龍再穎 趙燕霞 孫達

264200，威海市立醫(yī)院核醫(yī)學科（龍再穎、趙燕霞）；315000寧波，中國人民解放軍第一一三醫(yī)院核醫(yī)學科（孫達）

·病例報告·

乳腺神經(jīng)內分泌癌99Tcm-MIBI顯像表現(xiàn)一例

龍再穎 趙燕霞 孫達

264200，威海市立醫(yī)院核醫(yī)學科（龍再穎、趙燕霞）；315000寧波，中國人民解放軍第一一三醫(yī)院核醫(yī)學科（孫達）

乳腺疾病；神經(jīng)內分泌腫瘤；99m锝甲氧基異丁基異晴

1 患者資料

患者女性，62歲，3年前無意中發(fā)現(xiàn)右側乳房有約“雞蛋”大小腫物，無不適，未診治，3年來腫物無明顯變化。2014年6月16日因無明顯誘因出現(xiàn)右側乳房局部紅腫，3 d后入院。既往無慢性病、腫瘤及傳染病病史。入院后進行了體格檢查，右側乳腺可觸及約7 cm×6 cm大小的腫塊，邊界清晰，可活動，余未見陽性體征。實驗室檢查結果：血常規(guī)、肝腎功能、血沉、腫瘤標志物均正常。腹部和盆腔CT、顱腦MRI、全身骨掃描均未見明顯異常；彩色多普勒超聲檢查右側乳腺探及一個7.7 cm×6.3 cm×5.3 cm的巨大低回聲實性腫塊，邊界清晰，形狀規(guī)則，可見少量血流信號，乳頭周邊皮下軟組織明顯增厚，回聲增高（圖1中A）。CT圖像顯示右側乳腺有一個橢圓形腫塊，最大截面8.2 cm×5.7 cm（圖1中B）。99Tcm-MIBI乳腺專用伽馬成像（breast-specific gamma imaging，BSGI）顯示右側乳腺可見一圓形“炸面圈”樣放射性攝取增高影，其切面厚度為1.0～1.5 cm，T/N=2.79；圓形內部呈6.4 cm×5.1 cm×4.8 cm放射性缺損區(qū)，缺損區(qū)中心部位T/N=1.39（圖2）。術后病理診斷為右側乳腺團灶狀小細胞伴大片壞死，符合高分化神經(jīng)內分泌癌的特征（圖3），免疫組化顯示增殖活性較低，Ki-67增殖活性＜2%。

圖1 患者女性，62歲，右側乳腺神經(jīng)內分泌腫瘤術前的彩色多普勒超聲和CT掃描圖 圖中，A：彩色多普勒超聲檢查右側乳腺有7.7 cm×6.3 cm×5.3 cm的巨大低回聲實性腫塊，邊界清晰，形狀規(guī)則，可見少量血流信號，乳頭周邊皮下軟組織明顯增厚，回聲增高；B：CT示右側乳腺有橢圓形腫塊，最大截面8.2 cm×5.7 cm。

圖2 患者女性，62歲，右側乳腺神經(jīng)內分泌腫瘤術前的99Tcm-MIBI乳腺專用伽馬成像顯像圖 圖中，右側乳腺見一圓形“炸面圈”樣放射性攝取增高區(qū)，A：上下位；B：右側位；C：上下位放大圖像［增高區(qū)部位（a）T/NT=2.79；中心部位（b）T/NT=1.39；c為正常乳腺組織對照區(qū)］。

圖3 患者女性，62歲，右側乳腺神經(jīng)內分泌腫瘤術后的病理圖 圖中，右側乳腺團灶狀小細胞（A）伴大片壞死（B），符合高分化神經(jīng)內分泌癌的特征（蘇木精-伊紅染色，放大倍數(shù)分別為10×10，10×4）。

2 討論

神經(jīng)內分泌腫瘤非常罕見，其起源細胞遍布于神經(jīng)系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)，可以發(fā)生在人體的多個器官組織，以消化系統(tǒng)和支氣管-肺區(qū)域最常見[1]。神經(jīng)內分泌腫瘤難以早期診斷，通常在發(fā)生轉移后才被發(fā)現(xiàn)。淋巴結和肝臟是最常見的轉移部位。在組織學上神經(jīng)內分泌腫瘤分為低（1級）、中（2級）和高（3級）三個分級。其中1級和2級為分化良好的神經(jīng)內分泌瘤，包括類癌和不典型類癌（2級）。3級為分化差的腫瘤，世界衛(wèi)生組織將其命名為神經(jīng)內分泌癌，包括小細胞癌和大細胞癌。1級和2級的神經(jīng)內分泌瘤比3級（亦稱為癌）有更好的預后[2]。

核醫(yī)學功能性顯像探查神經(jīng)內分泌瘤的放射性藥物主要包括代謝（18F-DOPA、18F-FDG、11C/18F-HTP）和受體介導化合物（68Ga-DOTA-肽）兩大類[3]。與傳統(tǒng)的影像學比較，核素功能顯像可以顯示神經(jīng)內分泌瘤的代謝和內分泌特征，具有獨特的臨床應用價值。由于大多數(shù)神經(jīng)內分泌瘤具有高密度生長抑素受體，這就為開發(fā)不同的放射性標記生長抑素肽類似物作為顯像劑和核素治療提供了基礎。其中常用的有99Tcm或111In標記的生長抑素受體閃爍顯像（SRS）[2]，以及68Ga標記的生長抑素類似物68Ga-DOTA-SSTA、68Ga-DOTANOC顯像等[2，4]。然而，迄今為止18F-FDG PET在探查全身不同部位的神經(jīng)內分泌腫瘤原發(fā)灶及轉移灶中仍然發(fā)揮著重要作用[2，5-7]。Kaira等[8]報道的34例早期肺神經(jīng)內分泌瘤患者治療前的18F-FDG檢查顯示，從低等級典型和非典型的類癌瘤到高等級的大細胞和小細胞癌，18F-FDG攝取趨向于增加。腫瘤代謝活性對早期肺神經(jīng)內分泌瘤患者的預后有價值。Tlostanova等[9]對46例有不同形態(tài)學類型的肺神經(jīng)內分泌瘤患者的18F-FDG PET檢查發(fā)現(xiàn)，其在不典型類癌和大細胞肺癌及小細胞肺癌的診斷中的靈敏度高，但探查典型類癌的能力有限。有研究表明，18F-FDG PET評估分化良好、生長緩慢、代謝較低的低等級神經(jīng)內分泌腫瘤的價值有限[10]。

原發(fā)性乳腺神經(jīng)內分泌癌是一種較為罕見的腫瘤，占所有乳腺癌的0.3%～0.5%，多發(fā)生在60～70歲的老年人[11]，本病例的年齡為62歲，正處于好發(fā)年齡段。乳腺神經(jīng)內分泌癌的臨床表現(xiàn)通常沒有可以與其他更常見的乳腺腫瘤鑒別的顯著特征[11]，超聲、鉬靶等檢查只能提供腫塊大小、形態(tài)、血供等信息，術前很難做出診斷。免疫組化神經(jīng)內分泌標志物檢測對該病的診斷與鑒別具有重要意義，乳腺腫瘤總的細胞群中免疫組化神經(jīng)內分泌標志物表達高于50%可以被驗證為神經(jīng)內分泌腫瘤[12]。

功能性顯像技術也已經(jīng)應用于乳腺神經(jīng)內分泌腫瘤的探查，但由于此病例極為罕見，涉及功能性顯像的文獻也很少。Leong等[13]報道了一例65歲女性的舌鱗狀細胞癌，為分期行18F-FDG PET/CT顯像，結果提示與舌癌同時并存左側乳腺神經(jīng)內分泌癌和結腸管型絨毛狀腺癌。Pagano等[11]報道了一例51歲女性的乳腺神經(jīng)內分泌癌，行外科切除和聯(lián)合化療、激素治療大約10年后發(fā)現(xiàn)CEA升高；18FFDG PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)在左側肺門淋巴結部位有孤立的示蹤劑攝取，為明確診斷，行切除術和病理學評估，經(jīng)鑒定，突觸素和生長抑素彌散性陽性，嗜鉻粒蛋白局部陽性；96%的細胞雌激素受體陽性，而孕酮受體陰性，Ki-67指數(shù)升高15%，最終確診為神經(jīng)內分泌癌。也有報道18F-FDG PET/CT成功地探查到經(jīng)病理學證實的源自宮頸小細胞神經(jīng)內分泌癌的罕見乳腺和腎上腺轉移灶[6]。

目前99Tcm-MIBI腫瘤顯像也常用于探查其他神經(jīng)內分泌腫瘤的原發(fā)灶和轉移灶[14]。但對于乳腺神經(jīng)內分泌癌BSGI顯像臨床上未見病例報道。本例患者發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊3年，因局部紅腫3 d就診，超聲和CT均提示巨大實性占位性病灶，為了解腫塊的增殖活性而行99Tcm-MIBI BSGI，結果顯示，右側乳腺腫塊部位的放射性分布呈典型的“炸面圈”樣，邊緣（外周）部位T/N=2.79，提示惡性病變可能性大。腫塊中心較大部位細胞增殖明顯減少或缺損，T/N=1.39，分析可能與腫瘤分化較好、增殖活性低及腫瘤組織壞死有關，與術后病理及免疫組化結果相符合。

99Tcm-MIBI是一種帶正一價電荷的脂溶性化合物，經(jīng)靜脈注射后通過被動彌散（跨膜轉運）進入到細胞中，在線粒體膜內負電位吸引下進入線粒體。細胞內線粒體的數(shù)量與細胞活性密切相關，惡性腫瘤細胞由于代謝活躍，線粒體更多，對示蹤劑的攝取比正常細胞高。腫瘤組織的血流灌注、細胞活性、血管生成以及腫瘤組織類型等均是影響腫瘤細胞早期聚集99Tcm-MIBI的重要因素。因此，在99Tcm-MIBI早期顯像中乳腺腫瘤的T/NT值可以反映腫瘤細胞的增殖活力，即惡性程度。本例患者術后病理證實為高分化小細胞癌，增殖活性較低，又伴有大片壞死。99Tcm-MIBI顯像表現(xiàn)為腫塊周邊呈“炸面圈”樣放射性攝取輕度增高影，而腫塊內部呈大片放射性缺損區(qū)，與其病理結果相符。正如文獻所示，對于不聚集18F-FDG的低等級乳腺神經(jīng)內分泌瘤，99Tcm-MIBI的乳腺閃爍顯像也有其臨床應用價值[15]。本病例使用的BSGI是一種在傳統(tǒng)伽瑪照相機的基礎上進行了優(yōu)化的核醫(yī)學顯像技術，配置有高分辨率小視野數(shù)字探測器，空間分辨率達3 mm，能探查到直徑僅為2～3 mm的微小病灶，對亞厘米或不能觸及的病灶有很高的應用價值，且不受乳腺致密組織、植入假體及術后瘢痕等因素的影響，為乳腺癌的早期診斷、準確分期、療效判斷和預后提供有效的信息[16-17]。

99Tcm-MIBI是一種非特異性腫瘤顯像劑，不是神經(jīng)內泌癌特異靶點結合劑，由于乳腺神經(jīng)內分泌癌病例較少，其對臨床診斷的指導意義還需要在以后的工作中進一步積累。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 龍再穎、趙艷霞負責實施操作、論文撰寫等工作；孫達負責文獻資料的查閱、論文審閱工作。

上述文中直接使用的縮略語：DOPA：L 3，4代二羥苯丙氨酸；HTP：3-（4-氯芐基）-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并吡喃（3，4-c）吡啶-5-酮；DOTA：1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸-1-萘丙氨酸-肽；SSTA：生長抑素類似物；DOTANOC：1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸-1-萘丙氨酸-奧曲肽；CEA：癌胚抗原

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龍再穎，Email：longzaiying55@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.04.016

2016-05-28）