張苓

1 糖尿病的并發(fā)癥：神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病變（Diabetic neuropathy）是糖尿病較為常見的慢性并發(fā)癥之一，病變可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，因而具有各種不同的臨床表現(xiàn)，可以是局灶性的，也可是彌漫性。最常見的神經(jīng)病變是慢性、遠端、對稱性的感覺、運動神經(jīng)的多神經(jīng)病變（DPN）和自主神經(jīng)病變。糖尿病神經(jīng)病變最為常見的形態(tài)學改變包括有髓纖維的脫髓鞘和軸突的變性；無髓鞘纖維的變性和再生；以及神經(jīng)內(nèi)膜的微血管病變，晚期可引起神經(jīng)纖維缺失[3]。神經(jīng)病變可引起疼痛、感覺喪失、足潰瘍、壞疽以及截肢等，可降低生活質(zhì)量，為致殘主要因素之一。長期血糖控制不良的糖尿病患者易發(fā)生該病變，一般在患糖尿病2～3年后出現(xiàn)，糖耐量異常階段也有癥狀，隨病情延長加重，發(fā)生率達20%～50%。近年來，隨著糖尿病發(fā)病率的增高，糖尿病合并癥也越來越引起重視。對高血糖與糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機制關(guān)系的研究有助于預(yù)防及治療。

2 糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀

糖尿病神經(jīng)病變的診斷主要根據(jù)患者的病史、臨床癥狀以及體格檢查來確定。DPN是最常見的糖尿病神經(jīng)病變，約50%的糖尿病患者存在糖尿病神經(jīng)病變的癥狀，最常見的如燒灼痛、電擊或針刺樣感覺、感覺異常、感覺過敏等。疼痛經(jīng)常在夜間發(fā)作，疼痛絕大多數(shù)多見于足和下肢。約50%的DPN患者無臨床癥狀，需要神經(jīng)系統(tǒng)的檢查才能確診DNP，如下肢的檢查顯示DPN患者存在震動覺、壓力覺、痛覺、溫度覺（小纖維和大纖維介導(dǎo)）的缺失以及跟腱反射消失。常見的外周自主神經(jīng)（交感神經(jīng)）異常的癥狀包括熱感覺、冷感覺，有時可見足背靜脈擴張、足部皮膚干燥以及足負重部位的胼胝。

單灶性和多灶性神經(jīng)病變具有突然發(fā)作的特點，常累及正中神經(jīng)（約占糖尿病神經(jīng)病變的5.8%）、尺神經(jīng)（約占糖尿病神經(jīng)病變的2.1%）、橈神經(jīng)（約占糖尿病神經(jīng)病變的0.6%）以及腓總神經(jīng)。顱神經(jīng)病變極罕見，約占糖尿病神經(jīng)的0.05%，主要累及III、IV、VI以及VII，糖尿病顱神經(jīng)病變的原因可能是微血管的梗塞，通常具有自限性。電生理學檢查示神經(jīng)傳導(dǎo)速度和幅度均降低，提示神經(jīng)細胞存在脫髓鞘和軸突的變性病變。糖尿病肌萎縮多見于老年2型糖尿病患者，表現(xiàn)為神經(jīng)痛、單側(cè)或雙側(cè)的肌無力或萎縮。

3 高血糖是DPN的觸動機制

高血糖被認為是DPN的普遍的觸動機制。在胰島素及胰島素增敏劑治療控制血糖后，可以使DPN的一些癥狀逆轉(zhuǎn)和延緩進展[4]，DCCT的研究數(shù)據(jù)顯示，在沒有臨床神經(jīng)病變的1型糖尿病患者中嚴格控制血糖，隨訪發(fā)現(xiàn)5年后發(fā)展為DPN的機會減少60%[5]。在新近的糖尿病確診中，神經(jīng)傳導(dǎo)進度（NCV）的減慢及感覺異常在建立正常的血糖水平后通?？梢酝耆謴?fù)[6]。表皮神經(jīng)纖維末梢密度改變的程度還與2型糖尿病患者末梢神經(jīng)癥狀相平行，與溫度覺檢查結(jié)果相平行。糖尿病與神經(jīng)纖維末梢的這種關(guān)系，還存在于糖尿病前期[7]。相關(guān)的動物實驗也支持高血糖的假說。在糖尿病小鼠血糖升高的第一個月，顯示出感覺及運動神經(jīng)元傳導(dǎo)速度的減慢與誘發(fā)痛覺表現(xiàn)（痛覺過敏和異常痛覺）有所進展。在以后的更長時間（糖尿病的第6～12個月），軸突病變、脫髓鞘病變及神經(jīng)變性在糖尿病動物模型中均有發(fā)現(xiàn)[8]。

最近，某些學者的研究資料顯示，高達40%的過去認為是特發(fā)性神經(jīng)病變的患者存在IGT，提示IGT相關(guān)的神經(jīng)病變?yōu)樘悄虿∩窠?jīng)病變的早期階段，它存在小神經(jīng)纖維的損害。因此，建議不明原因的神經(jīng)病變患者檢查空腹血糖，必要時可進行葡萄糖耐量試驗，以確定有無IGT。如果將血糖只有輕微升高的患者誤認為已經(jīng)存在IGT相關(guān)的神經(jīng)病變，則存在一定的風險，因為在診斷IGT相關(guān)的神經(jīng)病變時需要排除其它的原因。

4 高血糖引起DPN的細胞損傷的病理機制

4.1高血糖引起細胞損傷的病理機制主要有4條途徑，在N-乙酰葡萄糖胺途徑、蛋白激酶途徑、多元醇途徑及糖激化產(chǎn)物途徑，這4條高血糖損傷通路途徑中，可見多個途徑最終環(huán)節(jié)主要集中在活性氧族（ROS）上，即以氧化應(yīng)激為主要作用環(huán)節(jié)，眾多研究結(jié)果均已表明，同時培養(yǎng)血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞和神經(jīng)元等，在正常濃度的葡萄糖環(huán)境中，多種細胞內(nèi)活性氧族水平一致，當葡萄糖濃度升高時，這些細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)均不同程度的增強。氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生在氧自由基產(chǎn)生超過細胞抗氧化能力的細胞內(nèi)，神經(jīng)元暴露在高糖狀態(tài)2h即可產(chǎn)生明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并啟動細胞的程序化死亡既細胞凋亡[9]。在糖尿病的動物中，過氧化應(yīng)激對神經(jīng)膠質(zhì)細胞的損傷造成了DPN的脫髓鞘病變，導(dǎo)致神經(jīng)速度減慢及痛覺的出現(xiàn)，神經(jīng)元中的氧化應(yīng)激也可能引起軸突病變，軸突再生能力受損。另外，氧化應(yīng)激反應(yīng)還可通過細胞內(nèi)的各種調(diào)節(jié)通路激活細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子[10]。如轉(zhuǎn)錄因子NF-kB，與機體的多種免疫，炎癥反應(yīng)有關(guān)。最終改變細胞內(nèi)的基因表達，蛋白質(zhì)功能，使內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元功能失調(diào)、細胞凋亡[11]。這種高血糖引起的炎癥及免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的細胞組織損害決定于該細胞和組織自身的抗氧化能力及其免疫防御能力。因為周圍神經(jīng)抗氧化能力弱，所以周圍神經(jīng)系統(tǒng)比中樞神經(jīng)系統(tǒng)較易受損[12]。

4.2血液供應(yīng)受損是引起周圍神經(jīng)病變的另一個重要因素，高血糖最終可使血管內(nèi)皮細胞功能失調(diào)，細胞內(nèi)外各種因子如一氧化氮分泌改變對血管內(nèi)容物的通透性增加，平滑肌細胞增生[13]，從而影響神經(jīng)元的營養(yǎng)供應(yīng)。在高糖狀態(tài)下，糖基化終產(chǎn)物（AGEs）生成增多，使得內(nèi)皮細胞通透性增加，減弱NO介導(dǎo)的血管舒張功能，導(dǎo)致局部血流灌注不足，造成神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)和功能損傷。糖基化終產(chǎn)物（AGEs）增多的同時不斷產(chǎn)生氧化自由基，引起微血管病變[14]。

5 其他因素

總之DPN發(fā)病機理尚不明確，普遍認為受多種因素影響，如代謝紊亂、微循環(huán)障礙及神經(jīng)營養(yǎng)因子減少等，目前認為微血管病變及缺氧缺血是糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）重要發(fā)病機制之一。糖尿病高血糖狀態(tài)使毛細血管基底膜變厚、血管內(nèi)皮細胞增生、透明變性、糖化蛋白沉淀及管腔狹窄，導(dǎo)致神經(jīng)缺氧缺血，引起神經(jīng)細胞鞘膜水腫變性、斷裂、軸突纖維化等病理變化以至臨床癥狀。

DPN病理改變?yōu)榘邏K狀脫髓鞘變性。鏡檢離體單根神經(jīng)纖維，可見節(jié)段性髓鞘脫失，嚴重者軸突變性，有些纖維發(fā)生髓鞘再生。神經(jīng)束間滋養(yǎng)小動脈管腔壁增厚，透明變性，管腔狹窄，糖原染色有陽性物質(zhì)沉著，早期發(fā)生運動終板損害，影響神經(jīng)肌肉間的傳到。

6 預(yù)防教育

宣教糖尿病的基本知識，讓人們了解糖尿病的危害及發(fā)病因素，避免不良的生活方式，如高熱量飲食、吸煙、大量飲酒等。高危人群由于沒有癥狀或癥狀輕微往往不能引起患者注意，很少主動就醫(yī)[15]，建議高危人群定期體檢，以早期診斷糖尿病[16]，許多患者僅僅知道糖尿病而不知其并發(fā)癥，更不知其并發(fā)癥的尤其神經(jīng)系統(tǒng)危害性，故就醫(yī)的需求并不迫切[17]，因此，提高患者甚至整個社會的認識，對于早期診斷及有效治療糖尿病非常重要。

7 結(jié)論

高血糖假說并不能夠完全說明DPN的發(fā)病機制。在糖尿病STZ小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)其壓痛閾von-Frey長絲疼痛閾與高血糖程度無關(guān)[18]。而且，在STZ高血糖小鼠中，給予足夠劑量的全糖還原酶以防止神經(jīng)元中山棃醇和果糖形成，von-Frey長絲引起的疼痛閾沒有得到改變[19]。對糖耐量異常的DPN患者觀察中發(fā)現(xiàn)，DPN的損傷可能是被急性餐后血糖的升高所觸發(fā)，而并非由慢性高血糖狀態(tài)引起[17]。所以 ，高血糖可能是糖尿病神經(jīng)病變的觸發(fā)機制，但是否為這種病理變化持續(xù)發(fā)展的主要原因尚待進一步研究。

總之，良好的代謝控制、教育是預(yù)防糖尿病神經(jīng)病變的最有效方法，它至少能阻止或延緩糖尿病神經(jīng)病變的進展。大量的研究資料顯示，糖尿病患者的神經(jīng)再生存在著缺陷[20，21]，早期識別和管理糖尿病神經(jīng)病變患者具有非常重要的意義，對癥狀性糖尿病神經(jīng)病變的治療選擇較多；約50%的DPN患者可無臨床癥狀，而具有無知覺性足損傷的危險；自主神經(jīng)病變可累及機體的任何部位；自主神經(jīng)病變可使發(fā)病率及死亡率增加，特別是心血管的自主神經(jīng)病變。因此，我們早期對高血糖的控制，避免周圍神經(jīng)病變至關(guān)重要。

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編輯/成森