只有少于一個(gè)的硫酸化位點(diǎn)，并且主要由連接葡萄糖胺的GlcA構(gòu)成（圖1）。HS硫酸化的位點(diǎn)和HP非常類似，因此和蛋白的結(jié)合能力也類似。HS鏈通常比HP鏈要長，平均29 kDa，范圍是5～50 kDa。

HP鏈的長度有很大的差異，平均是13 kDa，范圍是3～30 kDa。HP的多元分散性和微觀不均一性使得這一化合物的結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜[6]。HP在糖醛酸和葡萄糖胺中展現(xiàn)出了極大程度的硫酸化和異性，并成為已知的具有最多負(fù)電荷的物質(zhì)。其中最常見的結(jié)構(gòu)是三硫酸化二糖，包括一個(gè)位于C-2的單硫酸化的艾杜糖醛酸和雙硫酸化的葡萄糖胺。約12個(gè)硫酸化二糖的結(jié)構(gòu)變異，使得HP稱為一個(gè)高度異質(zhì)性的物質(zhì)。

許多哺乳動(dòng)物的HP是由結(jié)締組織中的肥大細(xì)胞合成的，其通過增強(qiáng)體內(nèi)絲氨酸蛋白酶抑制劑和抗凝血酶（AT）的活性，因而產(chǎn)生重要的抗凝/抗血栓作用。HP能催化內(nèi)源性凝血通路中的絲氨酸蛋白酶的抑制作用，抑制包括Ⅸa因子、Ⅺa因子、Ⅻa因子和一些共同通路的因子，例如凝血酶和Xa因子。除了已知的抗凝血方面的活性外，HP和HS還與生長因子、細(xì)胞因子、構(gòu)型素以及其他細(xì)胞生長、分化、血管形成通路中的酶和分子結(jié)合[7]。目前治療用的HP是從豬腸粘膜中提取的，是與人內(nèi)源性HP類似的提取物。

努力改良HP，在增加其抗血栓效果的同時(shí)減少其抗凝及后出血效果后，就得到了低分子肝素（LMWH）。這是一種通過化學(xué)方法或者酶解聚得到的片段化的HP，其具有更短的分子鏈、更小的分子量（3000～6500 Da），且硫酸化程度也更低[8]。LMWH與普通肝素（UFH）相比，具有更可控的劑量反應(yīng)，作用于Ⅹ因子的作用比Ⅱ因子更強(qiáng)，并且減少了后出血與抗血栓效果的比率。第1代LMWH包含25%～50%的18糖或更大的分子（分子量≥6000 Da），而新一代的LMWH（第2代LMWH或ultra-LMWH）則包含更大比例的短鏈分子（分子量＜3000 Da）和更多的五糖結(jié)構(gòu)，以便更好地結(jié)合X因子。磺達(dá)肝癸就是一種人工合成的物質(zhì)，能夠模擬HP的五糖核心結(jié)構(gòu)。

3　SDX及其粘多糖的組成部分

作為一種高純度的GAG，SDX使用一種專利保護(hù)的方法從豬腸粘膜中提取出來[9]。與HP不同的是，其具有2個(gè)獨(dú)立的組分。這一天然混合物包含了80%硫酸艾杜糖原氨基聚糖〔IGS，是有名的快速移動(dòng)HP（FMH），由于其在鋇丙電泳系統(tǒng)中的移動(dòng)速度而得名〕和20%的DS（或CS-B）。SDX主要的特點(diǎn)之一是其完整的化合物和片段均可以通過腸粘膜吸收[10]。由于存在2種GAG組分，SDX能夠同時(shí)使AT和HP輔助因子Ⅱ（HCⅡ）的抗蛋白酶活性成為可能[11]。SDX誘導(dǎo)的凝血酶抑制作用是由其2種組分共同甚至可能是協(xié)同作用而產(chǎn)生的。

4　SDX中的快速移動(dòng)肝素組分

SDX中IGS或者稱為FMH部分的平均分子量約為7 kDa。SDX的這一組分性質(zhì)和LMWH更接近，對(duì)凝血檢測(cè)的影響更小，后出血的程度也更輕，這與UFH相比差異較大。SDX的FMH組分與UFH相比，其不同點(diǎn)還包括更長的半衰期和能夠口服給藥[10]。

5　SDX中的硫酸皮膚素組分

DS由許多不同的雙糖單位組成，平均分子量為25 kDa，已經(jīng)在不同的靜脈血栓模型實(shí)驗(yàn)中被證明能抑制血栓的形成和生長。與HP不同的是，DS在動(dòng)脈血栓形成的作用方面并沒有很多有效的數(shù)據(jù)[12]。然而，在一個(gè)大鼠動(dòng)脈血栓形成實(shí)驗(yàn)中，SDX中低分子量和高分子量的DS與HS的比較結(jié)果表示，DS同樣可以抑制大鼠動(dòng)脈血栓形成而不增加出血并發(fā)癥[12]；DS還被證實(shí)可以用于預(yù)防患者術(shù)后下肢深靜脈血栓形成（DVT）[13]。同時(shí)，最新證據(jù)強(qiáng)調(diào)了DS的一個(gè)全新的生物學(xué)功能，其可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）。MMP是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重構(gòu)的重要角色，這就意味著SDX有著能夠保護(hù)血管因慢性靜脈疾?。–VD）所致的血管壁損傷和炎癥反應(yīng)[14,15]。最近，人們還發(fā)現(xiàn)DS可能還是促進(jìn)傷口愈合的輔助因子[16]。

綜上，SDX中2種GAG共同存在，共同作用甚至可能有協(xié)同作用，具有抗血栓形成、內(nèi)皮保護(hù)和傷口治療的作用。

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*通信作者：葉煒，E-mail：yewill18@126.com

文章編號(hào)：2096-0646.2016.02.01.19