付文婷 王科燕 宋春莉

[摘要] 目的 了解新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥情況，探討抗腫瘤藥物應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)方法。 方法 隨機(jī)抽取我院2012～2014年應(yīng)用抗腫瘤藥物醫(yī)囑的成年人出院病歷，根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，分析超說(shuō)明書(shū)用藥情況。結(jié)合美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）相關(guān)惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南，對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)。 結(jié)果 共抽取3600份病歷，含8895條抗腫瘤藥醫(yī)囑。其中，超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑2868條，占32.24%。超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率較高的抗腫瘤藥依次為抗腫瘤抗生素（48.72%）、其他抗腫瘤藥物（36.33%）及烷化劑（30.99%）；超說(shuō)明書(shū)用藥類型前3位的是超適應(yīng)證（44.98%）、超溶媒用量（38.91%）及溶媒品種（7.53%）。參照NCCN指南進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)，其中65.48%超說(shuō)明書(shū)用藥不合理，不合理的情況主要為溶媒用量、溶媒品種、給藥途徑。 結(jié)論 我院抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)使用普遍存在，部分超說(shuō)明書(shū)使用有一定的合理性。醫(yī)院應(yīng)完善醫(yī)囑系統(tǒng)，規(guī)范護(hù)理操作，臨床藥師積極參與并干預(yù)抗腫瘤藥物的應(yīng)用，以確?；熁颊哂盟幍陌踩行В瑑?yōu)化治療方案。

[關(guān)鍵詞] 抗腫瘤藥物；超說(shuō)明書(shū)用藥；合理用藥

[中圖分類號(hào)] R969.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）03（b）-0146-04

[Abstract] Objective To investigate the off-label use of antitumor agents in the Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University （“our hospital” for short）， in order to discuss the evaluation method for rationality use of antitumor agents application. Methods The adults medical records which used antitumor agents in our hospital from 2012 to 2014 were sampled at random， according to drug instruction， the situation of off-label use was analyzed. Then combination of National Comprehensive Cancer Network （NCCN） clinical practice guideline， the rationality of off-label use was evaluated. Results A total of 3600 medical records were sampled， including 8895 orders of antitumor agents， 2868 （32.24%） orders had off-label. The high incidence of off-label of the antitumor agents were antitumor antibiotics （48.72%）， other antitumor agents （36.33%） and alkylating agents （30.99%）. The problems such as over-indication （44.98%）， over-solvent volume （38.91%） and over-solvent varieties （7.53%） were the main medication type of off-label. Reference to the NCCN guide for reasonable evaluation， 65.48% off-label uses were unreasonable， mainly including the solvent volume， solvent type， route of administration. Conclusion The off-label medication of antitumor agents in our hospital is widespread， and some of the use is reasonable. The hospital should improve the doctor's order system， regulate the operation of nursing， clinical pharmacists actively participate in and interfere with the application of antitumor agents， in order to ensure the safety and effectiveness of drug treatment in patients with chemotherapy， and optimize the treatment plan.

[Key words] Cancer agents； Off-label use； Rational drug use

藥品說(shuō)明書(shū)是經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)、藥品生產(chǎn)企業(yè)提供、用以指導(dǎo)安全合理使用藥品的技術(shù)性資料和法定文件，包含藥品有效性和安全性等重要科學(xué)數(shù)據(jù)和信息[1]。美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥師協(xié)會(huì)將超說(shuō)明書(shū)用藥定義為：藥品使用的適應(yīng)證、給藥途徑、劑量或適應(yīng)人群不在美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)之內(nèi)的用法[2]。近年來(lái)，超說(shuō)明書(shū)問(wèn)題引發(fā)的藥品安全性、有效性、醫(yī)療責(zé)任、倫理學(xué)以及醫(yī)保報(bào)銷等一系列問(wèn)題受到廣泛關(guān)注[3-6]。超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象在臨床普遍存在[7-8]。中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)對(duì)24家醫(yī)院填報(bào)的1652項(xiàng)超說(shuō)明書(shū)用藥涉及的998個(gè)藥品的超說(shuō)明書(shū)用藥情況進(jìn)行分析，抗腫瘤藥物排名首位[9]。部分抗腫瘤藥物有明確毒副作用，可給人體帶來(lái)傷害，對(duì)抗腫瘤藥物的應(yīng)用需謹(jǐn)慎合理[10-11]。本研究通過(guò)調(diào)查新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）抗腫瘤藥物超說(shuō)明書(shū)情況，對(duì)其合理性進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，針對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥存在的問(wèn)題提出建議，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年1月～2014年12月，每月隨機(jī)抽取我院出院歸檔病歷中應(yīng)用抗腫瘤藥物的病歷100份，排除診斷分期不明確的病歷，如惡性胸腔積液；兒童患者病歷；參與藥物臨床試驗(yàn)的患者病歷。

1.2 方法

采用Microsoft Excel 2010記錄抽取病歷中以下數(shù)據(jù)：患者年齡、身高、體重、臨床診斷、藥品分類（參照《新編藥物學(xué)》[12]）、藥品名稱（通用名稱和商品名稱）、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑。

超說(shuō)明書(shū)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中國(guó)國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的最新版藥品說(shuō)明書(shū)，從適應(yīng)證、單次劑量、用藥頻次、用藥途徑、溶媒品種和溶媒用量6方面，對(duì)每份病歷中抗腫瘤藥物的醫(yī)囑逐條逐項(xiàng)判斷是否與說(shuō)明書(shū)相符，若不相符則判斷其存在超說(shuō)明書(shū)用藥。

合理性評(píng)價(jià)以目前得到全球腫瘤領(lǐng)域醫(yī)師認(rèn)可和遵循的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）各類腫瘤指南為依據(jù)。根據(jù)NCCN指南發(fā)布時(shí)間，評(píng)價(jià)相應(yīng)抽查時(shí)間的醫(yī)囑。符合指南規(guī)范的醫(yī)囑評(píng)價(jià)為合理。

2 結(jié)果

2.1 總體情況

共抽取3600份腫瘤患者化療病例，含抗腫瘤藥物醫(yī)囑8895條，涉及抗腫瘤藥物49種，其中，超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑2868條，占32.24%。

2.2 不同類別抗腫瘤藥物超說(shuō)明書(shū)用藥情況

我院使用率較高的抗腫瘤藥物主要是植物來(lái)源的抗腫瘤藥物及其衍生物（27.32%）、其他抗腫瘤藥（25.53%）和抗腫瘤抗生素（15.79%）。超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率居前3位的是抗腫瘤抗生素（48.72%）、其他抗腫瘤藥物（36.33%）、烷化劑（30.99%）。見(jiàn)表1。

2.3 超說(shuō)明書(shū)用藥類型情況

超說(shuō)明書(shū)類型排名前3位的分別為超適應(yīng)證（44.98%）、溶媒用量（38.91%）及溶媒品種（7.53%），未發(fā)現(xiàn)超用藥頻次現(xiàn)象。見(jiàn)表2。奧沙利鉑超適應(yīng)證發(fā)生率最高達(dá)50.00%，超溶媒用量及品種發(fā)生率最高的均為表柔比星。

2.4 超說(shuō)明書(shū)用藥不合理情況

以NCCN指南為依據(jù)，經(jīng)再次評(píng)價(jià)，65.48%的超說(shuō)明書(shū)用藥不合理，其中不合理的情況主要為溶媒用量、溶媒品種、給藥途徑，而超適應(yīng)證及單次劑量部分符合指南治療規(guī)范。見(jiàn)表3。

3 討論

超說(shuō)明書(shū)用藥作為臨床實(shí)踐中普遍實(shí)施的行為，我國(guó)相關(guān)立法并未予以明確禁止?？v觀相關(guān)法條的規(guī)定，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥也僅僅在民法的領(lǐng)域有一定涉及，屬于民法中的非缺陷藥品侵權(quán)責(zé)任。非缺陷藥品涉及違反《侵權(quán)責(zé)任法》規(guī)定，造成患者人身?yè)p害承擔(dān)侵權(quán)責(zé)任的常見(jiàn)行為有擅自進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)；非為患者利益的改變藥物適應(yīng)證、用法用量；沒(méi)有依據(jù)的聯(lián)合用藥；未盡到審慎義務(wù)（不良反應(yīng)、過(guò)敏、療效、對(duì)藥物的認(rèn)知程度）；其他用藥錯(cuò)?？梢?jiàn)，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)立法對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥這一情況留有合法存續(xù)的空間。但是，如果超藥品說(shuō)明書(shū)用藥給患者造成了損害，醫(yī)務(wù)人員超說(shuō)明書(shū)用藥行為不符合診療規(guī)范，將被認(rèn)定為醫(yī)療事故，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員共同承擔(dān)責(zé)任。因此，超說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)根據(jù)其合理與否判定其是否具有合法性，超說(shuō)明書(shū)合理性的評(píng)價(jià)至關(guān)重要[13-16]。

由國(guó)內(nèi)相關(guān)學(xué)術(shù)委員會(huì)最新發(fā)布的《超說(shuō)明書(shū)用藥專家共識(shí)》[9]，將超說(shuō)明書(shū)用藥證據(jù)支持分為五個(gè)等級(jí)，筆者根據(jù)該共識(shí)建議可使用級(jí)的證據(jù)：國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)和藥學(xué)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)布指南認(rèn)可的超說(shuō)明書(shū)用藥，以目前得到全球腫瘤領(lǐng)域醫(yī)師認(rèn)可和遵循的NCCN指南作為本次調(diào)查合理性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合臨床實(shí)踐指南評(píng)價(jià)，從說(shuō)明書(shū)用藥類型來(lái)看，其中給藥途徑、溶媒用量及品種的超說(shuō)明書(shū)用藥類型不合理，而超適應(yīng)證及單次劑量部分超說(shuō)明書(shū)用藥具有一定合理性。用藥頻次中，注射用抗腫瘤藥物的給藥頻次多數(shù)按照化療周期給予，單次病歷醫(yī)囑未發(fā)現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象，口服制劑用藥頻次也符合說(shuō)明書(shū)用法。

3.1 超適應(yīng)證用藥

超說(shuō)明書(shū)用藥中超適應(yīng)證發(fā)生率最高的奧沙利鉑，其說(shuō)明書(shū)批準(zhǔn)適應(yīng)證為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。而NCCN指南中奧沙利鉑還可用于胃癌術(shù)前、圍術(shù)期、術(shù)后及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展腫瘤化療[17]。同樣的還包括多西他賽，適應(yīng)證主要涉及局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌的治療，在NCCN指南中卵巢癌、宮頸癌及胃癌等全身治療原則也包含多西他賽的化療方案[17-19]。本次調(diào)查及評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，超適應(yīng)證中有74.42%符合臨床治療規(guī)范。由此可見(jiàn)，說(shuō)明書(shū)在適應(yīng)證內(nèi)容新增審批上遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于臨床實(shí)踐。對(duì)于目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)關(guān)于超說(shuō)明書(shū)用藥立法的情況下，藥品說(shuō)明書(shū)的更改，擴(kuò)大其適應(yīng)證并不是簡(jiǎn)單以相關(guān)治療指南、診療規(guī)范或?qū)＜夜沧R(shí)為依據(jù)，需要制藥企業(yè)向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提供大量安全性及有效性的相關(guān)科學(xué)數(shù)據(jù)，并且通過(guò)嚴(yán)格的審查。制藥企業(yè)可能需要增設(shè)相應(yīng)崗位的專業(yè)技術(shù)人員，且在數(shù)據(jù)收集、整理過(guò)程中勢(shì)必會(huì)消耗大量的時(shí)間，成本也必然增加。因此，制藥企業(yè)并未積極根據(jù)臨床治療的進(jìn)展及實(shí)際應(yīng)用情況更新藥品說(shuō)明書(shū)，而是通過(guò)銷售人員直接向醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行學(xué)術(shù)宣傳，這種方式其學(xué)術(shù)內(nèi)容的客觀性可能存在偏差，在醫(yī)師診療過(guò)程中存在風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 超溶媒用量及品種

溶媒的選擇與藥物穩(wěn)定性、濃度及藥效息息相關(guān)，對(duì)治療藥物的安全性與有效性至關(guān)重要。許多抗腫瘤藥物對(duì)溶媒品種及溶解終濃度說(shuō)明書(shū)均有要求，如依托泊苷需用氯化鈉稀釋，濃度不超過(guò)0.25 mg/mL；吉西他濱需用氯化鈉稀釋，濃度不超過(guò)40 mg/mL；奧沙利鉑需溶于5%葡萄糖溶液濃度，達(dá)到0.2 mg/mL以上等。本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，超溶媒品種及用量發(fā)生率最高的表柔比星，其終濃度要求不超過(guò) 2 mg/mL，在溶媒用量上醫(yī)囑開(kāi)具不足。在溶媒品種選擇上，醫(yī)生開(kāi)具醫(yī)囑時(shí)容易忽視不同廠家生產(chǎn)的同品種藥物要求不同，藥物輔料也存在差異，溶媒選擇也不相同。如我院現(xiàn)有的兩種卡鉑注射液，百時(shí)美施貴寶公司生產(chǎn)的卡鉑，其輔料為注射用水，配置時(shí)可選用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉稀釋到濃度為0.5 mg/mL的溶液，而另一種齊魯制藥有限公司所生產(chǎn)的卡鉑，輔料為甘露醇，需用5%葡萄糖注射液溶解，濃度為10 mg/mL，再加入5%葡萄糖注射液250～500 mL中靜脈滴注，兩者的溶媒品種與注射時(shí)終濃度的要求都不相同。另一方面，醫(yī)師在評(píng)估患者原發(fā)病及并發(fā)癥時(shí)，選擇不同溶媒品種和用量。如患者患有糖尿病，采用鹽水或用含糖溶媒時(shí)加用胰島素?？鼓[瘤藥物多為細(xì)胞毒藥物，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)推薦選用溶媒[20-22]。

3.3 超用藥途徑

調(diào)查中超用藥途徑發(fā)生率較高的為吡柔比星、環(huán)磷酰胺，上述藥物由于較大的刺激性應(yīng)靜脈推注，而靜脈滴注給予不適宜。另一些藥物如奧沙利鉑、吉西他濱等僅供靜脈滴注。超用藥途徑情況還包括腹腔給藥、胸腔給藥以及動(dòng)脈灌注。值得一提的是，近年來(lái)隨著介入醫(yī)學(xué)的發(fā)展，腫瘤的介入治療中涉及抗腫瘤藥物的技術(shù)包括經(jīng)動(dòng)脈栓塞/灌注化療術(shù)以及局部注射藥物，可應(yīng)用于頭頸部、胸腹部、泌尿系及盆腔等惡性腫瘤的治療。介入治療具有局部藥物濃度高、全身毒副作用低的特點(diǎn)[23]。說(shuō)明書(shū)中含動(dòng)脈注射用法的抗腫瘤藥物包括吡柔比星、多柔比星、順鉑、氟尿嘧啶。本調(diào)查中采用動(dòng)脈灌注的抗腫瘤藥物有伊立替康和吉西他濱，但說(shuō)明書(shū)中未提及。動(dòng)脈灌注化療區(qū)別于傳統(tǒng)的靜脈給藥途徑，其藥代動(dòng)力學(xué)、藥物毒副作用也有差異，藥物劑量、濃度與癌組織濃度、血藥濃度之間的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究，以實(shí)現(xiàn)臨床個(gè)體化最佳給藥方案。

3.4 超單次劑量

本次抽樣調(diào)查中抗腫瘤藥物單次劑量主要存在劑量不足的問(wèn)題，抗腫瘤藥物劑量需考慮到患者臟器評(píng)估和前次化療的不良反應(yīng)，因此未將用量不足情況計(jì)入超劑量用藥范圍。另外，抗腫瘤藥物多按體表面積計(jì)算給藥劑量，由于藥品本身規(guī)格限制，很難實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)劑量，點(diǎn)評(píng)以劑量上限為依據(jù)。本項(xiàng)調(diào)查中長(zhǎng)春新堿超單次劑量情況發(fā)生率最高，說(shuō)明書(shū)中對(duì)于年齡大于65歲的患者，使用長(zhǎng)春新堿最大量是1 mg/次，而本次調(diào)查中存在65歲以上的患者單次劑量用到2 mg。所涉及的病例患者均只出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度的消化道反應(yīng)和骨髓抑制，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。再者，抗腫瘤藥物藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)識(shí)劑量與《中國(guó)藥典》及藥學(xué)參考書(shū)不一致，或與臨床實(shí)踐指南不一致[24]。

3.5 小結(jié)

抗腫瘤藥物不同于其他類藥物，治療應(yīng)用時(shí)常常需要聯(lián)合用藥，且療程中需評(píng)估上周期化療方案的療效和不良反應(yīng)，確定該周期的化療方案。本次調(diào)查中可見(jiàn)抗腫瘤藥物超說(shuō)明書(shū)用藥部分合理，但僅從說(shuō)明書(shū)評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物合理應(yīng)用具有一定局限性。抗腫瘤藥物超說(shuō)明書(shū)用藥類型除上述調(diào)查的類型，還包括給藥先后順序、化療水化、化療預(yù)處理等。制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)積極加快更新藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容，進(jìn)一步補(bǔ)充和完善藥品說(shuō)明書(shū)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)在保障患者用藥安全有效的同時(shí)降低醫(yī)師執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，需對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行備案，制訂相應(yīng)患者知情同意書(shū)，根據(jù)循證證據(jù)等級(jí)分級(jí)管理，有相應(yīng)預(yù)警機(jī)制，并且定期評(píng)估。通過(guò)處方點(diǎn)評(píng)，杜絕不合理的超說(shuō)明書(shū)用藥。在整個(gè)化療方案實(shí)施過(guò)程中，通過(guò)完善醫(yī)囑系統(tǒng)，規(guī)范護(hù)理操作，臨床藥師積極參與并干預(yù)抗腫瘤藥物的應(yīng)用，以確?；熁颊哂盟幍陌踩行В瑑?yōu)化治療方案。

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（收稿日期：2015-12-10 本文編輯：程 銘）