吳文斌 趙彥宗

[摘要] 回顧性研究1例以反復“血尿”為主要臨床表現的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）患者，被長期誤診為右腎結核、泌尿系腫瘤、胡桃夾綜合征，后查PNH相關抗原紅細胞CD55（56.60%）、CD59（76.90%），酸溶血試驗陽性，蔗糖溶血試驗陽性，被診斷為“PNH”，經輸血、糖皮質激素、雄激素、碳酸氫鈉、維生素E等治療，血尿停止，貧血貌改善。分析其長期誤診原因，總結失誤及經驗教訓，從而提高臨床診斷正確性，提升醫(yī)療服務質量。

[關鍵詞] 血尿；血紅蛋白尿；陣發(fā)性/診斷；長期；誤診

[中圖分類號] R556.64 [文獻標識碼] C [文章編號] 1673-9701（2016）06-0144-03

Thoughts on one case of "hematuria" with long term misdiagnosis

WU Wenbin ZHAO Yanzong

Department of Urology， Tianshui First People's Hospital in Gansu Province， Tianshui 741000， China

[Abstract] Retrospectively study a PNH patient with hematuria as the main clinical symptom， who was misdiagnosed as nephrophthisis dextra， urologic neoplasms and Nutcracker syndrome. After onset， the patient's PNH related antigen red blood cells of CD55 was 56.60% and CD59 was 76.90%. The tests of acid hemolysis and sucrose hemolysis were both positive. Then the patient was diagnosed with PNH. Through blood transfusion， getting glucocorticoid， androgen， sodium bicarbonate and vitamin E， the patient's hematuria stopped and anemic appearance was gradually eliminated. After analyzing the reasons of long term misdiagnosis， to summarize the fault and lessons learned， and improve the accuracy of clinical diagnosis and medical service quality.

[Key words] Hematuria； Hemoglobinuria； Paroxysmal/diagnosis； Long； Misdiagnosis

血尿為泌尿外科疾病最常見的臨床表現之一，血尿的診斷思路應首先鑒別是真性血尿還是假性血尿，如排除血（?。┘t蛋白尿、被污染的血尿、藥物性紅色尿液、紫質尿等，再區(qū)分腎小球源性與非腎小球源性血尿，最后尋找血尿來源，因病施治。而臨床上血尿與血紅蛋白尿肉眼往往難以鑒別，常需借助實驗室檢查以區(qū)分。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一種獲得性造血干細胞克隆缺陷性疾病，其血細胞膜對補體異常敏感而破壞，導致持續(xù)性血管內溶血，常伴有血紅蛋白尿、全血細胞減少、血栓，有時可出現骨髓衰竭[1]。本病的發(fā)病率較低，臨床癥狀不典型且多樣性，誤診率相對較高，起病1年內確診者僅35.5%，首次即診斷明確者只有7%[2]?，F報道1例以反復“肉眼血尿”為主要臨床表現的PNH患者被誤診長達2年余的病例資料。

1 臨床資料

患者，女，52歲，少年時曾患有“結核性胸膜炎”，藥物治愈。2013年7月因“間斷性肉眼血尿、尿頻、乏力1年”，先后在兩所大型醫(yī)院就診，查體無明顯陽性體征，行腹部CT平掃+增強掃描提示：右腎體積縮小，腎實質變薄，右腎實質內可見多發(fā)囊狀低密度影及點狀鈣化，呈花瓣樣改變，臨床診斷“右腎結核、右腎結石”，給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺三聯抗結核治療，仍有間斷性肉眼血尿。服藥1個月后因乏力、上腹部不適于2013年8月16日就診于我院消化內科，查體發(fā)現貧血貌，血生化檢查發(fā)現谷草轉氨酶輕度升高，為180 U/L，總膽紅素、間接膽紅素輕度增高，在40 μmol/L左右，乳酸脫氫酶及α-羥丁酸脫氫酶明顯增高，在2000 U/L以上，直接、間接抗人球蛋白試驗均陰性，尿沉渣分析：潛血3+，紅細胞41個/HP，未溶解紅細胞百分比85.9%，血常規(guī)示：血紅蛋白65 g/L，臨床考慮“藥物性肝損害、失血性貧血、右腎結核”，經積極保肝、輸血糾正貧血，膽紅素恢復正常，轉氨酶趨于正常，此間堅持服用抗癆藥物，但仍有間斷性血尿。于2013年10月在外院行“腹腔鏡下右腎切除術”，術后病理結果：右腎萎縮并結石，傾向于結核病變。術后繼續(xù)抗結核治療，但血尿依舊，術后1個月血尿明顯，于2013年11月10日就診于我院泌尿外科，重度貧血貌，查尿細菌培養(yǎng)：大腸桿菌、尿結核桿菌DNA測定正常，復查CT示左側上尿路未見明顯異常，膀胱鏡檢查發(fā)現左側輸尿管口噴血，故懷疑左側上尿路占位，尤其腎盂腫瘤可能，因發(fā)現谷草轉氨酶再次輕度升高，故?？拱A藥物，積極抗感染、輸血等對癥治療，血尿減輕，貧血改善后到外院進一步行輸尿管軟鏡檢查，但未發(fā)現左側上尿路明顯占位性病變。2014年3月在某大型醫(yī)院就診，行左腎靜脈彩超檢查提示：左腎靜脈跨腹主動脈處較細，管徑約1.9 mm，遠端管徑增粗，約10 mm，流速變慢，考慮左腎靜脈胡桃夾現象，尿脫落細胞學檢查陰性，經專家組會診討論考慮“胡桃夾綜合征”。此后在我院復查左腎靜脈彩超示：左腎靜脈過腸系膜上動脈前內徑約7 mm，過腸系膜上動脈后內徑約4 mm，過腸系膜上動脈后血流速度略增快，考慮“胡桃夾綜合征？”，經物理方法、中藥等對癥保守治療并觀察近半年，無效。并有1次出現嚴重的頭痛癥狀，我院神經內科診斷為“血管性頭痛”。患者血尿間斷性發(fā)生，每1～3個月住院1次，每次檢查均發(fā)現乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶明顯增高，均給予輸血、糾正貧血、預防感染等對癥治療。于2014年11月在某醫(yī)院查PNH相關抗原紅細胞CD55（56.60%）、CD59（76.90%），酸溶血試驗陽性，蔗糖溶血試驗陽性，因紅細胞膜及中性粒細胞膜上CD55和CD59缺陷是PNH診斷可靠而敏感的指標[3]，該患者最終被診斷為“PNH，右腎發(fā)育不良并結石”，經輸血、糖皮質激素、雄激素、碳酸氫鈉、維生素E等治療，血尿停止，貧血貌改善，病情好轉，隨訪半年未輸血及住院治療。

2 討論

2.1 誤診原因分析

（1）PNH起病多隱匿緩慢，以貧血為首發(fā)癥狀較多，以血紅蛋白尿起病者較少，僅占15.9%，血紅蛋白尿一般在睡眠后晨起較重，呈紅葡萄酒色或紅茶色、醬油色[4]。葛美麗等[5]和鄒農等[6]均報道PNH患者常見并發(fā)癥有感染、腎功能損害、膽囊炎、血栓事件等。該例患者以間斷性肉眼血尿、尿頻、乏力為首發(fā)癥狀，1年之后逐漸出現貧血，且就診時尿色呈洗肉水樣，多次尿細菌培養(yǎng)報告大腸桿菌，經抗感染治療后血尿可減輕，故可能與合并尿路感染而出現的混合性血尿有關，患者曾敘述在家中偶有出現茶色尿，但臨床醫(yī)生往往認為是陳舊性血尿，但忽略了陳舊性血尿常伴有血凝塊排出的特點。（2）血尿與血紅蛋白尿應借助尿沉渣分析加以鑒別，但實際工作中鑒別存在一定難度。我院使用的UF-1000i全自動尿沉渣分析儀，而無相差顯微鏡檢查，雖然全自動尿沉渣分析儀是高敏感、高精度的儀器，但依然存在一定的假陽性率，任何可能導致尿中細胞、細菌顆粒變化的因素均有可能影響檢測結果[7]。余良芳[8]報道當血尿標本中出現草酸鈣、尿酸結晶和真菌時，UF-100易將這些熒光強度低、體積與紅細胞大小差不多的有形成分錯判為紅細胞，該患者多次尿沉渣檢查均提示紅細胞每高倍鏡下可見數十個，且未溶解紅細胞百分比在80%以上，可能為尿路感染后混合性血尿，但也可能為其他有形成分被誤判為正常紅細胞。進一步研究該患者尿沉渣分析發(fā)現尿潛血和鏡檢紅細胞計數不呈正比增加，該患者多次潛血3+，而高倍鏡下紅細胞計數僅為數十個，不同于常規(guī)外科性血尿紅細胞計數達數百，此點未引起注意。楊曉燕等[9]報道尿沉渣分析儀特異度不如相差顯微鏡法，故有上述臨床標本參數疑問時應結合相差顯微鏡檢查，并行尿含鐵血紅黃素檢測，以提高診斷準確率。（3）外科醫(yī)生考慮血尿病因主要圍繞在感染、結石、腫瘤、畸形等外科相關疾病，卻常忽略了一些內科疾病，貧血則誤認為是長期肉眼血尿和合并慢性感染消耗所致。（4）過于依賴某種影像學檢查，診斷未遵循循證醫(yī)學。CT顯示右腎異常，誤導醫(yī)生認為血尿是因右腎病變所致，CT被認為是腎結核診斷的金標準，其具有很高的密度分辨率，尤其對于晚期腎結核病變[10]。該患者CT表現酷似腎結核病變，且既往曾患有“結核性胸膜炎”，有血尿、消瘦、貧血，故習慣性與腎結核聯系起來。但如果術前常規(guī)行膀胱鏡檢查，發(fā)現雙側輸尿管口噴血或左側輸尿管口噴血，可避免盲目的“右腎切除術”。即便右腎確實是結核病變，也應先處理危及生命的主要矛盾。況且術后標本病理報告較為含糊，再次查閱術前CT片發(fā)現右腎體積縮小，腎盂、腎盞擴張，腎皮質菲薄呈均一性改變，腎內積液密度均勻，可見點狀鈣化，輸尿管管腔未見增厚及擴張，且供腎動脈與患腎大小成比例縮小[11]，以上不同于典型的腎結核CT表現。（5）外科醫(yī)生看到一側輸尿管口噴血，在排除結石、畸形等病變時，極易聯想到該側上尿路腫瘤病變。（6）迷信大型醫(yī)院專家及檢查結果。該患者曾在多個城市、多家大型醫(yī)院就診，作為基層醫(yī)院醫(yī)務人員一般以大型醫(yī)院診斷治療方案為參考標準。基層醫(yī)院術前未進一步行膀胱鏡檢查，且復查左腎靜脈彩超發(fā)現左腎靜脈遠端與近端管徑之比小于2，還依然勉強診斷為胡桃夾綜合征。胡桃夾現象多見于兒童及青少年，左腎靜脈擴張段與狹窄段內徑之比，仰臥位時為2倍以上，直立位時為3倍以上，且不同體位B超測左腎靜脈管徑數據不同[12]。（7）患者谷草轉氨酶輕度升高，提示肝損害，考慮為藥物性肝損害，但曾停用抗結核藥物一段時間后仍有肝損害?？偰懠t素及間接膽紅素升高，應考慮溶血性黃疸，未進一步深入研究。事實上PNH患者溶血后紅細胞釋放出促凝物質及補體同時作用于血小板膜，促進血小板聚集常易形成血栓，若肝靜脈血栓形成可出現黃疸、肝大、轉氨酶升高等肝損害表現[13]。同樣當病情加重，有血栓形成，大腦靜脈最易累及矢狀竇血栓形成，出現頭痛、眼痛、視乳頭水腫、偏癱等[4]。該患者后期頭痛被誤診為“血管性頭痛”。（8）常規(guī)檢驗發(fā)現可疑之處，但未進一步深入研究。該患者住院8次，每次檢查均發(fā)現乳酸脫氫酶與α-羥丁酸脫氫酶明顯增高，在2000 U/L以上，乳酸脫氫酶廣泛存在于機體各種組織中，當任何組織受損時均可引起其升高，其敏感性高，特異性低，上述兩者升高，每次勉強認為是肝損害后引起其升高。但臨床上當肝臟嚴重受損時，轉氨酶可明顯升高，乳酸脫氫酶卻升高不明顯。乳酸脫氫酶明顯升高時應注意有無以下疾病：心肌梗死、肺栓塞、各種黃疸、臟器損傷、惡性腫瘤、懷疑溶血性貧血等[14]。該患者表現可暫排除心肌梗死、肺栓塞、黃疸、臟器損傷、惡性腫瘤等情況，故PNH導致溶血性貧血則就是其上述兩種酶明顯增高的原因。

2.2 經驗教訓總結

（1）綜上所述，PNH的主要臨床癥狀包括貧血、血紅蛋白尿、疲乏、血栓形成相關癥狀都是由血管內溶血引起的[15]。（2）詳細詢問病史，了解患者全面情況，不放過任何蛛絲馬跡。（3）病因不明確時，思路要廣泛、全面，避免定式思維，基礎知識扎實、知識面廣，必要時求助其他學科。（4）診斷要慎重，不能牽強，遵循循證醫(yī)學，嚴格遵循診斷流程。近年來隨著CT、MRI等技術的快速發(fā)展，有些傳統方法如靜脈尿路造影、逆行腎盂造影、膀胱鏡等檢查有時被放棄，造成術前誤診或遺漏某些病情，導致術中不必要的麻煩甚至各種不良后果時有發(fā)生。（5）不迷信大型醫(yī)院或專家診斷結果，要嚴格遵循實際試驗結果，確保試驗真實性，不弄虛作假，診斷依據有據可查。（6）臨床檢驗有時需多次檢查以確定，或多項檢查協助診斷，注意采集標本方法及去除干擾因素或混雜因素。（7）當發(fā)現治療效果比預期差時，應懷疑診斷的正確性，推理應從源頭再次開始。（8）發(fā)現疑點時，要深入研究其疑點出現的原因，所有現象后一定有其原因，可采用排除法將不可能的情況排除后，留下的可能就是真理。（9）科學研究應嚴肅、認真、執(zhí)著，切勿浮躁、粗心、敷衍。

[參考文獻]

[1] Hemandez-Campo PM，Almeida J，Acevedo MJ. Detailed immunophenotypic charatcterization of different major and minor subsets of peripheral blood cells in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria[J]. Transfusion，2008， 48（7）：1403-1414.

[2] 張之南. 血液病診斷及療效標準[M]. 第2版. 北京：科學出版社，1998：88.

[3] 邢超，陳慧，楊軍軍，等. 流式細胞術檢測CD55、CD59對陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿診斷價值的探討[J]. 中國現代醫(yī)生，2012，50（29）：79-80.

[4] 林果為，周建國. 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿//陳灝珠，林果為，王吉耀. 實用內科學[M]. 第14版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：2320-2321.

[5] 葛美麗，李星鑫，邵英起，等. 70例成人陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥臨床分析[J]. 中國實驗血液學雜志，2015， 23（3）：774-778.

[6] 鄒農，韓冰，蔡昊，等. 76例陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者臨床特點分析[J]. 中華血液學雜志，2012，33（6）：471-473.

[7] 李玉萍，張益民. UF-100檢測尿紅細胞假陽性390例分析[J]. 中國誤診學雜志，2008，8（22）：5418-5419.

[8] 余良芳. UF-100尿沉渣儀與相差顯微鏡對190例血尿標本檢測結果比較[J]. 中國實驗診斷學，2010，14（1）：133-134.

[9] 楊曉燕，周曉艷，魏金全，等. 相差顯微鏡與AVE-764B尿沉渣分析儀在血尿鑒別中的比較研究[J]. 國際檢驗醫(yī)學雜志，2015，36（2）：252-253.

[10] 那彥群，葉章群，孫穎浩. 中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：461-462.

[11] 王培源，陳亮，張林，等. MSCTU對腎發(fā)育不全和腎發(fā)育不良的診斷價值探討[J]. 中國CT和MRI雜志，2014， 12（9）：25.

[12] 牛德強，胡萍. 彩超對“胡桃夾”綜合征的診斷價值探討[J]. 新疆醫(yī)學，2013，43：28-29.

[13] 謝熠，安東建，田垣. 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥誤診缺鐵性貧血一例[J]. 醫(yī)學臨床研究，2009，26（9）：1774.

[14] 萬學紅，盧雪峰. 診斷學[M]. 第8版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2013，8：283-284.

[15] Achievements RC. Limitations of complement inhibition by eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria：The role of complement component[J]. Mini Rev Med Chem，2011，11（6）：528-535.

（收稿日期：2015-11-24）