尤陽(yáng) 軒昂 張杰 付暢 孫萌萌 徐俊玲

450000，鄭州大學(xué)人民醫(yī)院PET/CT中心

淋巴瘤患者大腦靜息葡萄糖代謝改變

尤陽(yáng) 軒昂 張杰 付暢 孫萌萌 徐俊玲

450000，鄭州大學(xué)人民醫(yī)院PET/CT中心

目的 討論靜息狀態(tài)下淋巴瘤患者腦葡萄糖代謝改變特點(diǎn)。方法 回顧性分析102例未經(jīng)治療的淋巴瘤患者頭部18F-FDG PET/CT圖像資料。其中霍奇金淋巴瘤15例、非霍奇金淋巴瘤87例，所有患者均經(jīng)活檢或骨髓穿刺證實(shí)。選取77名健康體檢者作為對(duì)照，采用統(tǒng)計(jì)參數(shù)地形圖軟件分析102例淋巴瘤患者PET腦代謝的改變。結(jié)果 淋巴瘤患者18F-FDG PET/CT表現(xiàn)為多個(gè)腦區(qū)的葡萄糖代謝減低，主要包括雙側(cè)顳下回、雙側(cè)顳中回、雙側(cè)顳上回、雙側(cè)額上回、右側(cè)額中回及右側(cè)小腦。未見(jiàn)明顯代謝增高的腦區(qū)。結(jié)論 淋巴瘤患者大腦靜息葡萄糖代謝改變以區(qū)域性葡萄糖代謝減低為主，涉及的腦區(qū)包括精神情感功能區(qū)和免疫相關(guān)腦區(qū)。

淋巴瘤；腦葡萄糖代謝；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)；氟脫氧葡萄糖F18；統(tǒng)計(jì)參數(shù)地形圖

Fund program:Medical Science and Technology Project of Henan Province（2011020142）

惡性腫瘤患者易伴發(fā)精神神經(jīng)功能障礙已成為醫(yī)學(xué)界共識(shí)。以往對(duì)體部臟器惡性腫瘤患者（肺癌、咽喉癌、胰腺癌等）的PET腦代謝研究均發(fā)現(xiàn)了情感功能相關(guān)腦區(qū)的代謝異常[1-5]，為惡性腫瘤患者伴發(fā)精神及神經(jīng)障礙的病理機(jī)制提供了影像學(xué)依據(jù)。淋巴瘤是起源于血液系統(tǒng)的全身性惡性腫瘤，在病變?cè)缙诩纯纱嬖诙嗯K器侵犯，而對(duì)其腦代謝改變的研究尚罕有報(bào)道。本文回顧分析了102例初診淋巴瘤患者的腦部PET/CT資料，以期探討淋巴瘤患者腦代謝改變特點(diǎn)及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年2月至2016年2月在我院經(jīng)病理證實(shí)為惡性淋巴瘤患者的全身PET/CT檢查資料。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均為首次發(fā)現(xiàn)病變，未經(jīng)任何治療（包括手術(shù)、放化療等）；②患者經(jīng)PET/CT或MRI無(wú)腦轉(zhuǎn)移和其他腦部疾患影像學(xué)表現(xiàn)；③患者無(wú)腦血管意外、癲癇、腦外傷及腦部手術(shù)史，無(wú)心、肺、肝、胰、腎等臟器病變，無(wú)甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病等代謝性疾病史，患者及家屬無(wú)精神疾病史，患者無(wú)長(zhǎng)期乙醇及藥物濫用史。最終有102例淋巴瘤患者納入本研究，其中男性59例、女性43例，年齡21～60歲，平均（44.75±10.69）歲。淋巴瘤患者臨床資料：霍奇金淋巴瘤15例、非霍奇金淋巴瘤87例（其中T細(xì)胞淋巴瘤26例、B細(xì)胞淋巴瘤61例）；淋巴瘤患者臨床分期（比例）：8例Ⅰ期（7.8%）、24例Ⅱ期（23.5%）、18例Ⅲ期（17.7%）、52例Ⅳ期（51.0%）；結(jié)外侵犯情況：有結(jié)外侵犯75例、無(wú)結(jié)外侵犯27例。選取77名在本院行全身PET/CT健康體檢無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)且無(wú)以上疾病史者作為對(duì)照組，其中，男性45名、女性32名，年齡25～55歲，平均（42.70±6.22）歲，所有受檢者均為右利手，淋巴瘤患者組及對(duì)照組年齡分布（P=0.136）及性別構(gòu)成（λ2=0.006，P=0.936）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均于檢查前簽署了知情同意書。

1.218F-FDG PET/CT顯像

顯像設(shè)備為美國(guó)GE DiscoveryTMVCT PET/CT儀，18F-FDG由美國(guó)醫(yī)用回旋加速器GE Minitrace和FDG（由北京派特公司提供）自動(dòng)合成裝置合成，放化純度＞95%。

檢查前，受試者禁食6 h以上，指尖采血驗(yàn)血糖，空腹血糖控制在6.1 mmol/L以下；靜脈注射18F-FDG，劑量為5.55 MBq/kg。在溫度適宜的環(huán)境中閉目休息40～50 min后進(jìn)行顯像；顯像時(shí)將頭部固定于相同位置，采用先CT掃描，后PET發(fā)射掃描的方式進(jìn)行采集；先進(jìn)行體部三維采集，后進(jìn)行頭部三維采集。采集時(shí)間共30 min，其中頭顱采集10 min。腦部PET/CT掃描參數(shù)：CT電壓120 kV，電流240 mA，層厚5 mm；PET顯示野為25.0 cm，矩陣128×128。采集計(jì)數(shù)用迭代法重建，分別獲得橫斷面、矢狀面和冠狀面圖像。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

在Matalab 7.2平臺(tái)上應(yīng)用統(tǒng)計(jì)參數(shù)地形圖先將PET圖像轉(zhuǎn)換為Analyze 7圖像數(shù)據(jù)格式，然后對(duì)圖像進(jìn)行位置校正及歸一化處理，使之與Talairach腦圖譜的空間坐標(biāo)對(duì)應(yīng)，使用2倍于圖像空間分辨率的卷積核（8 mm×8 mm×8 mm）對(duì)圖像進(jìn)行高斯平滑處理，得到矩陣128×128、體素大小為2 mm×2 mm×2 mm的目標(biāo)圖像。最后進(jìn)行圖像的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，將淋巴瘤患者組與對(duì)照組圖像進(jìn)行體素對(duì)體素的兩樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并對(duì)其進(jìn)行錯(cuò)誤率校正，得到腦代謝差異分布圖。借助統(tǒng)計(jì)參數(shù)地形圖對(duì)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)進(jìn)行顯示。

2 結(jié)果

相對(duì)于正常對(duì)照組，淋巴瘤患者組18F-FDG PET/CT表現(xiàn)為明顯的腦皮質(zhì)葡萄糖代謝減低，涉及腦區(qū)包括雙側(cè)顳下回、雙側(cè)顳中回、雙側(cè)顳上回、雙側(cè)額上回、右側(cè)額中回、右側(cè)小腦。無(wú)代謝增高的腦區(qū)。異常腦區(qū)的詳細(xì)分布見(jiàn)表1和圖1。

表1 淋巴瘤患者組相對(duì)于正常對(duì)照組腦內(nèi)代謝減低的區(qū)域分布Table 1 Positions of the reduced glucose metabolism cerebral regions in patients with lymphoma compared with normal control

3 討論

現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為腦可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，腫瘤患者腦功能改變是腦與外周腫瘤之間相互作用的結(jié)果[6]，對(duì)腫瘤患者腦功能改變的研究或?qū)⒂兄诮沂灸[瘤的發(fā)生發(fā)展，并通過(guò)對(duì)腫瘤患者腦功能改變的干涉來(lái)改善預(yù)后，使其成為腫瘤預(yù)防及綜合治療的一部分。PET/CT可通過(guò)反映腦組織代謝改變來(lái)了解惡性腫瘤患者的腦功能異常，為腫瘤伴發(fā)的神經(jīng)精神性異常提供影像學(xué)依據(jù)，繼而可為其預(yù)防、診斷和治療提供幫助。以往研究主要集中在局部臟器惡性腫瘤患者上，這些研究不僅發(fā)現(xiàn)了腫瘤患者腦代謝的共性改變，即惡性腫瘤患者腦代謝異常均涉及精神情感功能相關(guān)腦區(qū)，而且也發(fā)現(xiàn)腦代謝改變亦因腫瘤的組織學(xué)類型、分期及生物學(xué)特性等的不同而表現(xiàn)出不同的個(gè)性化特征[4-5]。淋巴瘤為臨床最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，早期即可累及全身多處淋巴結(jié)及結(jié)外器官，而其腦代謝功能的改變特征、改變機(jī)制及臨床意義尚未引起醫(yī)學(xué)界足夠重視。

圖1 淋巴瘤患者組相對(duì)于正常對(duì)照組腦內(nèi)代謝減低的區(qū)域 圖中，相對(duì)于正常對(duì)照，紅、黃色區(qū)域?yàn)榱馨土龌颊吣X代謝減低區(qū)，淋巴瘤患者腦代謝減低出現(xiàn)在雙側(cè)顳葉上中下回（白色實(shí)箭）、雙側(cè)額上回、右側(cè)額中回（白色粗箭）、右側(cè)小腦（紅色實(shí)箭）。Fig.1 The cerebral regions of reduced brain glucose metabolism（red and yellow areas） in the patient with lymphoma compared with the normal control

本研究對(duì)102例淋巴瘤患者腦18F-FDG PET/CT資料的初步分析顯示，淋巴瘤患者腦葡萄糖代謝有明顯異常，主要表現(xiàn)為多個(gè)腦區(qū)的代謝減低，這些腦區(qū)包括雙側(cè)顳下回、雙側(cè)顳中回、雙側(cè)顳上回、雙側(cè)額上回、右側(cè)額中回及右側(cè)小腦。這與以往體部惡性腫瘤患者的研究結(jié)果既有相似也有不同。本組淋巴瘤患者額顳葉皮質(zhì)的代謝減低也均可見(jiàn)于其他惡性腫瘤患者，如本中心曾對(duì)一組100例肺癌患者的腦代謝研究發(fā)現(xiàn)，其主要代謝減低區(qū)位于雙側(cè)額、顳葉皮質(zhì)及部分邊緣結(jié)構(gòu)，因這些腦區(qū)均涉及精神、情感、自我控制和認(rèn)知功能[7-9]，可在一定程度上解釋惡性腫瘤患者伴發(fā)抑郁等精神紊亂疾病的病理基礎(chǔ)，但產(chǎn)生這種病理改變的機(jī)制至今尚不完全清楚。一般認(rèn)為可能與患者對(duì)癌癥這一應(yīng)激事件產(chǎn)生的心理反應(yīng)和繼發(fā)性情緒異常有關(guān)，在惡性腫瘤這一應(yīng)激事件作用下，丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)，從而影響中樞5-羥色胺與去甲腎上腺素的合成和分泌，進(jìn)而產(chǎn)生抑郁等精神疾病和與之相應(yīng)的腦代謝改變[10]。也有學(xué)者將腫瘤患者的抑郁癥狀歸結(jié)為功能紊亂的多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)雙側(cè)額葉皮質(zhì)及紋狀體的破壞[7]，這與抑郁癥患者腦內(nèi)多巴胺含量異常的研究結(jié)果相符[11]，也可解釋腫瘤患者額葉皮層的代謝減低現(xiàn)象。由此可見(jiàn)，淋巴瘤患者腦內(nèi)同樣存在可能由以上機(jī)制導(dǎo)致的精神情感腦區(qū)的功能異常。而本研究的另一重要發(fā)現(xiàn)是淋巴瘤患者右側(cè)小腦的葡萄糖代謝減低，這在以往文獻(xiàn)中未見(jiàn)報(bào)道。Golan等[12]對(duì)一組肺癌患者的研究曾發(fā)現(xiàn)右側(cè)小腦代謝增高區(qū)，并認(rèn)為可能與小腦免疫調(diào)節(jié)功能相關(guān)，高代謝可能為機(jī)體試圖通過(guò)呼吸及免疫機(jī)制恢復(fù)肺癌患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的功能。Turrin等[13]發(fā)現(xiàn)腹腔給予細(xì)菌的脂多糖可引起腦內(nèi)某些區(qū)域包括小腦的白介素1b及腫瘤壞死因子α mRNA表達(dá)的增加，表明腦內(nèi)某些區(qū)域參與了外周炎癥反應(yīng)。有研究顯示，小腦可能通過(guò)下丘腦、孤束核等與迷走神經(jīng)相關(guān)的結(jié)構(gòu)來(lái)參與腦的內(nèi)環(huán)境平衡及全身免疫調(diào)節(jié)，特別是腫瘤調(diào)節(jié)[12]。本研究中的淋巴瘤患者出現(xiàn)右側(cè)小腦代謝減低區(qū)，可能亦與淋巴瘤對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的影響有關(guān)。淋巴瘤是累及免疫系統(tǒng)的全身惡性腫瘤，淋巴瘤患者免疫系統(tǒng)易受腫瘤的浸潤(rùn)破壞，導(dǎo)致其免疫功能低下，包括腦內(nèi)免疫通路功能下降。小腦作為全身免疫通路的一部分，參與記憶、情感、飲食、排尿、免疫反應(yīng)、呼吸及心血管等功能調(diào)節(jié)[14]。淋巴瘤患者的免疫功能損害則可能會(huì)集中體現(xiàn)在包括小腦在內(nèi)的免疫相關(guān)腦區(qū)的葡萄糖代謝減低。但這一改變?cè)谝酝嘘P(guān)淋巴瘤PET腦代謝研究的文獻(xiàn)中報(bào)道較少，可能與該方面研究開(kāi)展不足、研究樣本量較小及分析方法不同有關(guān)。但腦代謝改變影響因素極其復(fù)雜，本研究的這一發(fā)現(xiàn)尚有待更多重復(fù)性試驗(yàn)的驗(yàn)證，而其產(chǎn)生機(jī)制以及本組患者為何表現(xiàn)在右側(cè)小腦半球等問(wèn)題更需進(jìn)一步深入探討。

本研究通過(guò)較大樣本量分析了淋巴瘤患者的腦葡萄糖代謝改變特點(diǎn)，研究結(jié)果具有一定的可靠性和科學(xué)性，為淋巴瘤的腦功能改變及其發(fā)生機(jī)制的探討提供了重要依據(jù)。但作為回顧性分析，該研究還存在一些不足和局限性。首先，缺乏腦代謝改變與患者精神行為學(xué)量表、血液相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)及激素水平等的相關(guān)性分析，影響了對(duì)腦區(qū)異常代謝的臨床意義評(píng)價(jià)；其次，缺乏淋巴瘤患者治療前、后腦代謝改變的對(duì)照分析，無(wú)法判斷腦代謝改變與淋巴瘤治療的關(guān)系；第三，因樣本量尚不足夠大，還未對(duì)淋巴瘤患者進(jìn)行組織學(xué)分型或臨床分期的分組研究。以上均有待以后研究的進(jìn)一步開(kāi)展。

綜上所述，淋巴瘤患者大腦靜息葡萄糖代謝改變以區(qū)域性葡萄糖代謝減低為主，涉及腦區(qū)包括精神情感功能相關(guān)腦區(qū)及免疫功能相關(guān)腦區(qū)。右側(cè)小腦代謝減低可能與淋巴瘤的免疫損害作用有關(guān)。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 尤陽(yáng)負(fù)責(zé)研究命題的提出、設(shè)計(jì)、討論部分的觀點(diǎn)提出、研究過(guò)程的實(shí)施、數(shù)據(jù)獲取及處理分析、論文的起草、最后的修訂；軒昂負(fù)責(zé)指導(dǎo)研究過(guò)程、幫助研究實(shí)施、數(shù)據(jù)分析；張杰負(fù)責(zé)命題設(shè)計(jì)的修改、研究過(guò)程的實(shí)施；付暢負(fù)責(zé)研究過(guò)程的實(shí)施、數(shù)據(jù)分析；孫萌萌負(fù)責(zé)研究過(guò)程的實(shí)施、數(shù)據(jù)獲取；徐俊玲負(fù)責(zé)指導(dǎo)研究設(shè)計(jì)的提出、論文修改、數(shù)據(jù)分析、最終版本的修訂。

［1］Chua YJ,Zalcberg JR.Pancreatic cancer—is the wall crumbling? [J].Ann Oncol,2008,19（7）：1224-1230.DOI：10.1093/annonc/ mdn063.

［2］Hsieh TC,Wu YC,Yen KY,et al.Early changes in brain FDG metabolism during anticancer therapy in patients with pharyngeal cancer[J].J Neuroimaging,2014,24（3）：266-272.DOI：10.1111/ jon.12006.

［3］Pirl WF,Traeger L,Greer JA,et al.Depression,survival,and epidermal growth factor receptor genotypes in patients with metastatic non-small cell lung cancer[J].Palliat Support Care,2013,11（3）：223-229.DOI：10.1017/S1478951512001071.

［4］孫萌萌,付暢,史大鵬,等.不同分期肺腺癌患者大腦靜息葡萄糖代謝改變研究[J].國(guó)際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志,2015,39（6）：437-441,446.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.06. 001. Sun MM,Fu C,Shi DP,et al.Preliminary study of metabolic changes in brain glucose of patients with lung adenocarcinoma[J]. Int J Radiat Med Nucl Med,2015,39（6）：437-441,446.

［5］付暢,史大鵬,徐俊玲,等.不同組織學(xué)類型肺癌患者大腦靜息葡萄糖代謝改變研究[J].國(guó)際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志,2014,38（2）：75-79.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2014.02.002. Fu C,Shi DP,Xu JL,et al.The preliminary study of brain glucose metabolism changes in patients with lung cancer of different histological types[J].Int J Radiat Med Nucl Med,2014,38（2）：75-79.

［6］Armaiz-Pena GN,Lutgendorf SK,Cole SW,et al.Neuroendocrine modulation of cancer progression[J].Brain Behav Immun,2009,23（1）：10-15.DOI：10.1016/j.bbi.2008.06.007.

［7］Kim LS,Hwang HS,Jon DI,et al.Dysfunction of the neural network associated with sustained attention in cancer patients with clinically significant depressive symptoms[J].Neurosci Lett,2008,447（1）：1-6.DOI：10.1016/j.neulet.2008.09.077.

［8］Fujimoto T,Takeuchi K,Matsumoto T,et al.Metabolic changes in the brain of patients with late-onset major depression[J].Psychiatry Res,2008,164（1）：48-57.DOI：10.1016/j.pscychresns.2007.03. 010.

［9］Li WL,Fu C,Xuan A,et al.Preliminary study of brain glucose metabolism changes in patients with lung cancer of different histological types[J].Chin Med J,2015,128（3）：301-304.DOI：10. 4103/0366-6999.150089.

［10］O′keane V,Frodl T,Dinan TG.A review of Atypical depression in relation to the course of depression and changes in HPA axis organization[J].Psychoneuroendocrinology,2012,37（10）：1589-1599. DOI：10.1016/j.psyneuen.2012.03.009.

［11］Dunlop BW,Nemeroff CB.The role of dopamine in the pathophysiology of depression[J].Arch Gen Psychiatry,2007,64（3）：327-337.DOI：10.1001/archpsyc.64.3.327.

［12］Golan H,Kennedy JA,Frenkel A,et al.Brain mapping of patients with lung cancer and controls：inquiry into tumor-to-brain communication[J].J Nucl Med,2009,50（7）：1072-1075.DOI：10.2967/ jnumed.108.061085.

［13］Turrin NP,Gayle D,Ilyin SE,et al.Pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokine mRNA induction in the periphery and brain following intraperitoneal administration of bacterial lipopolysaccharide[J].Brain Res Bull,2001,54（4）：443-453..

［14］Zhu JN,Yung WH,Kwok-Chong Chow B,et al.The cerebellar-hypothalamic circuits：potential pathways underlying cerebellar involvement in somatic-visceral integration[J].Brain Res Rev,2006, 52（1）：93-106.DOI：10.1016/j.brainresrev.2006.01.003.

Changes in resting-state brain glucose metabolism in patients with lymphoma

You Yang,Xuan Ang,Zhang Jie,Fu Chang,Sun Mengmeng,Xu Junling
PET/CT Center,the People′s Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450000,China

Xu Junling,Email：xjlhzq@163.com

ObjectiveTo explore the metabolic changes in the resting brain glucose of patients with lymphoma but without brain metastasis.MethodsA total of 102 patients with histologically confirmed lymphoma without treatment underwent18F-FDG PET/CT examination.The whole-body18F-FDG PET/CT images of the patients were retrospectively analyzed.Fifteen patients suffered from Hodgkin′s lymphoma and 87 of them had non-Hodgkin′s lymphoma.Seventy-seven healthy subjects were included as controls for comparison.The metabolic changes in resting brain glucose of the 102 patients with lymphoma were analyzed using statistical parametric mapping software.ResultsCompared with the control group, hypometabolic brain areas in the patients with lymphoma were observed mainly in the bilateral superior, middle,inferior temporal gyri;bilateral superior frontal gyrus;right middle frontal gyrus;and right cerebellum.Hypermetabolic areas were not observed in our patients.ConclusionsThe reduced metabolic cerebral regions in the patients with lymphoma involved a number of functional regions related to mood disorder and immunity.

Lymphoma；Brain glucose metabolism；Positron-emission tomography；Tomography，X-ray computed；Fluorodeoxyglucose F18；Statistical parametric mapping

徐俊玲，Email：xjlhzq@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.04.003

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項(xiàng)目（2011020142）

2016-04-03）