趙慶衛(wèi) 呂道仙

[摘要] 目的 觀察口服益生菌對非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）干預(yù)的效果。 方法 采用隨機(jī)、對照、雙盲研究方法，選取2012年5月～2014年10月對符合NAFLD入選標(biāo)準(zhǔn)的63例患者隨機(jī)分為兩組（隨機(jī)比例為1∶1），在予改變生活方式和中等量有氧運(yùn)動的基礎(chǔ)治療同時，試驗(yàn)組予口服培菲康（雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊）0.84 g/次，2次/ d，對照組予淀粉膠囊，每次4粒，2次/d，治療6個月。觀察治療前后體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰圍（WC）、ALT、AST、GGT、TG、TC變化，采用脂肪肝指數(shù)（FLI）作療效評價。 結(jié)果 除對照組GGT（t=1.731，P=0.089）與治療前比較無統(tǒng)計學(xué)的顯著差異外，兩組患者分別與治療前比較，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰圍（WC）、ALT、AST、TG、TC、脂肪肝指數(shù)（FLI）的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后益生菌干預(yù)組與對照組間BMI（t=1.407，P=0.165）以及WC（t=1.223，P=0.226）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；ALT（t=2.125，P=0.038）、AST（t=2.058，P=0.044）、GGT（t=2.045，P=0.045）、TG（t=2.091，P=0.041）、TC（t=2.047，P=0.045）比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。FLI（t=4.257，P=0.000）比較有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。治療前兩組患者FLI均>60，治療后益生菌干預(yù)組30≤FLI<60患者例數(shù)為10例（30.3%），F(xiàn)LI<30患者例數(shù)為23例（69.7%），無FLI>60患者。對照組30≤FLI<60患者例數(shù)為17例（56.7%），F(xiàn)LI<30患者例數(shù)為13例（43.3%），也無FLI>60患者。兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.460，P=0.0347）。 結(jié)論 口服益生菌對非酒精性脂肪性肝病干預(yù)效果確切。但各項(xiàng)觀察指標(biāo)未能完全恢復(fù)，對NAFLD的療效仍有待進(jìn)一步探索。

[關(guān)鍵詞] 益生菌； 非酒精性脂肪性肝??； 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊； 脂肪肝指數(shù)； 腸道微生態(tài)

[中圖分類號] R575 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）08-0029-05

隨著人們生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率日益增高，已構(gòu)成日益嚴(yán)重的社會公共衛(wèi)生問題。非酒精性脂肪性肝病是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，是一種無過量飲酒史、以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞大泡性脂肪變和脂肪貯積為主要特征的臨床病理綜合征。疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（non-alcoholic simple fatty liver，NAFL），非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。NAFLD的發(fā)病機(jī)制未明確。目前認(rèn)為，NAFLD的發(fā)生、進(jìn)展與腸道菌群改變密切相關(guān)，腸道微生態(tài)作為人體的一個代謝器官，有望成為藥物治療的靶點(diǎn)。本研究探討益生菌培菲康治療NAFLD的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有受試者來源于我院內(nèi)科門診，全部獲得知情同意，并簽署知情同意書。選取2012年5月～2014年10月共63例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的NAFLD患者納入臨床試驗(yàn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精肝病學(xué)組2010年1月修訂的《非酒精性脂肪性肝病的診療指南》[1]，符合以下3項(xiàng)條件：（1）無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g/周（女性<70 g/周）；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；（3）鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，采用肝臟影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：腹部超聲檢查符合以下3項(xiàng)表現(xiàn)中的兩項(xiàng)：①肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)（“明亮肝”），回聲強(qiáng)于腎臟；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減或CT診斷為肝臟密度普遍減低，肝/脾CT值之比小于1.0。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）酒精性脂肪肝、各種病毒性肝炎；（2）肝硬化失代償期、肝癌患者；（3）合并心腦血管、肝、肺、腎、內(nèi)分泌等原發(fā)性疾病以及精神病患者；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）近4周內(nèi)使用過抗生素、乳果糖、制酸劑、微生態(tài)制劑及其他影響胃腸動力的藥物，近1周患急性腸炎者；（6）用藥依從性差，2 d以上未按要求服藥者；（7）觀察期內(nèi)合并使用其他治療如降脂藥保肝藥；不按時復(fù)診或失訪者不進(jìn)入療效分析；（8）轉(zhuǎn)氨酶（包括ALT、AST）超過4 ULN的患者。

1.4 方法

本研究采用隨機(jī)、雙盲對照研究，入選患者在進(jìn)行健康宣教、飲食控制、改變飲食組分，中等量有氧運(yùn)動（每周4次以上，累計鍛煉時間大于150 min/周，運(yùn)動后靶心率>170-年齡）的治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為兩組：試驗(yàn)組予培菲康（雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，上海信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格：0.21 g/片，含活菌數(shù)分別不低于0.5×107 CFU）0.84 g/次，2次/d干預(yù)治療，對照組予淀粉膠囊，每次4粒，2次/d。由專門人員對符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者按照門診就診號由計算機(jī)隨機(jī)分組（隨機(jī)比例為1∶1）。建立電子檔案及門診隨訪卡，但對治療方案作隱匿。療程共6月。

1.5 觀察指標(biāo)

入組后：（1）詳細(xì)詢問病史，包括體質(zhì)量變化、煙酒嗜好、既往病史、家族史和相關(guān)藥物史，記錄飲食和運(yùn)動情況；（2）測量身高（精確到1 cm）、體重（精確到0.1 kg）、腰圍（WC，以臍水平為測量部位），計算體質(zhì)量指數(shù)[BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）]，測量靜息血壓。（3）血液檢查：全血細(xì)胞分析；隔夜空腹12 h，抽取靜脈血檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白，肝功能生化指標(biāo)（ALT、AST、GGT）、血脂（總膽固醇TC、三酰甘油TG、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇）；（4）腹部超聲檢查及CT檢查。3、6個月復(fù)查BMI、肝功能、血脂、空腹血糖及腹部超聲檢查。

1.6 療效評價

觀察治療前后BMI、WC、ALT、AST、GGT、TG、TC變化，采用脂肪肝指數(shù)（fatty liver index，F(xiàn)LI）[2]作療效評價。FLI計算公式

FLI=■×100

其中l(wèi)n代表取自然對數(shù)，е為自然對數(shù)的底數(shù)。TG單位為mg/dL（1 mmol/L = 88.5 mg/dL），BMI單位為kg/m2，GGT單位為U/L，WC單位為cm。FLI<30為NAFLD消退，30≤FLI<60為可疑NAFLD，F(xiàn)LI>60為NAFLD可能性極大。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Excel2003及SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理，計量資料以（x±s）表示，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示。兩組間比較、治療前后比較，計量資料采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

選取2012年5月～2014年10月在我院內(nèi)科門診就診診斷為非酒精性脂肪性肝病符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者63例，其中男38例，女25例，男∶女1.52∶1，年齡26～67歲，平均（44.27±9.50）歲。隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組33例，男20例，女13例，年齡29～67歲，平均（44.05±11.60）歲，對照組30例，男18例，女12例，年齡26～63歲，平均（43.13±9.57）歲。兩組患者性別（χ2=0.002，P=0.96）、年齡（t=0.341，P=0.734）比較無差異性。兩組患者治療前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰圍（WC）、ALT、AST、GGT、TG、TC、脂肪肝指數(shù)（FLI）比較見表1，t/P值分別為1.086/0.282、0.675/0.502、1.116/0.269、1.442/0.154、0.453/ 0.652、0.817/0.417、0.259/0.797、1.274/0.208，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 治療前后兩組組內(nèi)BMI、WC、肝功能、血脂及脂肪肝指數(shù)（FLI）比較

經(jīng)治療6個月，各項(xiàng)指標(biāo)治療前后對比，除對照組GGT（t=1.731，P=0.089）與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，兩組患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰圍（WC）、ALT、AST、TG、TC、脂肪肝指數(shù)（FLI）分別與治療前比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.3 治療后兩組BMI、WC、肝功能、血脂及FLI比較

治療后，試驗(yàn)組與對照組BMI（t=1.407，P=0.165）以及WC（t=1.223，P=0.226）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。ALT（t=2.125，P=0.038）、AST（t=2.058，P=0.044）、GGT（t=2.045，P=0.045）、TG（t=2.091，P=0.041）、TC（t=2.047，P=0.045）比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組FLI比較有極顯著差異（t=4.257，P<0.01）（表1）。

2.4 兩組治療后脂肪肝指數(shù)（FLI）比較

治療前兩組患者FLI均>60，治療后兩組均無FLI>60患者。兩組間FLI比較差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）（表2）。

3 討論

NAFLD發(fā)病機(jī)制中，肥胖、高脂血癥、糖尿病是NAFLD發(fā)病的主要危險因素。在氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、炎性反應(yīng)等多因素的“二次打擊”，甚至是多重打擊[3]的結(jié)果導(dǎo)致了NAFLD。肝臟與胃腸道作為消化系統(tǒng)的重要組成部分，二者在解剖上、功能上有著密切聯(lián)系。作為門靜脈的首過器官，肝臟易受腸源性微生物及其代謝產(chǎn)物的影響，進(jìn)而影響腸道菌群，導(dǎo)致菌群失調(diào)。腸道微生態(tài)失衡，生物屏障功能受損后大量內(nèi)毒素進(jìn)入門脈系統(tǒng)，促發(fā)炎癥介質(zhì)釋放，導(dǎo)致肝臟的氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥損傷，又加重NAFLD的炎癥。近年的研究表明，小腸細(xì)菌過度生長[4]（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）、細(xì)菌易位、腸黏膜通透性改變等所致腸源性內(nèi)毒素（intestinal endotoxemia，IETM）可促進(jìn)NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）進(jìn)展，而NASH患者腸道IETM如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等生成增多可進(jìn)一步加劇肝損傷，兩者形成惡性循環(huán)，加速NASH的進(jìn)展[5，6]。

NAFLD患者腸道菌群在數(shù)量、構(gòu)成，以及定位上發(fā)生改變。沈峰、范建高等[7]采用454焦磷酸測序技術(shù)對47例經(jīng)肝活檢確診的NAFLD患者新鮮糞便進(jìn)行測序，結(jié)果顯示NAFLD患者厚壁菌門所占比例顯著升高，而擬桿菌門顯著降低，乳球菌和普氏菌顯著減少，而鏈球菌占比顯著增高。另一研究[8]也證實(shí)NAFLD患者存在小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO），發(fā)生率為57.8%（59/102），與健康人群發(fā)生率8.0%（4/50）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。較多的研究顯示[9-12]，腸道菌群失調(diào)，突出表現(xiàn)為腸道原有的益生菌如雙歧桿菌、類桿菌等明顯減少，而大腸埃希菌、產(chǎn)氣桿菌等革蘭陰性菌大量繁殖，腸球菌和真菌比例也明顯增加。腸道革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的脂多糖（LPS）作為一種細(xì)菌毒性因子誘發(fā)產(chǎn)生氧自由基，造成肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，使肝細(xì)胞線粒體內(nèi)K+通透性增高，通過一系列改變，造成肝細(xì)胞損害、自溶。LPS還通過Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）信號途徑激活胰島細(xì)胞、肝臟的Kupffer細(xì)胞，釋放大量炎癥因子如TNF-α、NF-κB等，阻斷胰島素受體從而導(dǎo)致胰島素抵抗（insulin resistance，IR），介導(dǎo)肝臟的炎癥和病理損傷[5，13]。LPS參與了NAFLD發(fā)病的“二次打擊”過程中IR和炎性反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)。

肥胖是NAFLD發(fā)病的主要危險因素，肥胖人群腸道中擬桿菌數(shù)量明顯高于消瘦人群，隨著BMI增加，大腸桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量呈下降趨勢。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，擬桿菌可發(fā)酵和降解機(jī)體無法消化、吸收的植物多糖，增加15%的能量吸收，可使機(jī)體脂肪量增加，血三酰甘油水平明顯增加。擬桿菌還可以抑制腸黏膜上皮中禁食誘導(dǎo)脂肪因子（fasting-induced adipose factor，F(xiàn)iaf）的表達(dá)，從而導(dǎo)致脂肪積累，促進(jìn)肥胖形成[14，15]。

口服益生菌，補(bǔ)充腸道有益菌，在腸道中對致病菌產(chǎn)生營養(yǎng)競爭、粘附競爭以及生物化學(xué)競爭作用，其代謝產(chǎn)物能阻止致病微生物的定植和入侵，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，抑制小腸細(xì)菌過度生長（SIBO），改善小腸動力阻力，改善NAFLD患者的腸道屏障功能，降低血循環(huán)中代謝性內(nèi)毒素水平，減輕肝臟損傷及脂肪沉積[16]。還能減輕脂肪組織的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，提高胰島素的敏感性，從而控制及治療NAFLD，或延緩NAFLD進(jìn)展，并能使體質(zhì)量降低。趙嚴(yán)等[17]報道應(yīng)用培菲康治療后，可減輕NAFLD患者的TNF-α、IR，降低腸源性內(nèi)毒素血癥（IETM），改善脂聯(lián)素（adiponection，APN）及肝功能。另一報道顯示[18]，經(jīng)益生菌治療后NAFLD患者ALT、AST、GGT、TG、TC、TNF-α水平均顯著降低，CT肝/脾比值顯著增高、超聲積分顯著降低（P<0.05）。

在益生菌治療NAFLD的臨床試驗(yàn)研究中，大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCTs）研究不多。一項(xiàng)系統(tǒng)評價研究[19]結(jié)果顯示，益生菌類制劑可減低NAFLD患者ALT、AST、GGT、TG、TC水平，恢復(fù)肝功能。本研究采用隨機(jī)、雙盲、空白對照試驗(yàn)，比較以改變生活方式和增加運(yùn)動的基礎(chǔ)治療同時口服益生菌培菲康與基礎(chǔ)治療在治療前后肝功能、血脂及脂肪肝指數(shù)上的差異，結(jié)果顯示益生菌能顯著降低NAFLD患者的肝功能、血脂等各項(xiàng)指標(biāo)，降低患者FLI，從而減輕、消退NAFLD。

在NAFLD的診斷和療效評估方面，肝活檢這一“金標(biāo)準(zhǔn)”因其創(chuàng)傷性，受試者依從性差，且費(fèi)用昂貴，難以在臨床日常工作中開展及進(jìn)行重復(fù)運(yùn)用。而CT檢查放射性強(qiáng)，對人體也有傷害，也應(yīng)盡量減少檢查，常規(guī)超聲檢查靈敏度不高，而且CT及常規(guī)超聲檢查無法對脂肪變的程度進(jìn)行定量。瞬時彈性成像系統(tǒng)Fibro Scan等[20]新技術(shù)臨床應(yīng)用尚未普及，在此背景下血清學(xué)方法仍為臨床試驗(yàn)評估NAFLD的常用手段，但單純BMI、肝功能或血脂譜等的評估價值較低。西方國家及韓國等應(yīng)用FLI對NAFLD進(jìn)行評估，準(zhǔn)確性為0.785～0.84（95%CI：0.81～0.87）。國內(nèi)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院[2，21]開展FLI與NAFLD相關(guān)性研究，其準(zhǔn)確性為0.721～0.84（95%CI：0.678～0.86）。我們借用這一方法來對培菲康干預(yù)NAFLD進(jìn)行療效評估，作定量分析。研究顯示兩組患者FLI治療前和治療后分別對比，均有明顯降低，治療前后差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組間治療后對比有極顯著差異（t=4.257，P<0.01），兩組間NAFLD消退（FLI<30）例數(shù)比較差異也具有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中GGT在對照組治療前后無統(tǒng)計學(xué)意義，猜測可能與GGT的變化反應(yīng)相對要慢些有關(guān)，也說明單純指標(biāo)的評估價值很有限，而應(yīng)用FLI綜合判斷相對較好。

本研究中發(fā)現(xiàn)兩組患者BMI和WC在治療前和治療后分別對比，治療前后具有顯著差異，而兩組間治療后對比無顯著差異，其原因分析可能因抗肥胖與補(bǔ)充腸道有益菌種種類等有關(guān)。羅佳等[22]對文獻(xiàn)綜述顯示人體腸道高水平干酪乳桿菌、副干酪乳桿菌以及植物乳桿菌與肥胖的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，高水平羅伊乳桿菌與肥胖發(fā)生呈正相關(guān)。

總之，本文研究表明口服益生菌對非酒精性脂肪性肝病干預(yù)具有確切療效。但本研究顯示其對BMI、WC、肝功能、血脂的各項(xiàng)指標(biāo)仍未降至正常水平內(nèi)，仍未能完全治愈NAFLD。另外，本研究樣本數(shù)較少，對益生菌干預(yù)NAFLD作用的評價有限。對益生菌干預(yù)治療NAFLD，在菌種選擇、劑量、療程等方面仍有較大的探索空間。

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（收稿日期：2015-11-30）