王方璇

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動(dòng)脈發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導(dǎo)致的心臟病，常常被稱為“冠心病”。發(fā)病率和死亡率都很高，并且逐年上升?？沙霈F(xiàn)胸悶、氣促、昏厥等癥狀，嚴(yán)重者可能發(fā)生心絞痛，甚至心肌梗死，引發(fā)惡性心律失常而導(dǎo)致猝死。

冠心病治療的基礎(chǔ)藥物包括阿司匹林、β受體阻滯劑、他汀類調(diào)脂藥等。本文僅針對他汀類藥物在冠心病中的應(yīng)用做詳細(xì)闡述。

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的統(tǒng)稱，也是預(yù)防心腦血管疾病的最重要藥物之一。

他汀類藥物的作用： 調(diào)脂、改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗血小板聚集、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、抑制平滑肌細(xì)胞增殖及遷移等多重作用，能夠有效預(yù)防冠心病，明顯改善冠心病預(yù)后，降低缺血性心臟病及其心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)表明服用他汀類藥物3-5年后，冠心病患者（包括心肌梗死、心絞痛、支架植入術(shù)后、冠脈旁路移植手術(shù)的患者）可使心肌梗死再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)減少30%-40%。

他汀類藥物在膽固醇合成的早期階段競爭性抑制HMC-CoA還原酶活性，使甲羥戊酸形成障礙，阻礙肝臟內(nèi)源性膽固醇的合成，降低血漿低密度脂蛋白水平，同時(shí)也能輕度降低甘油三酯和輕度升高高密度脂蛋白。可以使斑塊的脂質(zhì)核心面積縮小，加固斑塊纖維帽，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，防止血栓形成，使斑塊趨于穩(wěn)定，預(yù)防心腦血管疾病發(fā)生。 研究表明，他汀類藥物還可能降低發(fā)生老年癡呆的危險(xiǎn)性。

冠心病治療指南指出所有冠心病患者（如無禁忌）均應(yīng)使用他汀類藥物，即使血脂已經(jīng)正常也應(yīng)堅(jiān)持他汀治療。按照《中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議》[全文發(fā)表于中華心血管病雜志2014；42（8）：633]，確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的LDL-C目標(biāo)值應(yīng)為<1.8 mmol/L。服用他汀類藥物時(shí)間越長，帶來的獲益越大。過早停用他汀或減量，會(huì)讓患者失去藥物保護(hù)，心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)再次升高。選擇他汀的種類和劑量需要根據(jù)患者具體情況確定。

目前，我國醫(yī)藥市場上主要是使用的有辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。

服用他汀類藥物需注意監(jiān)測肝腎功能和肌肉不良反應(yīng)，尤其對肝腎功能不全、高齡、體重低、合并用藥較多的患者，謹(jǐn)慎使用以達(dá)到安全用藥、最大獲益的目標(biāo)。

他汀類藥物常見的副作用主要表現(xiàn)在以下三個(gè)方面：

1、胃腸道反應(yīng)：主要表現(xiàn)有惡心、腹痛、便秘、胃腸脹氣等，不良反應(yīng)一般輕微，減量或停藥后可消失。

2、肌肉不良反應(yīng)：他汀類藥物最顯著的不良反應(yīng)是肌肉毒性，可表現(xiàn)為疼痛、觸痛或無力，有或無肌酸激酶（ CK） 升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)橫紋肌溶解癥。標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物治療（ 如阿托伐他汀10mg-20mg，辛伐他汀20mg-40mg，瑞舒伐他汀10mg） ，發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)非常低。

3、對肝功能的影響：他汀類藥物所致肝損害發(fā)生率僅為1%左右，停藥并應(yīng)用保肝治療后，肝功能多能恢復(fù)。服藥后轉(zhuǎn)氨酶（包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶）可能會(huì)輕度升高，這是服藥后正常反應(yīng)，不影響繼續(xù)服藥。但如果轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)到正常上限的3倍以上或合并膽紅素代謝異常、黃疸、厭油膩等，則需要停藥并給予保肝治療。這種影響通常在用藥兩周以后出現(xiàn)，因此首次服用他汀藥物時(shí)，應(yīng)在2-4周進(jìn)行肝功能檢測。

隨著他汀類藥物的普遍應(yīng)用及劑量的加大，與他汀類藥物相關(guān)的肝損害屢見不鮮。那么，怎樣盡量避免肝損害，使病人獲得最大收益呢？

1、服用劑量：

他汀類藥物所致肝損害的發(fā)生與服用劑量有一定的關(guān)系，每天服用20毫克的劑量，一般不引起轉(zhuǎn)氨酶升高，但如劑量增加至40毫克或大劑量80毫克時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)以轉(zhuǎn)氨酶升高為特征的肝損害。因此，他汀類藥物每天服用的劑量如大于40毫克，則需注意加強(qiáng)對肝功能的監(jiān)測。

2、服用療程：

為預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生，往往需長期服用他汀類藥物?，F(xiàn)有臨床證據(jù)表明，每天小于20毫克的劑量，長期服用他汀類藥物是安全的。盡管臨床上肝損害與療程的關(guān)系不大，但對于長期服用他汀類藥物治療的患者，尤其是服用超過半年的患者而言，每3個(gè)月監(jiān)測肝功能是必要的。

3、聯(lián)合用藥：

聯(lián)合用藥是他汀類藥物所致肝損害的重要危險(xiǎn)·因素。臨床一些藥物如氯吡格雷、阿奇霉素、胺碘酮、羅紅霉素、非諾貝特、氟他胺、曲格列酮等與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用，可促進(jìn)他汀類藥物所致肝損害。因此，臨床如需聯(lián)合上述藥物，則應(yīng)加強(qiáng)對肝功能的監(jiān)測。

4、性別與年齡：

他汀類藥物所致肝損害，在男性和老年患者中發(fā)生率較高，主要是由于男性和老年患者心血管病發(fā)生率高，使用他汀類藥物幾率更高。臨床上如轉(zhuǎn)氨酶升高的同時(shí)伴有膽紅素升高等，或者轉(zhuǎn)氨酶高于10倍正常值上限，則認(rèn)為出現(xiàn)了他汀類藥物的肝毒性，需停藥并加強(qiáng)保肝藥物的治療。一般來說，停藥后2-3個(gè)月內(nèi)，轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)正常。

5、乙肝病毒感染：

乙肝病毒感染者在病情恢復(fù)（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素降至正常）以前不宜服用他汀類藥物。

已有證據(jù)表明，乙肝病毒感染者，特別是慢性乙型肝炎患者服用他汀類藥物可明顯增加肝損害的發(fā)生率，因此提示這類人群應(yīng)用他汀類藥物應(yīng)慎重，對服用者應(yīng)加強(qiáng)肝功能監(jiān)測，且服用也應(yīng)該以小劑量為主。