陳楚紅　伊慶同　陳長(zhǎng)青　胡巍　李思敏　龔旻

摘要：目的 研究尿液中腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）的表達(dá)水平，同時(shí)研究腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子與膀胱過度活動(dòng)癥（OAB）的關(guān)系。方法 選擇OAB患者及健康志愿者各60例，其中1/2為男性，1/2為女性。通過收集健康志愿者晨間第一次尿液，測(cè)定其BDGF濃度（ELISA法，結(jié)果用同一標(biāo)本的Cr值標(biāo)準(zhǔn)化），分析其BDGF的表達(dá)及男女差異，并用此作為對(duì)照；應(yīng)用OAB癥狀評(píng)分（OABSS），對(duì)OAB患者進(jìn)行診斷和分度（輕、中、重度），通過收集晨間第一次尿液，測(cè)定OAB患者BDGF濃度（ELISA法，結(jié)果用同一標(biāo)本的Cr值標(biāo)準(zhǔn)化），比較OAB患者BDNF的表達(dá)與健康志愿者表達(dá)的差異，并對(duì)其濃度的改變與OAB癥狀評(píng)分（OABSS）嚴(yán)重程度進(jìn)行比較，研究BDGF的表達(dá)與OAB癥狀評(píng)分（OABSS）的相關(guān)性；同時(shí)，對(duì)OAB患者服用M受體阻滯劑，并監(jiān)測(cè)服藥前后尿液中BDNF濃度的變化，并將其與OABSS評(píng)分進(jìn)行比較。結(jié)果 健康志愿者中，尿液BDNF的表達(dá)穩(wěn)定，男女無差異。OAB患者中BDNF的表達(dá)存在顯著性差異（平均628.1±590.5vs110.4±159.5，P<0.001），差異有顯著性意義。OAB患者服用M受體阻滯劑前后，尿液中BDNF濃度的變化較顯著，治療前后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 與健康志愿者相比，OAB患者中BDNF表達(dá)水平顯著增高，且濃度越高，癥狀越重，OABSS得分越高。OAB患者服用M受體阻滯劑前后，尿液中BDNF濃度的變化顯著，這一發(fā)現(xiàn)，能幫助我們提高OAB的診斷水平，并對(duì)其輕重程度做出客觀評(píng)價(jià)，同時(shí)能作為療效判斷的客觀指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：膀胱過度活動(dòng)癥；OAB；神經(jīng)生長(zhǎng)因子；M受體阻滯劑；腦源性

膀胱過度活動(dòng)癥（Overactive Bladder，OAB）是指尿急，伴有或不伴有急迫型尿失禁，常伴有尿頻和夜尿增多，尿動(dòng)力學(xué)上可表現(xiàn)為逼尿肌過度活動(dòng)，也可為其它形式的尿道-膀胱功能障礙，存在病理或代謝因素可以解釋這些癥狀。流行病學(xué)研究表明，其發(fā)病率為16.9%，全球有數(shù)百萬人患有OAB，而且隨著年齡的增長(zhǎng)，OAB的發(fā)病率上升，并對(duì)患者的生活質(zhì)量（QOL）造成嚴(yán)重的負(fù)面影響[1]。

目前OAB盡管能用尿急感覺評(píng)分或尿急嚴(yán)重程度評(píng)分（OABSS）[2]，這些都是基于患者的主觀報(bào)告。尿急-尿頻癥狀源于心理因素，排尿次數(shù)增加、不能節(jié)制的排尿沖動(dòng)源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，以及逼尿肌的過度活動(dòng)。因而，臨床診斷OAB存在很多的差異，需要找到一種更為客觀的診斷與評(píng)價(jià)治療OAB的結(jié)果的方法，尤其對(duì)于沒有經(jīng)歷泌尿外科培訓(xùn)的保健醫(yī)療提供者。

有研究表明，尿液中某些蛋白分子[3，4]，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、PGE2等在OAB、BOO（膀胱出口梗阻）、逼尿肌過度活動(dòng)以及間質(zhì)性膀胱炎等疾病中表達(dá)明顯增高；而病理狀態(tài)下，OAB患者在其小的膀胱容量和感覺尿急時(shí)，尿NGF也會(huì)增加。在抗毒蕈堿治療后、難治性O(shè)AB肉毒素逼尿肌注射后，尿NGF水平降低。尿NGF水平，可能是一種潛在的診斷并評(píng)價(jià)抗毒蕈堿治療的效果OAB的生物標(biāo)記物[3～6]。腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子BDNF是另一種在下尿路功能中無處不在的神經(jīng)生長(zhǎng)因子，無論是在正常狀態(tài)還是病理狀態(tài)下。最近發(fā)現(xiàn)膀胱疼痛綜合征的患者尿液中BDNF濃度升高。本課題研究OAB患者尿液中BDNF的水平，將其與OAB癥狀的嚴(yán)重程度比較。同時(shí)還研究正常志愿者尿液中BDNF的表達(dá)及其性別差異，以及OAB患者應(yīng)用藥物治療后BDGF的變化，從而了解BDGF在觀察OAB中的作用。

1 資料與方法

1.1入排標(biāo)準(zhǔn) ①入組標(biāo)準(zhǔn)：尿急，伴有或不伴有急迫型尿失禁，常伴有尿頻和夜尿增多；所有患者均簽署術(shù)前同意書，愿意接受實(shí)驗(yàn)研究。②排除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)尿動(dòng)力檢查，排除神經(jīng)性功能障礙；急性膀胱炎、膀胱結(jié)石等疾??；尿道狹窄、膀胱腫瘤和前列腺癌等患者。

1.2方法 選擇膀胱過度活動(dòng)癥（OAB）患者60例，健康志愿者60例（男、女各30例）；所有病例均符合OAB診斷的入選標(biāo)準(zhǔn)，均行經(jīng)直腸超聲檢查，尿流率測(cè)定（急性尿儲(chǔ)留者除外），直腸指檢（DRE），國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（IPSS）及生活質(zhì)量評(píng)分（QOL）；血電解質(zhì)測(cè)定，血前列腺特異抗原（PSA）檢查，均診斷為OAB，排除膀胱癌、前列腺增生癥、前列腺癌、尿道狹窄、尿道腫瘤。根據(jù)嚴(yán)格的病例入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇膀胱過度活動(dòng)癥（OAB）患者60例，其中男性19例，女性41例，年齡21～58歲，平均（33.4±7.8）歲，健康志愿者60例（男女各30例，平均年齡（32.7±6.7）歲）。

1.2.1研究健康志愿者中BDGF的表達(dá)：通過收集晨間第一次尿液，測(cè)定其BDGF濃度（ELISA法，結(jié)果用同一標(biāo)本的Cr值標(biāo)準(zhǔn)化），分析其BDGF的表達(dá)及男女差異，并用此作為對(duì)照。

1.2.2應(yīng)用OAB癥狀評(píng)分（OABSS），對(duì)OAB患者進(jìn)行診斷和分度（輕、中、重度）；通過收集晨間第一次尿液，測(cè)定OAB患者BDGF濃度（ELISA法，結(jié)果用同一標(biāo)本的Cr值標(biāo)準(zhǔn)化），并對(duì)其濃度的改變與OAB癥狀評(píng)分（OABSS）嚴(yán)重程度進(jìn)行比較，研究BDGF的表達(dá)與OAB癥狀評(píng)分（OABSS）的相關(guān)性，從而找到一種用以診斷、評(píng)價(jià)OAB嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.2.3研究OAB患者服藥（M受體阻滯劑，琥珀酸索利那新片），并監(jiān)測(cè)服藥前后尿液中BDNF濃度的變化，并將其與OABSS評(píng)分進(jìn)行比較）前后，BDGF表達(dá)的變化，并對(duì)BDGF的表達(dá)與OAB癥狀評(píng)分做比較，觀察藥物的療效。

1.2.4 BDNF檢測(cè)操作步驟：嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行操作。同時(shí)，每個(gè)標(biāo)本的結(jié)果均用同一標(biāo)本的Cr值標(biāo)準(zhǔn)化，以消除尿量對(duì)BDGF濃度的影響。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件包，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：正常人與OAB患者BDGF表達(dá)的差異性比較；評(píng)價(jià)OAB嚴(yán)重程度（癥狀評(píng)分）與BDGF表達(dá)的相關(guān)性；經(jīng)過治療后，OAB服藥（M受體阻滯劑）后的療效與BDGF的相關(guān)性，評(píng)判BDGF是否可作為OAB療效判斷的指標(biāo)。

2 結(jié)果

根據(jù)嚴(yán)格的病例入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇膀胱過度活動(dòng)癥（OAB）患者60例，其中男性19例，女性41例，年齡21～58歲，平均（33.4±7.8）歲，健康志愿者60例（男女各30例，平均年齡（32.7±6.7）歲），60例患者與健康志愿者年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在健康志愿者中，尿液中BDNF的表達(dá)穩(wěn)定，且男女無明顯差異。而對(duì)于OAB患者中BDNF的表達(dá)與健康志愿者相比，存在顯著性差異（平均628.1±590.5vs110.4±159.5，P<0.001），且差異有顯著性意義。

在OAB患者中，尿液BDNF的表達(dá)與其癥狀呈顯著相關(guān)性，OABSS得分越高，BDNF表達(dá)越高，差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)于OAB患者，在服用M受體阻滯劑前后，BDNF的表達(dá)有顯著性差異，且其與OABSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

膀胱過度活動(dòng)癥（OAB）是指尿急[1，5]，伴有或不伴有急迫型尿失禁，常伴有尿頻和夜尿增多，尿動(dòng)力學(xué)上可表現(xiàn)為逼尿肌過度活動(dòng)，也可為其它形式的尿道-膀胱功能障礙，存在病理或代謝因素可以解釋這些癥狀。流行病學(xué)研究表明，其發(fā)病率為16.9%，全球有數(shù)百萬人患有OAB，而且隨著年齡的增長(zhǎng)，OAB的發(fā)病率上升。因?yàn)檫@些癥狀會(huì)給患者造成極大的困擾，有證據(jù)顯示，OAB癥狀對(duì)患者的生活質(zhì)量（QOL）造成嚴(yán)重的負(fù)面影響[5]。

目前OAB盡管能用尿急感覺評(píng)分或尿急嚴(yán)重程度評(píng)分（OABSS），這些都是基于患者的主觀報(bào)告。尿急-尿頻癥狀源于心理因素，排尿次數(shù)增加、不能節(jié)制的排尿沖動(dòng)源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，以及逼尿肌的過度活動(dòng)。因而，臨床診斷OAB存在很多的差異，需要找到一種更為客觀的診斷與評(píng)價(jià)治療OAB的結(jié)果的方法，尤其對(duì)于沒有經(jīng)歷泌尿外科培訓(xùn)的保健醫(yī)療提供者。

有研究表明，尿液中某些蛋白分子[5，6]，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、PGE2等在OAB、BOO（膀胱出口梗阻）、逼尿肌過度活動(dòng)以及間質(zhì)性膀胱炎等疾病中表達(dá)明顯增高；而病理狀態(tài)下，OAB患者在其小的膀胱容量和感覺尿急時(shí)，尿NGF也會(huì)增加[2]。在抗毒蕈堿治療后、難治性O(shè)AB肉毒素逼尿肌注射后，尿NGF水平降低[7]。尿NGF水平，可能是一種潛在的診斷并評(píng)價(jià)抗毒蕈堿治療的效果OAB的生物標(biāo)記物[7，8]。腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子BDNF是另一種在下尿路功能中無處不在的神經(jīng)生長(zhǎng)因子，無論是在正常狀態(tài)還是病理狀態(tài)下。最近發(fā)現(xiàn)膀胱疼痛綜合征的患者尿液中BDNF濃度升高[2]。本課題研究了健康志愿者尿液中BDNF的表達(dá)，同時(shí)也研究了OAB患者尿液中BDNF的水平，并將其與OAB癥狀的嚴(yán)重程度比較以及患者服藥前后BDNF的表達(dá)進(jìn)行比較，研究表明志愿者尿液中BDNF的表達(dá)與性別比較無差異。結(jié)果表明，OAB患者應(yīng)用藥物治療后BDGF有顯著變化，表明BDGF在觀察OAB治療效果中能發(fā)揮一定作用。在OAB患者中，尿液BDNF的表達(dá)與其癥狀呈顯著相關(guān)性，OABSS得分越高，BDNF表達(dá)越高，差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于OAB患者，在服用M受體阻滯劑前后，BDNF的表達(dá)有顯著性差異，且其與OABSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，表明尿液中BDNF表達(dá)的監(jiān)測(cè)，可以作為治療OAB療效的判斷指標(biāo)。

腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）是另一種在下尿路功能中無處不在的神經(jīng)生長(zhǎng)因子[5，7]，無論是在正常狀態(tài)還是病理狀態(tài)下。然而，最近在膀胱疼痛綜合癥患者的尿液中發(fā)現(xiàn)含有高濃度的腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子。本研究調(diào)查了OAB患者尿液中腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子的水平以及它們與癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

本研究表明，BDNF可以作為一種更為客觀的診斷OAB的標(biāo)記物；且可以用來對(duì)OAB嚴(yán)重程度的做出客觀評(píng)價(jià)。同時(shí)，應(yīng)用對(duì)OAB患者治療前后尿液中BDNF的監(jiān)測(cè)，可以對(duì)OAB患者服藥后的療效做出客觀評(píng)價(jià)。

4 結(jié)論

OAB患者中BDNF表達(dá)水平明顯高于正常人群，且濃度越高，患者癥狀越重，癥狀評(píng)分（OABSS）得分也越高。這一發(fā)現(xiàn)表明，我們能夠應(yīng)用尿液中BDNF的監(jiān)測(cè)，提高臨床醫(yī)生對(duì)OAB的診斷水平，同時(shí)，還能對(duì)患者的病情嚴(yán)重程度進(jìn)行客觀判讀。BDGF可能是一種潛在的、能對(duì)OAB做出客觀判斷的較好的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。同時(shí)，應(yīng)用尿液中BDNF的監(jiān)測(cè)，可以對(duì)OAB患者服藥后的療效，做出客觀評(píng)價(jià)。

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編輯/倪冰冰